Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen

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1 Öffentliche Anhörung des Deutschen Ethikrates Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen Donnerstag 3. Mai 2012 Berlin-Brandenburgische Akademie der Wissenschaften Leibniz-Saal Jägerstraße 22/ Berlin Begrüßung und Einführung... 2 Prof. Dr. med. Christiane Woopen Vorsitzende des Deutschen Ethikrates... 2 Block 1: Genetische Diagnostik bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Darmerkrankungen, psychiatrische Erkrankungen und Stoffwechselkrankheiten... 3 Prof. Dr. med Heribert Schunkert, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Lübeck... 3 Prof. Dr. rer. nat. Michael Krawczak, Christian Albrechts-Universität, Kiel (als Vertreter für Herrn Prof. Dr. med. Stefan Schreiber, Christian-Albrechts-Universität, Kiel)... 8 Prof. Dr. med. Markus M. Nöthen, Biomedizinisches Zentrum der Universitätsklinik, Bonn PD Dr. rer. nat. Günter Müller, Sanofi-Aventis Pharma Deutschland GmbH, Frankfurt Befragung durch die Mitglieder des Ethikrates Block 2: Genetische Diagnostik bei Krebserkrankungen; Genetische Epidemiologie, Risikoschätzung, Prävention, Bioinformatik, Biobanken Dr. rer. nat. Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg Prof. Dr. rer. nat. Michael Krawczak, Christian Albrechts-Universität, Kiel Prof. Dr. med. Thomas Wienker, Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin Befragung durch die Mitglieder des Ethikrates Schlusswort und Verabschiedung... 86

2 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 2 Begrüßung und Einführung Prof. Dr. med. Christiane Woopen Vorsitzende des Deutschen Ethikrates Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen vom Deutschen Ethikrat, sehr geehrte Experten, die Sie heute zu uns gekommen sind, und sehr geehrtes Publikum aus Politik, Öffentlichkeit und Medien! Im Oktober 2011 hat die Bundesregierung dem Deutschen Ethikrat den Auftrag gegeben, möglichst bis zum Ende dieses Jahres eine Stellungnahme vorzulegen zum Thema Die Zukunft der genetischen Diagnostik. Von der genetischen Forschung in die klinische Anwendung. Gesellschaftliche Herausforderungen neuer genetischer Diagnosemethoden unter besonderer Berücksichtigung prädiktiver und pränataler Methoden. Bei genetischer Diagnostik handelt es sich schon technisch und biologisch um äußerst komplexe Sachverhalte, von der ethischen und rechtlichen Bewertung einmal ganz abgesehen. Weil man aber nur bewerten sollte, was man wenigstens halbwegs verstanden hat, hat der Ethikrat zwei Anhörungen angesetzt, in denen er sich gemeinsam mit der Öffentlichkeit ein Bild über den Sachstand machen möchte. Am 22. März gab es eine erste öffentliche Anhörung zum Thema wissenschaftlich-technische Entwicklungen im Bereich der Multiplex und High- Throughput-Diagnostik mit sehr eindrucksvollen Einblicken in die jetzigen und die wahrscheinlich zukünftigen Möglichkeiten genetischer Diagnostik, das Next Generation Sequencing. Wer sich für die Anhörung interessiert, kann sich auf der Homepage des Ethikrates entweder über den Audiomitschnitt oder das Simultanprotokoll umfassend informieren. Auch damals ging es in der Diskussion bereits um Fragen der Bedeutung der genetischen Daten, die man gewinnen kann. Was weiß man über den Menschen, wenn man sein gesamtes Genom kennt? Nicht viel, so wurde am 22. März deutlich. Medizinische Anwendungsfragen sollen jedoch erst heute im Zentrum stehen. Dabei wollen wir uns auf die besonders komplizierte Gruppe der multifaktoriellen Erkrankungen konzentrieren. Solche Erkrankungen entstehen im Zusammenspiel von vielen Genen mit Umweltfaktoren, also nicht nur durch die Veränderung eines Gens. Die Erforschung multifaktorieller Erkrankungen wird erst dadurch möglich, dass man technisch in der Lage ist, enorm große Datenmengen zu analysieren und in Beziehung zueinander zu setzen. Genomweite Assoziationsstudien lautet eines der Zauberworte. Nature und andere hochrangige wissenschaftliche Journals sind gespickt mit einer Flut von wissenschaftlichen Beiträgen, in denen der Fund immer weiterer Gene beschrieben wird, die mit einer bedeutenden Krankheit in Verbindung gebracht werden. Die Hoffnung, die dahintersteht, ist, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, psychiatrische Krankheiten wie Schizophrenie, Krebserkrankungen und andere gesundheitliche Schicksalsereignisse, die den größten Teil von uns während ihres Lebens betreffen werden, durch eine bessere Kenntnis ihrer biologischen Grundlagen in den Griff zu bekommen. Wenn man nur weiß, welche genetischen Merkmale und welche Umweltfaktoren beteiligt sind, so die Vermutung, dann lassen sie sich vielleicht hinauszögern oder sogar vermeiden. Prädiktives Wissen soll Prävention ermöglichen. Dies wirft vielfältige ethische und rechtliche Fragen auf. Wir möchten uns jedoch zunächst den biologisch-medizinischen Sachverhalten widmen. Die heutige Anhörung steht unter dem Titel Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen. Wir möchten wissen, was heute an Krankheitsvorhersage möglich ist, wie viel wir demnächst im Vorhinein über unsere gesundheitliche Zukunft wissen können, wie viel wir über die Risiken für normalerweise erst spät im Leben auftretende Krankheiten in der Pränataldiagnostik am Ungeborenen erfahren können (denn alles das,

