Publikationen kritisch lesen

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1 Publikationen kritisch lesen Nadia Harbeck Frauenklinik der Technischen Universität München Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München Klinikum rechts der Isar Direktorin: Prof. Dr. M. Kiechle

2 Publikationen kritisch lesen Klinische Relevanz?

3 140 Brustkrebs-Studien (1993, 1998, 2003): 48 % Pharmaindustrie Beteiligung (36 % PI Autoren) PI Studien 2003: positives Ergebnis (84% vs. 54%; p=0.02) einarmig (66% vs. 33%; p=0.03) metastasierte Erkrankung (72% vs. 46%; p=0.06) Pepperkorn et al, Cancer 2007

4 Characteristic Total, N = , N = 45 (32%) 1998, N = 39 (28%) 2003, N = 56 (40%) Journal J Clin Oncol 48 (34) 14 (31) 13 (33) 21 (38) Ann Oncol 23 (16) 8 (18) 5 (13) 10 (18) Breast Cancer Res Treat 18 (13) 4 (9) 6 (15) 8 (14) Cancer 16 (11) 3 (7) 7 (18) 6 (11) Eur J Cancer 16 (11) 8 (18) 2 (5) 6 (11) Br J Cancer 10 (7) 4 (9) 3 (8) 3 (5) J Natl Cancer Inst 3 (2) 1 (2) 1 (3) 1 (2) Lancet, JAMA, N Engl J Med 6 (4) 1 (2) 2 (5) 3 (5) Cancer stage Early-stage disease 34 (24) 7 (16) 8 (21) 19 (34) Metastatic disease 97 (69) 37 (82) 26 (67) 34 (61) Locally advanced/other 9 (6) 1 (2) 5 (13) 3 (5) Study design Single arm 77 (55) 27 (60) 24 (62) 26 (46) Randomized, Phase II 6 (4) 3 (7) 1 (3) 2 (4) Randomized, Phase III 57 (41) 15 (33) 14 (36) 28 (50) Pharmaceutical involvement 67 (48) 20 (44) 15 (38) 32 (57) Pharmaceutical authorship 37 (26) 10 (22) 8 (21) 19 (34) Positive study 100 (71) 28 (62) 32 (82) 40 (71) Pepperkorn et al, Cancer 2007

5 Table 2. Characteristics of Breast Cancer Clinical Trials Published in 2003 by Sponsor No. of trials (%) Breast cancer trials by year and pharmaceutical industry (PI) involvement Characteristic NPS, N = 24 PS, N = 32 P Positive study 13 (54) 27 (84).02 Stage IV disease 11 (46) 23 (72).06 Nonrandomized study 8 (33) 21 (66).03 Hormone or biologic therapy 8 (33) 16 (50).28 Size of trial <100 patients 8 (33) 16 (50).28 Open: No PI; Hatched: PI involvement; Solid: PI authorship NPS indicates nonpharmaceutical study; PS. pharmaceutical study. Published studies that reported positive results Pepperkorn et al, Cancer 2007

6 Brust- Krebsliteratur

7 Brustkrebs Häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen (1 : 8-10) Häufigste Todesursache bei Frauen (35-55 Jahre) Lebenszeitrisiko: 12.5 %, an Brustkrebs zu erkranken 3.4 %, an Brustkrebs zu versterben Erkrankungsrisiko nimmt mit steigendem Alter zu (> 40 Jahre) Jedes Jahr in Deutschland: ~ Frauen erkranken an Brustkrebs (USA: ~ ) ~ Frauen versterben an Brustkrebs (USA: ~44.000; EU ~76.000)

8 Medikamentöse Therapie bei Brustkrebs Chemotherapie endokrine (Antihormon-) Therapie zielgerichtete Therapie (Antikörper, small molecules ) unterstützende Therapie

9 Brustkrebs ist eine systemische Erkrankung und betrifft den ganzen Körper! Primärtumor Extrazellulär Matrix Proteolyse, Invasion, Migration Gefäß Solide Metastase adjuvante Therapie Adhäsion, Zellmigration palliative Therapie

10 Course of the disease in primary breast cancer overall survival disease-free survival survival after first relapse Distant disease: palliative therapy disease progression primary therapy loco-regional treatment adjuvant systemic therapy first relapse loco regional relapse and / or distant disease recurrence (e.g. bone metastasis) death

