Prionen. Prionen (K. Berendes, S. Lingan)

Transkript

1 Prionen

2 Gliederung 1. Struktur eines Proteins und ihre Analyse 2. Allgemeines 3. Infektionsformen 4. Prionkrankheiten bei Mensch und Tier 5. BSE 6. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 7. Therapieansätze

3 1. Struktur eines Proteins Sekundärstruktur - α-helices - β-faltblätter Primärstruktur - Aminosäure-Sequenz Tertiärstruktur - Domänen Quartärstruktur - Untereinheiten

4 Methoden zur Proteinstrukturanalyse NMR-Spektroskopie Beobachtung von magnetisch aktiven Kernen in homogenen B-Feld Kernspin (Orientierung im B-Feld) kann zwei Formen annehmen Anregung der Eigenfrequenz zwingt Kerne zur Spinumkehr Energieabsorption abhängig von umliegenden Kernen Aufschluss über Molekül

5 Methoden zur Proteinstrukturanalyse Röntgenstrukturanalyse Bestrahlung von Kristallen mit Röntgenstrahlung Interaktion (Beugung) der Strahlung mit Elektronen Ermittlung unterschiedlicher Beugungsmaxima aus diversen Positionen Aufschluss über Molekül Nachteil: Kristalle nötig: Kristallbildung bei Proteinen manchmal schwierig

6 2. Allgemeines 1982: Mitte 1980er: 1989: 1997: Stanley Prusiner beschreibt Protein als Verursacher von Scrapie, nennt es: Proteinaceous infectious particle (Suffix: -on) Prion Entdeckung des PrP-Gens in gesunden Mäusen und Hamstern infektiöses/nicht infektiöses Protein haben selbe AS- Sequenz! Prusiner findet Mutation von PrP bei GSS-Erkrankten Nobelpreis für Physiologie oder Medizin

7 2. Allgemeines Kritik: Ursache-Wirkung-Beziehung Ist das Prion die Ursache, oder doch ein Virus? Hohe Plastizität proteinuntypisch Biologische Funktion: Prion-Protein (PrP) vermutlich für Zelladhäsion und - kommunikation im Gehirn wichtig

8 3. Infektionsformen 1. Spontane Konformationsveränderung 2. Familiär bedingte Form 3. Übertragung durch Kontakt mit PrP Sc

9 Replikation PrP Sc Fibrillen binden an PrP C und verändern es zu PrP Sc Fibrillen brechen in kleinere Stücke exponentielles Wachstum

10 Toxizität: mögliche Effekte 1. Entstehung von nichtselektiven Ionenkanälen 2. Durchdringen der Membran Proteindysfunktion 3. Manipulation der NMDA-Rezeptoren 4. Hydrophobe Interaktionen mit Lipiden/Proteinen

11 4. Prionkrankheiten bei Mensch und Tier Mensch: Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Kuru Gerstmann-Sträussler-Scheinker- Krankheit (GSS) Fatale familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Sporadische fatale Schlaflosigkeit (SFI) Tiere, u.a.: Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) Scrapie

12 5. Bovine spongiforme Enzephalopathie PrP Sc kann nicht abgebaut werden, Gehirnnervenzellen verenden Gehirn wird schwammartig Seit 1985 epidemisch in GB Bis 2006 etwa Fälle, 404 in Deutschland Übertragung (wahrscheinlich): Fütterung von Tiermehl Milchersatzprodukte an Kälber Gewichtsverlust, verkrümmte Haltung Dann Koordinationsstörungen, Kopfzuckungen

13 6. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit scjk (ca. 85 %) Sporadische Form Ursache: Unbekannt fcjk (10-14 %) Familiär bedingte Form Ursache: Mutation im PrP-Gen vcjk Übertragung durch Kontakt mit PrP Sc Ursache: Dura- und Corneatransplantation Wachstumshormone aus Leichenhypophyse Verzehr von kontaminierten Fleisch

14 Krankheitsverlauf bei scjk und fcjk Beginn: Gedächtnis-, Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen Erhöhte Reizbarkeit, Sehstörungen und Schlaflosigkeit Später: Demenz Verlust motorischer Fähigkeiten Koma Tod nach wenigen Wochen bis 2 Jahre nach ersten Symptomen (ø 4 Monate)

15 vcjk Seit Patienten Fast ausschließlich in GB aufgetreten Vermutlich durch Verzehr von Teilen BSE-infizierter Kühe Patienten durchschnittlich 30 Jahre alt Krankheitsverlauf länger (ca. 14 Monate)

16 7. Therapieansätze Keine Heilung möglich Symptome lindern Muskelzuckungen Unruhe- und Angstzustände Halluzinationen Psychische & soziale Betreuung

17 Danke für eure Aufmerksamkeit!

18 Quellen Pschyrembel, 261. Auflage Prion propagation, toxicity and degradation, Adriano Aguzzi & Jeppe Falsig, Juli 2012 Prions STANLEY B. PRUSINER, 1998 Regulation of Embryonic Cell Adhesion by the Prion Protein (