3 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 3 was am Erwachsenen diagnostizierbar ist, wird vermutlich auch im vorgeburtlichen Bereich diagnostizierbar sein), wie viel wir über Krankheiten und Ursachen aus der Genetik erfahren und auf welche Möglichkeiten der Therapie und Prävention wir uns jetzt schon verlassen oder erst noch hoffen dürfen und auch, wie viel Mythos in der Genetik noch versteckt ist. Wir konnten sieben herausragende Wissenschaftler gewinnen (das Gendern hat heute leider nicht geklappt), die uns den heutigen Tag über informieren und mit uns diskutieren. Dafür danken wir Ihnen sehr herzlich. Leider musste ein Referent, Herr Schreiber, kurzfristig absagen, wenn auch aus einem schönen Grund: Er ist Vater geworden; dafür sei ihm von dieser Stelle aus ein herzlicher Glückwunsch ausgesprochen. Dankenswerterweise wird uns der Vortrag nicht verloren gehen, sondern Herr Krawczak, als sein Kollege aus Kiel, hat sich bereit erklärt, das Referat von Herrn Schreiber vortragen. Vielen Dank dafür. Bis heute Mittag wird es um die genetische Diagnostik bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Darmerkrankungen, psychiatrischen und Stoffwechselkrankheiten gehen, am Nachmittag dann um Krebserkrankungen, genetische Epidemiologie, Risikoschätzung, Prävention, Bioinformatik und Biobanken. Sie haben richtig gehört, es geht um eine eintägige Anhörung, auch wenn sich das Thema wahrscheinlich in einer ganzen Woche besser behandeln ließe. Starten wir also nun in den Morgen. Ich begrüße ganz herzlich für den ersten Teil die Herren Professoren Heribert Schunkert vom Universitätsklinikum in Schleswig-Holstein in Lübeck, Herrn Markus Nöthen vom Biomedizinischen Zentrum der Uniklinik Bonn, Günter Müller von Sanofi Aventis Pharma Deutschland aus Frankfurt sowie Michael Krawczak von der Christian- Albrechts-Universität Kiel in Vertretung von Herrn Stefan Schreiber von derselben Universität. Die Lebensläufe liegen Ihnen vor, sodass ich auf eine weitere Vorstellung der einzelnen Referenten gerne verzichten möchte. Wir haben sie aufgrund ihrer herausragenden Expertise und wissenschaftlichen Leistungen eingeladen und sind dankbar, dass sie sich den ganzen Tag Zeit für uns nehmen. Im Anschluss an die Vorträge folgt eine Fragerunde durch Mitglieder des Ethikrates, bevor wir gegen 13:30 Uhr in die dann sicher wohlverdiente Mittagspause gehen. Die Referenten haben sich freundlicherweise bereit erklärt, während der Vorträge Verständnisfragen zu erlauben, denn es wäre schade, wenn jemand beim Zuhören des Vortrags zwischendurch aussteigt, weil er etwas nicht verstanden hat. Diskussionen und tiefergehende Befragungen erfolgen im Anschluss an den ersten Block. Für die Vorträge sind jeweils um die 20 Minuten vorgesehen. Herr Schunkert, ich darf Sie bitten, wir freuen uns auf Ihre Ausführungen. Block 1: Genetische Diagnostik bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Darmerkrankungen, psychiatrische Erkrankungen und Stoffwechselkrankheiten Prof. Dr. med Heribert Schunkert, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Lübeck (Folie 1) Frau Professor Woopen, verehrte Mitglieder des Deutschen Ethikrates, sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank für die Gelegenheit, aus Sicht der Kardiologie die Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik vorzutragen. (Folie 2) Ich möchte über drei verschiedene Krankheitsentitäten sprechen: über die koronare Herzerkrankung und über eher seltene monogene Er-

4 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 4 krankungen wie Herzmuskelerkrankungen und Herzrhythmusstörungen. Beginnen möchte ich mit der koronaren Herzerkrankung, weil sie eine der häufigsten Volkserkrankungen in unserem Lande darstellt und weil die Manifestation zum Beispiel in Form eines Herzinfarktes häufig plötzlich und unvermittelt erscheint und von daher jedwede Verbesserung der Prädiktion Möglichkeiten in Gang setzt, diesem oft verheerenden Ereignis entgegenzuwirken. (Folie 3) Wie funktioniert die Prädiktion des Herzinfarktes augenblicklich? Wir sehen uns und jeder Allgemeinmediziner und Internist tut dies in ähnlicher Weise den Patienten an und nehmen, wenn wir sehr gründlich und wissenschaftlich vorgehen möchten, eine Reihe von Kriterien zur Hand wie Alter, Geschlecht, Cholesterin, Rauchen, die traditionellen Risikofaktoren eben, um einen Punktewert auf einer Skala zu errechnen und um dann eine Prädiktion zu machen. (Folie 4) In diesem Fall ist es sehr einfach, die Prädiktion zu machen, weil in diesem Fall das Ereignis eines Herzinfarktes in den nächsten zehn Jahren wahrscheinlicher ist als beim anderen. (Folie 5) Die Situation sieht aber ungleich schwerer aus, wenn wir zum Beispiel diese beiden Herren evaluieren. Im mittleren Lebensalter die beiden sind Anfang 50 und unter Betrachtung der traditionellen Risikofaktoren ist die Prädiktion leider sehr schlecht. Das heißt: Wenn wir bestimmen wollen, wer von diesen beiden Herren die größere Wahrscheinlichkeit hat, einen Herzinfarkt zu erleiden, dann sind wir nicht viel besser als beim Würfeln, weil in dieser Altersgruppe die diskriminierende Möglichkeit auf dem Boden der traditionellen Risikofaktoren relativ begrenzt ist. (Folie 6) Die Frage ist: Können wir die Situation bessern? Wie wünschenswert es ist, die Situation zu bessern, sagt uns hier die Herald Tribune 2004, zu einem Zeitpunkt, als wir noch keine Möglichkeiten hatten, irgendwelche Prädiktionen aufgrund von genetischen Variablen zu machen: dass es wahrscheinlich die Gene sind, die uns den Schlüssel bieten, und nicht die Diät. Vielleicht steckt aber auch eine Industrie dahinter, die diese Stellungnahme beeinflusst hat. Jedenfalls müssen wir bescheiden sein, wenn es um die Prädiktion des Herzinfarktes geht, denn selbst beim wichtigsten Mann der Welt, dem Präsidenten der Vereinigten Staaten, war es letztendlich nicht möglich gewesen, bis zu der akuten Manifestation die Krankheit vorherzusagen. (Folie 7) Seit 2004 sind eine Vielzahl von genetischen Variablen identifiziert worden, die jede für sich eine Erhöhung des Herzinfarktrisikos bewirkt. Allerdings ist der Effekt der einzelnen Variablen relativ gering. Die relative Risikoerhöhung ist hier aufgezeichnet und liegt zwischen 5 und 25 Prozent in diesem Fall. In dem Fall ist es etwas mehr, allerdings ist diese Variable in der Bevölkerung sehr selten: Nur 2 Prozent der Bevölkerung tragen dieses Allel, das zu einer beträchtlichen Risikosteigerung beiträgt. Nichtsdestotrotz: Wir haben jetzt ein Potpourri von genetischen Faktoren, die einen kleinen Einblick in diese Blackbox der Prädiktion ermöglichen. (Folie 8) Schauen wir uns die stärkste Variable an, das ist die an zweiter Stelle genannte: Die Allelfrequenz ist recht hoch, 46 Prozent. Das heißt: Die durchschnittliche Wahrscheinlichkeit, das Allel zu tragen, ist sehr hoch, konkret praktisch eins. Die Wahrscheinlichkeit, zwei Allele zu tragen, beträgt 25 Prozent; die Wahrscheinlichkeit, ein Allel zu tragen, ist 50 Prozent, und kein Allel zu tragen, 25 Prozent. Jeder von uns in diesem Raum ist mit einem hohen Prozentsatz wahr-