11 Brust-Krebsliteratur Wann werde ich skeptisch?

12 Brust-Krebsliteratur Wann bin ich überzeugt?

13 Brust-Krebsliteratur Neue Marker (z.b. Prognose - oder prädiktive Faktoren) Therapiestudien Diagnostik

14 Evidenzbeurteilung: Levels of evidence (LOE) LOE 1a 1b Therapy / Prevention, Aetiology / Harm Systematic review (with homogeneity) of randomised controlled trials Individual randomised controlled trials (with narrow Confidence Interval) Prognosis 1c All or none All or none case-series 2a 2b Systematic review (with homogeneity) of cohort studies Individual cohort study (including low quality randomised controlled trials; e.g., <80% follow-up) 2c "Outcomes" Research; Ecological studies "Outcomes" Research 3a 3b Systematic review (with homogeneity) of case-control studies Individual Case-Control Study 4 Case-series (and poor quality cohort and case-control studies) 5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Systematic review (with homogeneity) of inception cohort studies; clinical decision rule validated in different populations Individual inception cohort study with > 80% followup; clinical decision rule validated in a single population Systematic review (with homogeneity) of either retrospective cohort studies or untreated control groups in randomised controlled trials Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in an randomised controlled trials; Derivation of clinical decision rule or validated on split-sample only Case-series (and poor quality prognostic cohort studies) Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles" Oxford Levels of Evidence and Grades of Recommendation (Quelle: Oxford Centre for Evidence based Medicine Levels of Evidence (May 2001;

15 Evidenzbeurteilung: Grades of Recommendation A B consistent level 1 studies consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studies C level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies D level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level Oxford Levels of Evidence and Grades of Recommendation (Quelle: Oxford Centre for Evidence based Medicine Levels of Evidence (May 2001;

16 Evidenzbeurteilung: AGO Empfehlungsgrade AGO- Beschreibung der AGO-Bewertung Bewertung ++ Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patientin von großem Vorteil, kann uneingeschränkt empfohlen werden und sollte durchgeführt werden. + Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patientin von eingeschränktem Vorteil und kann durchgeführt werden. +/- Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat bisher keinen Vorteil gezeigt und kann in Einzelfällen durchgeführt werden. Aufgrund der Datenlage kann keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden. - Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention kann für die Patientin von Nachteil sein und sollte eher nicht durchgeführt werden.. -- Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist von Nachteil und sollte auf jeden Fall vermieden bzw. unterlassen werden.

17 Non-Anthracycline Containing Regimens AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Oxford / AGO LoE / GR Equivalent OS efficacy to 4 x A/EC: CMF 1a A + Superior OS efficacy to 4 x AC: DC 1b B + HER-2 positive disease: D/Carbo/Trastuzumab 2b B + D=Docetaxel; C=Cyclophosphamide

18 Brustkrebsliteratur Neue Marker (Prognose - oder prädiktive Faktoren) Therapiestudien Diagnostik

19 Multigen-Profile van t Veer et al, JCO 2005

20 Genexpressionsanalysen: Molecular signatures Diagnostik (Genotyp / Phänotyp) Prognose (nodalnegatives Mammakarzinom) Er neg. Er pos. DFS < 5 J. DFS > 5 J. van t Veer et al, Nature 2002

21 Amsterdam 70-Gen Signatur van t Veer et al, Nature 2002; van de Vijver et al, NEJM 2002

22 Microarray technology for outcome prediction: Is there really a unique gene set? (n=96) Ein-Dor et al, Bioinformatics 2005

23 Recurrence Score OncoType Dx (Genomics Health Inc, CA, USA) multigene prognostic assay for estrogen receptor positive, node-negative, tamoxifen-treated breast cancer. van t Veer et al, JCO 2005

24 Recurrence Score : : Rezidivrisiko Paik et al, NEJM 2002

25 Vermeidung von Übertherapie beim nodal-negativen Mammakarzinom: upa / PAI-1 Harbeck et al, Breast Cancer Res Treat 2001

26 Relapse-free Survival in Primary Breast Cancer (n=8,377) Follow-up A : RFS as a Function of Ranked upa Values (Corrected for Base Model) N Events in months Data set A B C D E F H I J K upa L M N O P Q R Combined B: RFS as a Function of Ranked PAI-1 Values (Corrected for Base Model) A B C D E F G H I J K L P Q R PAI-1 Pooled Analysis Study EORTC RBG Combined Hazard Ratio Look et al, JNCI 2002

27 Prognostic Factors in Node-Negative Breast Cancer AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version Factor Grade 2b B ++ Tumor size 2b B + Age 2b B + upa / PAI-1 (ELISA) 1a A +* Proliferation 2b B +/- (SPF, TLI, Ki-67) Oncotype DX TM 2b B -* Oxford / AGO LoE / GR Mammaprint TM 2b B -* *study participation recommended

