Was gibt s Neues in der Ursachenforschung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen?

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1 Was gibt s Neues in der Ursachenforschung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen? Carl M. Oneta Abteilung für Gastroenterologie Inselspital CH-3010 Bern

2 Zwei Hauptformen Morbus Crohn Colitis ulcerosa Ausdehnung: diskontinuierlich, ganze Darmwand, ganzer Magen-Darm-Trakt (Enddarm in 20-50% betroffen) Typ Kompl: Fisteln, Abszesse, Stenosen Antikörper: ASCA pos./pab pos. Prognose: nicht heilbar durch Operation Ausdehnung: kontinuierlich, nur innerste Darmwandschicht ev. back-wash Ileitis (Enddarm immer betroffen) Typ Kompl: Blutungen Antikörper: panca pos Prognose: heilbar durch Operation (totale Kolektomie)

3 Ursachen Genetische Prädisposition Umwelt Darmflora Immunsystem

4 Hinweise für eine genetische Prädisposition (1) Familiäre Häufigkeit ohne erhöhte Frequenz bei den Angeheirateten Konkordanz-Rate für eineiige Zwillinge bis < 50% (MC 44-50%; CU 6-14%), bei zweieiigen 3-8% (MC) Ethnische Differenzen in der Krankheitshäufigkeit (Ashkenazy Juden) Auslösung der Erkrankung bei Versuchstieren durch genetische Veränderungen

5 Hinweise für eine genetische Prädisposition (2) Verbindung des M. Crohn mit spezifischen Mutationen auf bestimmten Abschnitten des Chromosoms 16 ~ 40-fach erhöhtes Risiko für einen M. Crohn NOD2 1. Suszeptibilitätsgen bei CED Hugot JP et al, Nature 2001; Ogura Y et al, Nature 2001; Hampe J et al, Lancet 2001

6 1 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Genetische Prädisposition und NOD2-Gen NOD2-Gen (bei ~20% der MC- Patienten mutiert) 3 NOD2-Proteine Entdecken intrazelluläre Bakterien- Bestandteile und lösen eine Entzündungs- (Abwehr-) reaktion aus Bakterien Entzündung/ Abwehr Marteau, 2002 (Endoscopy) 2 Im Tiermodell: Krankheit nur dann, wenn normale Bakterienflora im Darm vorhanden Besitz des Genes alleine nicht ausreichend für Ausbruch der Erkrankung

7 Rolle des (NOD1 und) NOD2 als Ueberwachungsproteine von in die Zelle eindringenden Bakterien Gestörte Mucosa- Barriere Th2 Muramyldipeptid Th1 Th1-/Th2-Zellen Cell Microbiology 2003;5:

8 Aber, warum...? Warum tritt die Erkrankung häufig erst im Alter zwischen 20 und 30 Jahren auf oder bei einigen Patienten sogar erst im Alter von >60 Jahren? Warum haben Menschen, die von einem Land mit geringem Vorkommen von CED nach Europa oder Nordamerika immigrieren nach einiger Zeit ein höheres Risiko, eine CED zu entwickeln? Warum nehmen die CED in den letzten Jahrzehnten so stark in der westlichen Welt zu? Vorhandensein von Umweltfaktoren

9 Umweltfaktoren (Risikofaktoren) als Auslöser Natürliche Bakterienflora ("Mikroenvironment") Infektionen mit spezifischen Keimen (Masern, Paratuberkulose-Bakterien, Pilze) Ernährung Rauchen Schmerzmittel (NSAR) Appendektomie Overprotection (ungenügende Exposition gegenüber Keimen wie z.b. Parasiten) Stillen, Kuhmilch

10 Ist die Ernährung ein ursächlicher Faktor der CED? Vermutete Risikofaktoren: Vermehrter Konsum von Zucker Raffinierten KH Back- und Brauhefe Margarine Einfach und mehrfach gesättigte Fettsäuren Verminderter Konsum von Ballaststoffen N3-Fettsäuren Widersprüchliche Daten Methodische Probleme

11 Ist die Ernährung ein ursächlicher Faktor der CED? Lebenstil und CED Risiko Risiko Eur J Gastro Hep 1998;10:

12 Kann durch eine bestimmte Ernährung eine Prävention der CED erreicht werden? "Es gibt keine schlüssigen Beweise für eine Auslösung der CED durch bestimmte Nahrungsmittel!" "Es gibt keine Diät zur Prophylaxe der CED!" DGEM-Leitlinie "Enterale Ernährung", 2002

13 Aber: Nahrungsmittelunverträglichkeiten sind nicht selten! Weizen 68% Milch/Milchprodukte 48% Hefe 31% Mais, Bananen 24% Tomaten, Wein, Eier 14% Nachgewiesen bei Crohn-Patienten Alun Jones, Lancet 1985; Pearson, Gut 1993

14 Zusammenfassung Unbekannte Umweltfaktoren (Ernährungsfaktoren? Bakterien?...) Genetische Prädisposition (mehrere Gene!) Veränderung des angeborenen Immunsystems (Aufhebung der Toleranz der natürlichen Bakterienflora) Immunmangel- Syndrom? Gesundes Individuum Mukosa-Barriere für Bakterien Ueberschiessende Aktivierung des Immunsystems Produktion von Entzündungsmediatoren (TNFα,...) Zerstörung der Darmepithelzellen CED (MC oder CU)

15 Wo setzen die einzelnen Therapeutika an? Darm mit Bakterien Zellen des Immunsystems Blut Bakterien Botenstoffe Gentherapie (?), Impfungen (?) Antibiotika, Probiotika, Ernährung Glutamat, ω3-fettsäuren Infliximab, Natalizumab, Vitamin E Immunsuppressiva, Impfungen (?) Immunsuppressiva, Impfungen (?), Infliximab, Natalizumab