5 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 5 scheinlich Träger dieses Allels, und die Wahrscheinlichkeit, einen Herzinfarkt zu bekommen, steigt um 25 Prozent für die 50 Prozent hier im Raum, die ein Risikoallel tragen, und um 50 Prozent für die 25 Prozent hier im Raum, die zwei Allele dieser Risikovariablen tragen. Das vergleicht sich etwa so mit dem Rauchen von zehn Zigaretten oder einem deutlich höheren Blutdruck oder Cholesterinspiegel. (Folie 9-12) Das heißt also, wir haben es hier mit einer Variable zu tun, die substanziell das Herzinfarktrisiko steigen lässt. Aber wie gesagt, das ist nicht die einzige genetische Variable. Es ist schlecht, zweimal dieses Allel auf Chromosom 9p21 zu tragen, aber vielleicht haben wir Glück und haben zwei normale Allele auf 1q oder 6p, und in Wirklichkeit sind viel mehr Karten in diesem Spiel, sodass sich der ungünstige Effekt von einem Allel durchaus kompensieren lässt, zumindest im Vergleich zum Bevölkerungsdurchschnitt durch günstige Allele an anderer Stelle. (Folie 13) Wenn wir das etwas anders auftragen: Jeder von uns hat Risikoallele, die das Risiko um ein paar Prozentpunkte steigern. Aber wenn wir uns auf der anderen Seite mit dem Bevölkerungsdurchschnitt vergleichen, trägt jeder von uns auch andere chromosomale Abschnitte, wo diese Risikoallele nicht vertreten sind und wir damit besser dastehen als der Bevölkerungsdurchschnitt, sodass wir in vielen Fällen durch die genetischen Faktoren zum Teil etwas besser und zum Teil etwas schlechtergestellt sind. Wenn es uns gelingen sollte aber das ist unabhängig von der Prädiktion, einzelne dieser Faktoren zu neutralisieren, dann würde sich das Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden, in unserer Bevölkerung etwas senken lassen. Aber das ist nicht Teil der Prädiktion, sondern Teil der therapeutischen Möglichkeiten, die sich über die Identifikation dieser genetischen Faktoren vielleicht in Zukunft erreichen lassen. (Folie 14) Kommen wir zurück zur Prädiktion. Was können wir heutzutage erreichen, wenn wir eine Gruppe von fünfzigjährigen Männern mit unterschiedlichen Risikofaktoren betrachten und berücksichtigen, dass es niemanden in dieser Gruppe gibt, der alle Risikoallele trägt, und genauso wenig, dass es irgendjemanden gibt, der von allen Risikoallelen verschont ist? Wir können nur Gruppen bilden demnach, ob jemand mehr, durchschnittlich viele oder weniger dieser Risikoallele trägt. Dann sehen wir, dass die Wahrscheinlichkeit, einen Herzinfarkt bis zum 70. Lebensjahr in der ungünstigsten Quartile zu bekommen, 24 Prozent beträgt und in der günstigsten Quartile 13 Prozent. Wenn man also von der ungünstigen in die günstigste Quartile wandern könnte, könnte man sein Herzinfarktrisiko in diesem Zeitraum fast halbieren. Die andere wichtige Erkenntnis, die wir in den letzten Jahren gewonnen haben, ist, dass es wenig Sinn ergibt wie das im Augenblick üblich ist, anhand der Risikofaktoren nur das Zehnjahresrisiko vorherzusagen. Vielmehr interessiert einen vierzigjährigen Mann auch, wie sein Risiko mit 60 oder 70 Jahren ist, einen Herzinfarkt zu bekommen. Hier liegt eine besondere Qualität der genetischen Faktoren, weil sie ein Leben lang unverändert bleiben und von daher eher diesen Paradigmenwechsel von Zehnjahresrisiko zum Lebenszeitrisiko abbilden können. (Folie 15) Soweit die Hintergründe für diese multifaktoriellen oder häufigen genetischen Varianten, die zum Herzinfarktrisiko beitragen. Darüber hinaus gibt es in wenigen Familien wesentlich stärker wirksame genetische Faktoren. Das ist zum Beispiel eine Patienten, die sich uns mit der Frage vorgestellt hat, ob sie denn die Nächste sein wird, die einen Herzinfarkt erleiden wird.

6 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 6 Sie sehen in Schwarz die Vorfahren dieser Frau, die an der koronaren Herzerkrankung beteiligt sind. Hier hat offensichtlich eine genetische Variante einen Effekt, die wesentlich stärker ist als die zuvor charakterisierten multifaktoriellen Gene. (Folie 16) Bis jetzt haben wir die Risikoallele betrachtet, die in der Bevölkerung sehr häufig sind, die aber eine kleine Effektstärke haben. Durch die neuen Möglichkeiten des Next Generation Sequencing können wir uns auch den seltenen Varianten in Familien nähern, die eine große Effektstärke haben. Die Chance, diese oder Varianten mit geringerer Frequenz und mittlerer Effektstärke zu identifizieren, wird wesentlich besser durch die Möglichkeiten, die wir jetzt haben, exomweit oder genomweit eine komplette Sequenz dieser betroffenen Personen und ihrer Angehörigen zu erzielen. (Folie 17) Ich möchte ein Beispiel zeigen, das gleichzeitig die Komplexität dieser Analysen verdeutlicht. Dies ist eine Familie, die wir schon mit Herrn Wienker vor zehn Jahren besprochen haben, denn aufgrund der vielen Betroffenen (hier in Schwarz) dürfte es an und für sich ein Leichtes sein, mittels Kopplungsanalysen den betroffenen chromosomalen Abschnitt zu identifizieren. Selbst unter Hinzuziehung von Experten wie Herrn Wienker ist uns das leider nicht gelungen. Erst durch das Exome Sequencing sind wir dieser Erkrankung auf die Schliche gekommen: Der Hintergrund ist, dass es nicht ein Gen ist, das zu diesem Phänotyp mit dem Herzinfarkt beigetragen hat, sondern zwei Gene. Wenn man eines dieser Gene in dieser Familie trug oder trägt, liegt die Wahrscheinlichkeit, betroffen zu sein, bei 60 Prozent; wenn man beide Mutationen trägt, bei 100 Prozent. Dies ist eine außergewöhnliche Familie insofern, als wir hier diese besondere Entstehungsweise des Herzinfarktes identifiziert haben. In unserer Bevölkerung ist das aber wesentlich häufiger der Fall, als wir bislang zu glauben wagen. Denn durch die Studien des genomweiten oder exomweiten Sequenzierens wurde deutlich, dass jeder von uns Mutationen trägt, die normalerweise zu einem schwerwiegenden Phänotyp, also zu einer Erkrankung führen würden. Glücklicherweise ist die Natur so beschaffen, dass viele dieser Mutationen kompensiert werden, und erst, wenn die Kompensationsmechanismen ebenfalls durch genetische Faktoren oder durch Umweltfaktoren beeinträchtigt sind, kommt es zur Entstehung der Erkrankung. Der Hintergrund für diese Erkrankung ist, dass die beiden Mutationen in dieser Familie unglücklicherweise ein Enzym betreffen, die lösliche Guanylylzyklase, und dass, wenn beide Mutationen betroffen sind, dieses Enzym komplett oder zu 75 Prozent seine Funktionalität einstellt. Das heißt: In Zukunft wird es uns möglich sein, Mutationen zu identifizieren. Aber die Schwierigkeit wird sein, die Mutation ursächlich einer Erkrankung zuzuordnen, weil mitunter eine Vielzahl von Mutationen und Umweltfaktoren zur Entstehung der Krankheit beiträgt. (Folie 18) Damit komme ich zu den monogenen Krankheiten. Monogen habe ich in Anführungsstriche gesetzt, denn monogen heißt nicht, dass ein Gen eine Erkrankung verursacht, wie dies zum Beispiel bei manchen Formen der Muskeldystrophie der Fall ist. (Folie 18) Im Gegenteil: Wenn man die Herzmuskelerkrankungen, die Kardiomyopathie betrachtet, so sind eine Vielzahl von Genen als ursächlich für die Entstehung dieser Erkrankung identifiziert worden. Eine genetische Diagnostik wird sich daher nicht auf ein einzelnes Gen fokussieren können, sondern eine Vielzahl von Genen im Hinblick auf Mutationen analysieren müssen, um vielleicht eine Beziehung zur Erkrankung herzustellen.

