Wirkstoff: humanes follikelstimulierendes Hormon (Urofollitropin, FSH), das aus menschlichem Urin gewonnen wird. Herkunftsland: Volksrepublik China.

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1 Fostimon Zusammensetzung Wirkstoff: humanes follikelstimulierendes Hormon (Urofollitropin, FSH), das aus menschlichem Urin gewonnen wird. Herkunftsland: Volksrepublik China. Hilfsstoffe Pulver: Laktose Monohydrat. Lösungsmittel: Natriumchloridlösung 0,9%. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Lyophilisiertes Pulver entsprechend 75 I.E. oder 150 I.E. FSH pro Durchstechflasche. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Eine Behandlung mit FSH und die darauffolgende Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hcg) ist zur Ovulationsinduktion bei infertilen Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die entweder eine Oligomenorrhö oder eine Amenorrhö aufweisen, angezeigt. Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie erhalten üblicherweise Clomifencitrat als Primärtherapie. Bei der Mehrzahl dieser Patientinnen finden sich Hinweise auf ein polyzystisches Ovarsyndrom. Fostimon bietet demzufolge die günstigsten Therapieaussichten bei Patientinnen, bei denen ein gestörtes Gleichgewicht des LH:FSH-Verhältnisses, unter Vermeidung einer exogenen LH-Zufuhr, korrigiert werden soll. FSH (Fostimon) kann verwendet werden, um eine multiple Follikelreifung zu stimulieren, bei Patientinnen, die an einem reproduktionsmedizinischen Programm teilnehmen, wie in vitro Fertilisation (IVF), intratubärem Gameten Transfer (GIFT) oder intratubärem Embryonen Transfer (ZIFT). Dosierung/Anwendung Eine Behandlung mit Gonadotropinen sollte nur durch einen Fachspezialisten mit Erfahrung in der Diagnosestellung und Behandlung von Fertilitätsproblemen durchgeführt werden. Jegliche andere Ursache für Infertilität (mechanische, immunologische und andrologische) sollte

2 vorher ausgeschlossen werden. Die Einleitung einer Behandlung mit Gonadotropinen setzt voraus, dass angemessene endokrinologische und klinische Kontrollen sichergestellt werden können. Bei Frauen mit Oligo- oder Amenorrhö aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO- Gruppe II) Ziel der Behandlung ist es, einen einzigen Graaf schen Follikel innerhalb einiger Tage mit Hilfe einer individuell angepassten Dosierung von Fostimon zur Reifung zu bringen, um dann durch Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hcg) die Ovulation auszulösen. Die Behandlung umfasst daher zwei Phasen: 1. Phase: 1 2 Durchstechflaschen Fostimon 75 I.E. werden täglich i.m. oder s.c. injiziert. Bei menstruierenden Frauen sollte die Behandlung innerhalb der ersten sieben Tage des Menstruationszyklus beginnen. Die Follikelreifung wird durch Hormonbestimmungen kontrolliert und im Rahmen einer klinischen Untersuchung bewertet. Zu den erforderlichen Hormonkontrollen gehört auch die Bestimmung der Östrogene im Blut (oder im Urin). Klinisch wird mittels Sonographie die Grösse des dominierenden Follikels ermittelt. Die Behandlung mit Fostimon wird solange fortgesetzt, bis der Östrogenspiegel und die Grösse des dominierenden Follikels anzeigen, dass die Patientin sich in der präovulatorischen Phase befindet: Plasma-Östrogenspiegel: pg (1,1 2,9 pmol)/ml; mittlerer Durchmesser des dominierenden Follikels: mm. Im Allgemeinen ist dieses Ziel nach einer Behandlung von 7 12 Tagen erreicht. Bei zu langsamer Follikelreifung kann die Dosis erhöht werden. Eine Tagesdosis von 450 I.E. FSH (6 Durchstechflaschen Fostimon 75 I.E. oder 3 Durchstechflaschen Fostimon 150 I.E.) sollte nicht überschritten werden. Sollte die Patientin nach vierwöchiger Therapie nicht auf die Behandlung ansprechen, sollte der Behandlungszyklus abgebrochen werden. Im Falle einer übermässigen ovariellen Reaktion soll die Behandlung unterbrochen und kein hcg mehr injiziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll beim darauffolgenden Zyklus mit einer niedrigeren Dosierung wieder begonnen werden. 2. Phase: wenn eine optimale ovarielle Reaktion erzielt ist, wird die Ovulation induziert, indem man einen Tag nach der letzten Injektion von Fostimon bis I.E. hcg injiziert. Die Ovulation erfolgt ungefähr Stunden später. Der Patientin wird zu täglichem Geschlechtsverkehr geraten, und zwar vom Tag der Verabreichung von hcg bis zum Ovulationsnachweis. Wenn trotz nachgewiesener Ovulation keine Schwangerschaft eintritt, kann die Behandlung nach dem gleichen Schema während mindestens zwei Behandlungszyklen wiederholt werden. Bei Anwesenheit von mehreren Follikeln mit einem Durchmesser über mm in der präovulatorischen Phase besteht die Gefahr einer Mehrlingsschwangerschaft. Um eine solche zu vermeiden, soll kein hcg injiziert, sondern ein neuer Behandlungszyklus begonnen werden.