28 Harris L et al, JCO 2007

29 Resultate: Univariate Analysen Einflussfaktoren

30 upa / PAI-1 beim Mammakarzinom

31 Enhanced Benefit from Adjuvant Systemic Therapy in Primary Breast Cancer (n=3424) HTx: upa/pai high CTx:uPA/PAI high HTx: upa/pai low CTx: upa/pai low Therapy Benefit (Reduction of Relapse Risk) 0.10 Harbeck et al, Cancer Res 2002

32 Primäres Mammakarzinom: DFS Faktor nicht vorhanden Faktor vorhanden P<0.001

33 Brustkrebsliteratur: prognostische / prädiktive Faktoren Labormethodik validiert, Qualitätssicherung Fragestellung / Analyse retrospektiv oder prospektiv? Hypothese generieren: Trainingskollektiv Hypothese prüfen: Validierungskollektiv Patientenkollektiv wichtig: Homogene Zusammensetzung: Stadium und Therapie! Korrekte Statistik: Univariate und multivariate Analysen Multiple Testung, Cut-off, Anzahl Faktoren, Konfidenzintervall

34 N Engl J Med 347, Prognostische und prädiktive Faktoren

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38 Brustkrebsliteratur Neue Marker (Prognose - oder prädiktive Faktoren) Therapiestudien Diagnostik

39 Therapiestudien

40 Consort Diagramm

41 Auswertung: Intention to Treat

42 Auswertung: Intention to Treat vs. Per Protocol Jänicke et al, JNCI 2001

43 Therapiearme

44 PACS 01 Phase III Studie: Überleben PACS Deaths = (10.0%) 135 (13.5%) FEC-DOC FEC 3FEC100-3Docetaxel: 5-year OS = 90.7% Probability OS FEC100: 5-year OS = 86.7% Log-rank unadjusted P-value = Log-rank adjusted P-value = HR (Cox model) = 0.77 [ ], P-value = Time (years) Roché et al, SABCS 2004 medianes Follow-up: 59.7 Monate

45 Taxane-Based Regimens AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Node-positive Combination Treatment Guidelines Breast Version

46 Überlebensvorteil beim met. MACA

47 Cross-over Paclitaxel was used in the second-line setting in 1% of patients treated with AT and in 10% of patients treated with FAC, whereas docetaxel was used as secondline therapy in 1% and 14% of patients treated with AT or FAC, respectively. Aside from the taxanes, other secondline agents were used in comparable frequency for patients treated on each of the study arms.

48 Impact of cross-over To investigational regimen in MBC trials Study Regimen Std vs Invest Crossover Agent Frequency Survival Benefit Sledge 2003 single A or T AT combin single agent 57% NO Paridaens 2000 DOX T T 47% NO Nabholtz 1999 MV T T 24% YES O Shaughnessy 2002 T XT X 17% YES Albain 2004 T GT G 14% AGO Leitlinie Mamma 2007 Version 1.0 SLIDES Strong trend Bishop 1999 CMFP T T 6% YES

49 Brustkrebsliteratur: Therapiestudien Fragestellung retrospektiv oder prospektiv? Patientenkollektiv homogen Fallzahl ausreichend für Analyse primärer Endpunkt? Therapiearme vergleichbar? Cross-over erfolgt? Endpunkt sinnvoll gewählt? Kontrollarm mit erwartetem Verlauf? Subgruppenanalysen prospektiv / explorativ? QoL

50 Brustkrebsliteratur Neue Marker (Prognose - oder prädiktive Faktoren) Therapiestudien Diagnostik

51 Brustkrebsliteratur: Diagnostik

52 Brustkrebsliteratur: Diagnostik

53 Brustkrebsliteratur: Diagnostik Labortests (s. Prognosefaktoren) Bildgebung Fragestellung / Analyse retrospektiv oder prospektiv? Patientenkollektiv wichtig: repräsentativ / Selektionsbias Aussage für unselektiertes Kollektiv gültig? Statistik (s. Prognosefaktoren)

54 Brust-Krebsliteratur: Diskussion Wird die Schlussfolgerung der Autoren durch die präsentierten Daten unterstützt? Ist die Schlussfolgerung klinisch relevant?

55 Conflict of Interest

56 Evidenzbasierte Brustkrebs-Therapie Leitlinien für Diagnostik und Therapie, jährlich aktualisiert AGO (DKG, DGGG) Tumorzentrum München: Patientinnenratgeber Mammakarzinom Manual Mammakarzinom für Ärzte

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