7 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 7 (Folie 19, 20) Aber auch hier liegt eine weitere Schwierigkeit, das möchte ich an dem Beispiel von Titin verdeutlichen, einem dieser vielen Gene, das jetzt in einer aktuellen Studie intensiver analysiert worden ist, eben mit dem Exome Sequencing. (Folie 21) Hierbei sind rund 300 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie, also Herzmuskelerkrankung, und rund 250 Kontrollen sequenziert worden. (Folie 22) Man stellte fest, dass immerhin fast 30 Prozent der Patienten eine Mutation in diesem Gen trugen, dem Titin-Gen übrigens das größte Protein, das wir im Körper tragen, wohingegen bei den Kontrollen nur 3 Prozent betroffen waren. Es besteht somit ein großer Unterschied in der Häufigkeit, mit der man die Mutation oder Mutationen im Titin-Gen angetroffen hat. (Folie 23) Aber: Wenn man das Ganze auf eine Bevölkerungsebene überträgt, wenn man Gesunde mit dieser Methode sequenziert, so findet man 300 Titin-Mutationen, also 3 Prozent. Auf der anderen Seite: In Personen finden wir nur fünf mit einer dilatativen Kardiomyopathie. Das heißt: Es wird mehr Mutationsträger geben, die ihr Leben lang gesund bleiben, als Mutationsträger, die durch diese Mutation letztlich eine für sie bedeutsame Erkrankung erleiden. Dies in vielerlei Hinsicht für die Beratung von Betroffenen bedeutsam. (Folie 24) Eine andere, aber ähnlich gelagerte Situation liegt bei Herzrhythmusstörungen vor. Hier sind ebenfalls eine Vielzahl von Genen betroffen und hier ist evident, dass es eine Interaktion gibt zwischen den betroffenen Genen und anderen Faktoren wie zum Beispiel dem Geschlecht oder EKG-Veränderungen bzw. anderen modifizierenden Varianten. Wenn man hier von dieser angeborenen Herzrhythmusstörung betroffen ist, die zum plötzlichen Herztod führen kann, dann gibt es Konstellationen, wo das Risiko sehr gering ist, und andere Konstellationen, wo das Risiko elfmal höher ist. Dies verdeutlicht, dass es eines spezialisierten Sachverstandes bedarf, der unterschiedliche medizinische Disziplinen einbeziehen muss, um auf dem Boden der jetzt schon verfügbaren Kenntnisse eine Prädiktion machen zu können. (Folie 25) Das ist insofern von Bedeutung, als gerade Herzmuskelerkrankungen oder Kardiomyopathien bzw. Herzrhythmusstörungen häufig bei Sportlern zum plötzlichen Herztod führen. Daher ist hier eine Beratung erforderlich, ob junge Leute aufgrund ihrer genetischen Struktur geeignet sind, Hochleistungssport zu betreiben. (Folie 26) Ich darf zusammenfassen, wie sich die Situation augenblicklich für die Kardiologie darstellt: (1) Jeder von uns trägt viele Risikoallele. (2) Es gibt viele Interaktionen zwischen Genen und der Umwelt, die bei der Entstehung der Erkrankung eine Rolle spielen. (3) Dies bedeutet für die Risikoprädiktion, dass sie individuell sehr schwierig sein wird und viele Informationen integriert werden müssen. (4) Dies bedeutet für die Beratung von Betroffenen, ihren Familien oder ansonsten Gesunden eine sehr komplexe Situation. Damit möchte ich mich herzlich bedanken. Ich hoffe, dass ich klarmachen konnte, wie sich die augenblickliche Forschungssituation und die klinische Betrachtung dieser Forschungsergebnisse in der Kardiologie widerspiegelt. Vielen Dank. (Applaus) Christiane Woopen Vielen Dank, Herr Schunkert, für diese transparente und umfassende Einführung in die Komplexität am Beispiel der Herzerkrankungen. Gibt es aus Ihrem Kreise unmittelbare Nachfragen an Herrn Schunkert? Wenn das im Moment nicht

8 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 8 der Fall ist, darf ich Ihnen herzlich danken und Herrn Krawczak bitten, in Vertretung von Herrn Schreiber dessen Vortrag sehe ich das richtig, dass Herr Schreiber Ihnen seine Präsentationen zur Verfügung gestellt hat? Prof. Dr. rer. nat. Michael Krawczak, Christian Albrechts-Universität, Kiel (als Vertreter für Herrn Prof. Dr. med. Stefan Schreiber, Christian-Albrechts- Universität, Kiel) (Folie 1) Das ist in der Tat so. Frau Woopen, vielen Dank für die Einladung, auch im Namen von Herrn Schreiber, der sich entschuldigen lässt. Geburten kündigen sich zwar lange im Voraus an, kommen aber dann doch sehr überraschend. Er hat mich gestern angerufen und hat mich gefragt, was er machen solle. Ich habe ihm angeboten, dass ich mich, wenn er mir die Dias schickt, damit auseinandersetze und dann versuchen werde, diesen Vortrag zu halten. Ich traue mir das zu, weil ich als genetischer Epidemiologie in Kiel intensiv mit den Kollegen aus der Arbeitsgruppe von Herrn Schreiber zusammenarbeite. (Folie 2) Herr Schreiber ist Mediziner, Kliniker, er leitet eine internistische Klinik und deshalb ist sein Blick auf diese Problematik der Blick des Klinikers. Deswegen hat er an den Anfang seines Vortrags ein Beispiel aus seiner unmittelbaren klinischen Erfahrung gestellt: eine multifaktorielle, komplexe Erkrankung, von der wir wissen, dass sie eine starke erbliche Komponente hat, und zwar die entzündlichen Darmerkrankungen. (Folie 3) Sie sehen hier im oberen Teil des Bildes eine Koloskopie eines gesunden Darms. So sollte es eigentlich aussehen. Darunter sehen Sie einen stark zerstörten, durch entzündliches Geschehen über lange Jahre hinweg in Mitleidenschaft gezogenen Darm eines Patienten mit Morbus Crohn. Die entzündlichen Darmerkrankungen sind Erkrankungen, die sich im frühen Erwachsenenalter manifestieren, also zwischen dem 15. und 25. Lebensjahr. Wir haben seit dem Zweiten Weltkrieg bei der Inzidenz dieser Erkrankung einen enormen Zuwachs erlebt. In Bezug auf die Häufigkeit dieser Erkrankung gibt es einen Nord-Süd-Gradienten, das heißt, diese Erkrankung findet sich viel häufiger auf dem nördlichen Teil unserer Erdkugel, in den sogenannten zivilisierten Ländern, als an anderer Stelle. Die derzeitige Prävalenz liegt zwischen einem 0,5 und 1 Prozent mit einer Inzidenz von etwa 10 bis 50 Neuerkrankungen auf Individuen pro Jahr. Diese Krankheit ich bin kein Kliniker, aber ich weiß das aus vielen Gesprächen mit den Klinikern schränkt das persönliche Leben stark ein. Sie geht einher mit starken Durchfällen, Bauchschmerzen, aber auch systemischen Problemen, also Manifestationen, die nicht im Darmoder im Bauchbereich auftreten. Daneben gibt es Komplikationen bis hin zum kolorektalen Karzinom. Wir wissen von den entzündlichen Darmerkrankungen, dass sie eine genetische Komponente haben. Das äußerst sich zum einen darin, dass diese Erkrankung in Familien clustert. Sie sehen hier eine Maßzahl, das sogenannte Lambda-s, das ist das relative Risiko von Geschwistern von Betroffenen, selbst zu erkranken. Dieses Risiko liegt bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen etwa bei 10 bis 50. Das heißt, ein Geschwister eines Morbus-Crohn-Patienten hat eine wenn es schlimm kommt 50-mal höhere Wahrscheinlichkeit als Sie und ich, also Personen aus der Allgemeinbevölkerung, an einer solchen Erkrankung zu leiden. Auch Zwillingsstudien haben das belegt. Sie haben zum einen gezeigt, dass die Konkordanz

9 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 9 unter identischen, also monozygoten Zwillingen deutlich höher ist (mit 56 Prozent) als bei dizygoten Zwillingen, wo das Risiko etwa dem normalen Wiederholungsrisiko von Geschwistern entspricht. Daneben gibt es eine Konkordanz hinsichtlich der Manifestation dieser Erkrankung, es ist also nicht nur das Auftreten der Erkrankung, sondern auch die Manifestation selbst, die genetische Faktoren zu haben scheinen. (Folie 4) Die Hoffnung, die sich jetzt an die genetische Erforschung dieser Erkrankungen knüpft, ist, dass dies langfristig zu neuen Krankheitsmodellen und damit zu neuen therapeutischen Optionen führen wird. Die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind dafür ein gutes Beispiel, weil diese Erkrankungen über Jahrzehnte hinweg als Immunerkrankungen aufgefasst und dementsprechend behandelt wurden. Das heißt, diese Personen haben eine Immuntherapie bekommen. Man weiß heute aber aus dem ätiologischen Verständnis, das in großen Teilen auf Ergebnissen genetischer Forschung beruht, dass das Immunsystem dieser Personen in Ordnung ist. Sie haben vielmehr das Problem, dass ihr Darm aufgrund einer genetischen Prädisposition für bestimmte Arten von Bakterien durchlässiger geworden ist. Ihr Immunsystem ist in Ordnung, aber Bakterien haben es leichter, in die Darmwand einzudringen und dort solche Entzündungsvorgänge in Gang zu setzen. Dieses Beispiel belegt, dass durch neue ätiologische Erkenntnisse auf der Grundlage von genetischer Forschung bestehende Therapiekonzepte unter Umständen revidiert werden und Platz machen für neue, hoffentlich wirksamere Therapiekonzepte. (Folie 6) Maßgeblich für den Impact, den diese Art von Forschung für das zukünftige Management von Krankheiten oder Medizin im Allgemeinen hat, ist nach Ansicht von Herrn Schreiber die Tatsache, dass die Krankheitsgene und Krankheitslozi promiskuitiv sind. Das heißt: Es gibt nicht für jede Krankheit ein Gen und das war es dann, sondern diese Risikogene überlappen hinsichtlich der Krankheiten, für die sie prädisponieren. (Folie 7) Dieses Diagramm sieht extrem kompliziert aus. Hier sind im Uhrzeigersinn die Chromosomen von 1 bis 22 und das X-Chromosom aufgetragen. Sie sehen hier unterschiedliche Risikogene für eine Reihe von Krankheiten, angefangen von den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen über Psoriasis bis hin zu kardiovaskulären Erkrankungen, Gelenkentzündungen, also alles Entzündungserkrankungen. Man sieht an diesem Diagramm, dass die Prädispositionen stark überlappen. Was nicht verwundert, ist, dass es im Chromosom 6, wo sich die Immungene befinden, Varianten gibt, die für das gesamte Spektrum der mit Entzündung zusammenhängenden Krankheiten prädisponieren. Hier hervorgehoben ist der Bereich auf Chromosom 4, auf dem die Risikogene oder das Risikogen für die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen lokalisiert ist. Die klassische Sichtweise war die Trennung von Krankheitsbereichen aufgrund der befallenen Organe, ob nun Gelenk, Darm oder irgendein anderes Organ. Auf Grundlage der genetischen Erkenntnis, dass es dort aber starke Überlappungen der genetischen Faktoren gibt, die für diese Krankheiten prädisponieren, muss sich das Bild von Medizin und die Art, wie man Patienten und Risiken managt, wandeln. (Folie 8) Das heißt in der Auffassung von Herrn Schreiber, dass die organbezogene Definition von Indikationen meist nicht der tatsächlich zugrunde liegenden Ätiologie entspricht, sondern historisch begründet ist. Er hat es etwas salopp so ausgedrückt, dass es im Wesentlichen die Therapeuten und Diagnostiker darüber entscheiden, welcher medizinischen Disziplin ein Patient am

10 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 10 Ende zugeführt wird, aber nicht die tatsächliche Entstehungsgeschichte der Krankheit. (Folie 9) Hier wird noch einmal auf einem Dia gezeigt, wie die genetischen Ätiologien überlappen bei Erkrankungen, die unterschiedliche Organe betreffen: hier die Darmerkrankung, hier das Asthma und hier die Schuppenflechte. (Folie 10) Die Ergebnisse der genetischen Forschungen sollen sich, wie schon erwähnt, letztendlich in strukturierte und interdisziplinäre Behandlungsansätze umsetzen lassen. (Folie 11) Herr Schreiber hätte hier als Vertreter der Entzündungsmedizin gesprochen; in Kiel wird dies schon in hohem Maße in der Praxis umgesetzt. Es gibt dort, sozusagen als Offshoot des Exzellenzclusters Entzündung an Grenzflächen, ein Comprehensive Center for Inflammation Medicine, also ein Zentrum für Entzündungsmedizin. Dort können alle Kieler Patienten, die in irgendeiner Art und Weise ein Entzündungsproblem haben, egal ob es die Haut, den Darm oder was auch immer betrifft, hingehen und werden dann von einem interdisziplinären Team von Medizinern und Wissenschaftlern begutachtet werden, und dort werden die Therapieentscheidungen getroffen. Herr Schreiber hat mir hier ein Bild von einer dieser Teambesprechungen mitgegeben. Das ist er selbst, und hier sehen Sie noch Vertreter anderer Fachdisziplinen. Hier zum Beispiel steht ein Augenarzt und das hier vorne ist Stefan Ehlers vom Forschungszentrum in Borstel, also kein Mediziner, sondern ein Naturwissenschaftler, der regelmäßig zu den Besprechungen herangezogen wird. (Folie 12) Kern des Anliegens ist, dass das genetische Ätiologieverständnis neue Therapiewege und insbesondere Möglichkeiten zur Frühintervention bei diesen Erkrankungen eröffnet. Das ist in gewisser Hinsicht auch das Credo dieser Präsentation: Es geht nicht darum, nur Vorhersagen zu machen, wer wann welche Krankheit bekommt, sondern darum, dieses genetische Wissen möglichst früh einzusetzen, um beim Vorliegen eines genetischen Defektes vor der manifesten Krankheit einzugreifen. Ich werde in meinem Vortrag heute Nachmittag kurz auf dieses Thema zurückkommen. (Folie 13) Bei den entzündlichen Darmerkrankungen gibt es berechtigte Hoffnung, dass dies tatsächlich möglich ist, weil das Krankheiten sind, die dem Lebensstil folgen. Ich hatte vorhin schon gesagt, dass es einen geografischen Gradienten gibt: Die Krankheit ist relativ häufig in den in Anführungsstrichen zivilisierten Ländern, aber außerhalb dieser Länder relativ selten. Das bedeutet, dass mit Sicherheit ein Wandel des Lebensstils maßgeblich für die Erhöhung der Krankheitsinzidenz war und dass sich damit auch Angriffspunkte für frühzeitige präventive Maßnahmen ergeben könnten, die vor dem Hintergrund des genetischen Wissens eingesetzt werden könnten, um der Krankheit entgegenzuwirken. (Folie 14) Bei der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung die, wie man jetzt weiß, etwas mit dem Bakterien-Traffic zu tun haben gibt es Ideen, woran dieser Anstieg der Inzidenz liegen kann: Änderungen in den Umweltfaktoren Ernährung, Hygiene und Verwendung von Antibiotika führen dazu, dass Individuen, die aufgrund ihrer genetischen Ausstattung hinsichtlich der Barrierefunktion gegenüber den Bakterien schon geschwächt sind, auf Grundlage dieser genetischen Vorschädigung ein höheres Risiko haben, dass sich diese geänderten Umweltfaktoren tatsächlich dahingehend auswirken, dass es zu dieser Bakterienbesiedlung und der Entzündung kommt.

11 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 11 (Folie 15) Es hätte weitreichende Konsequenzen, wenn man in der Lage wäre, solche Darmerkrankungen frühzeitig durch Intervention zurückzudrängen. Denn der Darm spielt nicht nur im Hinblick auf die direkten Erkrankungen eine zentrale Rolle, sondern es gibt viele andere Erkrankungen an Barriereorganen, die ebenfalls mit den gleichen genetischen Faktoren zusammenhängen wie diese Darmprobleme. Diese Darmprobleme sind auch verantwortlich für eine Reihe von darmfernen Erkrankungen. Das heißt, ein gezielter Ansatz in dieser Kaskade wäre ein großer Gewinn. (Folie 16) Das heißt: Die genetische Disposition sollte in Zukunft als umweltabhängige Risikokomponente behandelt werden und ist beim Risikomanagement der einzelnen Person ein Baustein in dem Informationsgebäude, das dem Arzt zur Verfügung steht, um Entscheidungen zu treffen. (Folie 17) Wenn man sich die Situation speziell für das Gen CARD 15 anschaut, das diese Risikovarianten für die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen trägt, dann sieht man Folgendes: Die 8 Prozent der Bevölkerung, die eine solche Variante tragen die sind hier herausgezoomt haben nicht nur ein erhöhtes Risiko für die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (das Basisrisiko von 0,5 Prozent steigt bei ihnen auf 2 Prozent), sondern das Gleiche gilt für eine Kaskade von entzündlichen oder entzündungsrelevanten Erkrankungen. Das heißt, das Basisrisiko in der Population wird durch die Trägerschaft dieser genetischen Varianten erhöht. Sie sehen hier, in welcher Größenordnung sich das vollzieht. Diese Risikoerhöhungen liegen in der Größenordnung einer Verdoppelung oder Verdreifachung. dass das keine dramatischen Veränderungen sind; die Frage, ob das Risiko für Asthma 8 Prozent oder 12 Prozent ist, ist nicht besonders beeindruckend. Aber diese Informationen lösen nicht für sich genommen therapeutische oder präventive Maßnahmen aus, sondern sind ein Baustein in dem Risikomanagement, das wir prospektiven Patienten angedeihen lassen. (Folie 18) Dabei spielt der Einschätzung von Herrn Schreiber zufolge der Hausarzt eine große Rolle. Es geht darum, die Maßnahmen und das genetische Wissen möglichst früh bereitzustellen und damit die Handlungskaskade relativ früh starten zu lassen und erst am Ende, wenn es tatsächlich zur massiven Erkrankung gekommen ist, auf die Spezialfächer bei Diagnostik und Heilung dieser Komplikation zurückzugreifen. Der Einsatz des genetischen Wissens sollte aber idealerweise vorverlagert werden an den Anfang und insbesondere dorthin, wo sich therapeutische Eingriffsmöglichkeiten ergeben. (Folie 19) Das klinische Fazit ist hier zusammengefasst: Die genetischen Risiken sind nur eine von vielen Risikokomponenten, die im medizinischen Management von Patienten mit komplexen Erkrankungen zusammenfließen. Ich möchte mit einem Zitat von Herrn Schreiber schließen, der gestern am Telefon bei den Erläuterungen gesagt hat: Wir können nicht zulassen, dass alle Menschen erst krank werden, bevor wir aktiv werden, um ihnen dann irgendwelche teure Spezialmedizin angedeihen zu lassen, sondern wir sollen das genetische Wissen nutzen, um möglichst früh vor Intervention oder Prävention tätig zu werden. Damit danke ich Ihnen. (Applaus) Jetzt werden Sie mit Recht sagen auch darauf werde ich heute Nachmittag noch eingehen,

12 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 12 Christiane Woopen Vielen herzlichen Dank, Herr Krawczak, für den Einblick in die Darmerkrankungen und die Komplexität, mit der sie sich auf den gesamten Körper auswirken können. Es ist interessant, dass dieser Paradigmenwechsel eines Krankheitsverständnisses dadurch impliziert wird mit weitreichenden Folgen für unser System der Gesundheitsversorgung. Gibt es unmittelbare Nachfragen? Die gibt es derzeit nicht, also herzlichen Dank. Dann haben Sie jetzt das Wort, Herr Nöthen. Prof. Dr. med. Markus M. Nöthen, Biomedizinisches Zentrum der Universitätsklinik, Bonn (Folie 1) Sehr geehrte Frau Professor Woopen, sehr geehrte Mitglieder des Ethikrates, ich bin heute eingeladen, um über die Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik psychiatrischer Krankheiten zu sprechen. Im Vergleich zu den anderen Krankheiten sind wir bei den psychiatrischen Krankheiten mit einem Ursachenverständnis etwas zurück. Das hängt sicherlich mit der Komplexität des Phänotyps und der Zugänglichkeit des Organs für wissenschaftliche Untersuchungen zusammen. Ich möchte das nur als Vorabinformation geben, damit Sie nicht enttäuscht sind, dass es vielleicht noch nicht so viele genetische Erkenntnisse gibt. Ich möchte Ihnen aber gleichzeitig zeigen, dass wir auf einem guten Weg sind. (Folie 2) Mein Vortrag ist strukturiert, um Ihnen einen Einblick in die Prävalenz der Erkrankung, die Heritabilität zu geben. Es gibt ein Dia zu den nosologischen Konzepten bei psychiatrischen Erkrankungen oder auch zur Schwierigkeit, einzelne Krankheitsgruppen abzugrenzen. Es gibt natürlich eine Reihe von psychiatrischen Erkrankungen; ich habe mich aber bei den Beispielen auf die Schizophrenie konzentriert, weil bei der Schizophrenie die Erkenntnisse über die genetischen Mechanismen am weitesten fortgeschritten sind. Das hat man vor zehn Jahren nicht unbedingt erwartet, denn da waren die Hoffnungen größer, bei der manischen Depression die entsprechenden Mechanismen oder Gene zu finden. Es hat sich dann aber gezeigt, dass bei der Schizophrenie die Erkenntnisse am weitesten vorangeschritten sind. Ich möchte im Zusammenhang mit der Schizophrenie auf häufige Risikovarianten, GWAS[genomweite Assoziationsstudien]-Befunde eingehen. Das sind Gene, die nur eine niedrige Penetranz entfalten. Außerdem möchte ich kurz auf seltene Risikovarianten zu sprechen kommen; bei der Schizophrenie sind verschiedene Copy Number Variations (CNVs) identifiziert worden, das heißt submikroskopische genomische Apparationen, die ein höheres Risiko vermitteln, die allerdings selten sind. Ich werden einen Exkurs zur Alzheimer-Demenz machen, obwohl ich dazu eigentlich nicht gefragt wurde. Trotzdem halte ich dies für paradigmatisch für das Gebiet und auch bezüglich der genetischen Erkenntnisse für weiter vorangeschritten, und es kann in einzelnen Aspekten sicherlich als Modell für die psychiatrischen Erkrankungen dienen. Außerdem werde ich kurz zu einigen Fragen Stellung nehmen, die ich aus Sicht der psychiatrischen Erkrankungen relevant fand, die Sie gestellt haben. (Folie 3) Wie häufig sind die psychiatrischen Erkrankungen? Wir wissen alle, dass es häufige Erkrankungen sind. Die Depression hängt entscheidend von den diagnostischen Kriterien ab, die man anwendet. So dann kommt man zu sehr unterschiedlichen Schätzungen. In Abhängigkeit von den diagnostischen Kriterien liegt die Lebenszeitprävalenz bei der Depression bei 5 bis 20 Prozent; das ist ein vernünftiger Bereich, der durch die Literatur unterstützt wird. Bei der bipolar affektiven Störung ist die Lebenszeitpräva-

13 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 13 lenz vergleichbar mit der Lebenszeitprävalenz bei den schizophrenen Störungen, das bewegt sich etwa um 0,5 bis 1 Prozent. Es handelt sich ebenfalls nicht um seltene Erkrankungen, sondern sie zählen auch zu den Volkskrankheiten. Der Aspekt der Heritabilität wurde, obwohl es dazu eine umfangreiche klassische Literatur gibt, in den Sechziger-, Siebzigerjahren aus ideologischen Gründen wieder anders gesehen, dass nämlich die genetischen Faktoren keine Rolle spielen sollten, sondern nur Umgebungsfaktoren. Das reichte bis zur schizophrenen Mutter bei der Schizophrenie, also der schizophrenogenen Mutter, die das induziert. Doch ist die Heritabilität hoch: bei der Schizophrenie bei 70 bis 85 Prozent, und bei der unipolaren Depression, die ein unschärferer diagnostischer Bereich ist, wird die Heritabilität auf 30 bis 60 Prozent geschätzt. Man darf nicht vergessen: Die Heritabilität ist eine summatorische Schätzung über den Anteil genetischer Faktoren, die dazu beitragen, dass eine Person erkrankt und die andere Person in der Bevölkerung nicht erkrankt. Das sagt nichts über die zugrunde liegende Heterogenität aus. Die Anzahl der beteiligten Gene ist damit nicht adressiert; das kann von einer begrenzten Heterogenität bis zu einer sehr starken Heterogenität bis zur Poligenie reichen, bei der äußerst viele Gene eine Rolle spielen. Bei den psychiatrischen Erkrankungen handelt es sich ohne Zweifel um multifaktorielle Krankheiten. Es gibt sehr häufige genetische Varianten mit kleinen Effekten, es gibt seltene Varianten mit großen Effekten im Einzelfall, aber da ich mich im Moment auf die Schizophrenie beschränke, habe ich das auch als Beispiel genommen. Es werden Gen-Gen-Interaktionen postuliert; aber keine dieser Gen-Gen-Interaktionen ist bislang auf molekularer Ebene für die psychiatrischen Erkrankungen nachgewiesen worden. Dies gilt auch für Gen-Umwelt-Interaktionen: Sie werden postuliert, aber bislang auf molekularer Ebene nicht nachgewiesen. (Folie 4) Die nosologische Schwierigkeit bei den psychiatrischen Erkrankungen stellt sich wie folgt dar. Hier sind letztendlich zugrunde liegende Störungen und ihr Anteil an den verschiedenen psychiatrischen Diagnosen dargestellt, also Störungen der Stimmung, der kognitiven Fähigkeiten, Angstdimension und die verschiedenen Dimensionen oder die Willensstärke. Die verschiedenen Dimensionen tragen unterschiedlich zu den psychiatrischen Erkrankungen bei. Letztendlich sind diese nosologischen Kategorien natürlich Artefakt, künstliche Konstrukte. In Wirklichkeit handelt es sich bei den Patienten und den Krankheitsbildern um kontinuierliche Phänomene auf symptomatischer Ebene, und aus bestimmten Gründen hat man bestimmte nosologische Entitäten gebildet. Dieses Problem haben wir generell in der Medizin, aber etwas verstärkt bei den psychiatrischen Erkrankungen. (Folie 5) Wie sieht die Situation bei der Schizophrenie bezüglich der häufigen Varianten aus? Mit den genomweiten Assoziationsuntersuchungen konnte eine Reihe von Suszeptibilitätsgenen identifiziert werden. Ich kann nur das unterstützen, was Herr Schunkert zu den kardiovaskulären Erkrankungen bzw. Herr Krawczak zu den entzündlichen Darmerkrankungen gesagt hat: Es handelt sich hier in erster Linie um Ursachenforschung, und in der Ursachenforschung sind diese Befunde von großer Bedeutung. Die psychiatrischen Erkrankungen sind bislang bezüglich ihrer Ursachen völlig ungenügend verstanden. Darin unterscheiden sich diese Erkrankungen von anderen Erkrankungen, von denen wir bisher etwas gehört haben, wo man schon viel über die Biologie der Erkrankungen aus anderen methodischen Ansätzen heraus verstanden hat. Die psychiatrischen Erkrankungen sind bezüglich der Biologie im Wesentlichen unverstanden, und

14 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 14 jedes Gen, was man identifiziert, und das ist völlig unabhängig von den Outrages oder von dem relativen Risiko, was damit verbunden ist, interessiert heute in diesem Kontext heute viel mehr. Im Sinne einer Prädiktion ist das eine wichtige Kennziffer; im Sinne der ätiologischen Grundlagenforschung ist das eine relativ irrelevante Zahl. Jedes dieser Gene hat das Potenzial, völlig neue ätiologische biologische Wirkmechanismen aufzuzeigen und damit ein grundlegendes besseres Verständnis für diese Erkrankung zu bewirken. Man hat durch die entsprechenden Gene jetzt neue Einblicke erlangt. Man versteht viel mehr, dass wohl grundlegende Prozesse in der neuronalen Entwicklung eine Rolle spielen. Auch Immunprozesse, Überlappung mit anderen Autoimmunerkrankungen zeigen sich auf und offensichtlich spielen synaptische Prozesse eine große Rolle. All das sind Einblicke in die Biologie der Erkrankung, und deshalb ist diese Forschung für die Grundlagenwissenschaft in diesen Bereichen extrem wichtig. Diese Erkenntnisse sind grundlegend und entscheidend für die Erkrankung. (Folie 6) Wie sieht die Situation jetzt aus? Man war bei den psychiatrischen Erkrankungen zwischendurch etwas skeptisch, was man wirklich mit diesen genomweiten Assoziationsuntersuchungen leisten kann. Wenn man das im Vergleich verschiedener multifaktorieller Krankheiten sieht und man das dann herunterbricht auf die Zahl der Personen, die bislang in diese Studien eingegangen sind und mit welcher Anzahl man erste genomweite Befunde erzielen konnte, sieht man, dass die Schizophrenie sich eigentlich nicht von vielen anderen multifaktoriellen Phänotypen, die man analysiert, unterscheidet. Slope with 1000 cases bedeutet: Die Zahl der genomweit signifikanten Befunde, die man mit tausend Patienten erzielt, liegt völlig im Bereich anderer komplexer Merkmale. Hier unterscheiden sich die psychiatrischen Erkrankungen nicht, und das wurde auch angedeutet durch die hohe Heritabilität bei dieser Erkrankung. Obwohl die Heterogenität stark ist, ist sie letztlich durch diese Untersuchung doch in den Griff zu bekommen. (Folie 7) Bei der Schizophrenie gibt es aber die Sondersituation (im Unterschied zumindest gegenwärtig zu der manisch-depressiven Erkrankung und der Depression), dass wir dort auch seltene Varianten haben, die hoch penetrant sind. Warum ist das bei den schizophrenen Störungen schon zu erwarten gewesen? Bei den schizophrenen Störungen war man, besonders wenn sie früh beginnen und mit einem bestimmten Krankheitsverlauf verbunden sind, zum Beispiel dem sozialen Rückzug, schon früh fasziniert von diesem Gegensatz, dass in der Bevölkerung 1 Prozent Lebenszeitprävalenz völlig unabhängig von den kulturellen Bedingungen vorherrscht, aber letztendlich ein Selektionsnachteil offensichtlich wegen verminderter Reproduktionsraten bei der Erkrankung zu beobachten ist. Warum verschwinden trotz der verminderten Reproduktion die entsprechenden Risikoallele nicht aus der Population? Schon früh war postuliert worden, dass seltene Mutationen dafür kompensieren müssen, und diese seltene Mutation hat man mit diesen Arrays, die man für genomweite Assoziationsuntersuchungen verwendet, erstmals in den Griff bekommen. Hier die erste Arbeit dazu, wo zum Beispiel eine seltene Mikrodeletion auf Chromosom 1 mit dem Risiko einer Schizophrenie assoziiert werden konnte. Das sind seltene Mikrodeletionen, aber das relative Risiko ist viel größer als die relativen Risiken, die man aus den genomweiten Assoziationsuntersuchungen kennt, die sich in der Regel zwischen 1 und 2 bewegen; hier ist das relative Risiko 14. Das muss man auf die Lebenszeitprävalenz beziehen, das heißt, eine Lebenszeitprävalenz von 1 Prozent ergibt ein Risi-

15 Möglichkeiten und Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik multifaktorieller Erkrankungen (Anhörung vom ) 15 ko von etwa 15 Prozent, an der Krankheit im Laufe des Lebens zu erkranken. (Folie 8) Wie sieht die gegenwärtige Situation aus? Es wurde nicht nur diese eine Mikrodeletion detektiert, sondern es sind weitere Mikrodeletionen bzw. Mikroduplikation identifiziert worden. Hier sehen wir sie zusammengefasst. Ich möchte das Augenmerk auf das relative Risiko richten, was natürlich bei den einzelnen Varianten ein erhebliches Konfidenzintervall hat. Aber hier sehen wir doch recht hohe relative Risiken bei den einzelnen Mikrodeletionen und Mikroduplikationen, die mit der Erkrankung assoziiert werden konnten. Wir sehen auch hier im Sinne des schon angesprochenen promisken Phänotyps, dass dieselben genetischen Varianten zu unterschiedlichen Phänotypen beitragen. Diese mit den entsprechenden Mikrodeletionen assoziierten Krankheitsbilder sind bislang völlig ungenügend beschrieben. Für den Schritt in die Diagnostik dazu komme ich im letzten Dia sind die wissenschaftlichen Voraussetzungen sicher noch nicht geschaffen. Wir sehen hier zum Beispiel, dass eine entsprechende Mikrodeletion auf Chromosom 1, wie ich genannt hatte, mit einer Entwicklungsverzögerung assoziiert werden kann, andere mit Epilepsie, mit Autismusspektrumerkrankungen, also mit einem breiten Spektrum von Verhaltensphänotypen. Wenn man etwas in der Prädiktion verwenden möchte, muss man bezüglich der Penetranzen dieser verschiedenen möglichen phänotypischen Dimensionen sehr gut Bescheid wissen. Um das zu gewährleisten, fehlt es bislang an Daten. (Folie 9) Kurz ein Rekurs dazu, wie man die genetische Information als Bestandteil komplexer Risikoscores verwenden kann. Ich habe mir das Beispiel geborgt von den koronaren Herzkrankheiten, um zu illustrieren, dass es trotz gleicher genetischer Effekte doch einen Unterschied bedeuten kann, inwieweit sich die Prädiktion für eine Erkrankung auf Basis der genetischen Information verbessert. Gerade bei der koronaren Herzerkrankung sind viele Risikofaktoren bekannt. Das heißt, viele dieser genetischen Mechanismen oder Gene, die man identifiziert, vermitteln ihren Effekt über die bekannten Risikofaktoren und tragen deswegen im Sinne einer unabhängigen Information kaum zur Verbesserung der Prädiktion bei. Bei den psychiatrischen Erkrankungen ist die Situation eine andere, weil bei den psychiatrischen Krankheiten bislang nur wenige Risikofaktoren bekannt sind. Bei der schizophrenen Störung ist das noch am ehesten der Fall: Geburt im Frühjahr, Geburt in der Stadt und Schwangerschaftskomplikationen sind Faktoren mit geringen relativen Risiken, aber das sind bislang die einzigen Daten, die man gefunden hat. Es ist zu erwarten, dass die Gene, die identifiziert werden, unabhängige Informationen vermitteln und deswegen im Vergleich zu anderen Erkrankungen entscheidend zu einer Verbesserung des Risikoscores beitragen. Herr Schunkert schüttelt etwas den Kopf, ich wollte das nur in der Tendenz so im Einzelfall darstellen. Beim einzelnen Gen mögen das trotzdem auch unabhängige Informationen sein. Aber bei den psychiatrischen Erkrankungen vermitteln die meisten Gene ihren Effekt über bislang nicht bekannte Risikofaktoren. (Folie 10) Kurz der Rekurs auf die Alzheimer-Erkrankung, weil man hier schon viel weiter ist. Die Alzheimer-Krankheit ist eine relativ häufige neurodegenerative Erkrankung; dort gibt es hoch penetrante Mutationen. Sie sind aber selten; es gibt weltweit eine sehr begrenzte Zahl von Familien, die von dieser früh beginnenden Alzheimer- Erkrankung mit den entsprechenden nachgewiesenen Mutationen betroffen sind. Aber wenn dann diese Mutation in einem dieser drei Gene nachgewiesen wird, dann kann man auch nicht