3 Die subkutane Injektion kann auch von der Patientin selbst vorgenommen werden. In diesem Fall muss sich die Patientin streng an die Anweisungen und Empfehlungen des Arztes/der Ärztin halten. Induktion einer multiplen Follikelreifung im Rahmen eines reproduktionsmedizinischen Programmes Die Dosierung von Fostimon muss entsprechend der täglichen Ergebnisse der Hormonbestimmungen und der Ultraschallüberwachung individuell angepasst werden. 1. Phase: bei menstruierenden Frauen sollte die Behandlung am zweiten oder dritten Tag des Menstruationszyklus mit einer Dosis von 150 bis zu 225 I.E. pro Tag, subkutan oder intramuskulär, beginnen. Die Dosierung wird nach der ovariellen Reaktion angepasst (bis maximal 450 I.E. täglich), bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist, d.h. Blutöstrogenspiegel von 1 3 pmol/ml/follikel und Durchmesser des dominierenden Follikels von mm. Im Allgemeinen wird die Behandlung nicht länger als 10 Tage dauern. 2. Phase: die Ovulation wird durch eine Injektion von 5000 bis I.E. hcg, einen Tag nach der letzten FSH-Injektion, induziert. Eine Downregulation mit einem GnRH-Agonisten wird häufig zur Unterdrückung der endogenen LH- Ausschüttung angewendet, um somit die LH-Basalsekretion zu kontrollieren. In dem am häufigsten angewendeten Therapieschema wird mit der Gabe von Fostimon üblicherweise etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonist-Verabreichung begonnen. Die kombinierte Behandlung wird fortgeführt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist. Beispielsweise werden während der ersten sieben Tage täglich 225 I.E. Fostimon i.m. oder s.c. verabreicht. Danach wird die Behandlung der individuellen ovariellen Reaktion der Patientin angepasst. Im Falle einer übermässigen ovariellen Reaktion soll die Behandlung unterbrochen und kein hcg mehr injiziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Verabreichungsweise Fostimon wird intramuskulär oder subkutan injiziert. Die Injektionslösung soll unmittelbar vor Gebrauch mit Hilfe des mitgelieferten Lösungsmittels hergestellt werden. Um die Injektion von zu grossen Injektionsvolumen zu vermeiden, können bis zu 3 Durchstechflaschen Fostimon 75 I.E. oder 150 I.E. in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden. Um die Auflösungssgeschwindigkeit des Lyophylisates zu steigern, wird die Durchstechflasche langsam umgekehrt, sodass sich kein Schaum bilden kann. Fostimon soll unmittelbar nach Auflösung injiziert werden. Pädiatrische Patienten Fostimon ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht indiziert. Kontraindikationen

4 Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammesetzung; Schwangerschaft, Stillzeit; vorzeitige Menopause; Sterilität ohne Beeinträchtigung der normalen Follikelreifung (z.b. durch tubare oder zervikale Faktoren bedingt), mit Ausnahme von Patientinnen, die an einem reproduktionsmedizinischen Programm teilnehmen; Ovarialzysten ohne Beziehung zum polyzystischen Ovarialsyndrom; gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie; hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz; Hyperprolaktinämie; Dysfunktion der Schilddrüse oder der Nebenniere; Ovarial-, Endometrium- oder Mamma-Karzinom; Tumore der Hypophyse oder des Hypothalamus; hcg-verabreichung, falls es einen Verdacht auf ein ovarielles Hyperstimulations-Syndrom gibt, d.h. im Falle einer Einzelfollikelentwicklung: Serum-Östradiol 4 pmol/ml ( 1100 pg/ml) und/oder 3 Follikel 16 mm; im Falle einer multifollikulären Entwicklung (Protokoll medizinisch assistierter Reproduktionstechniken): Serum-Östradiol 11 pmol/ml ( 3000 pg/ml) mit 20 Follikeln, die Durchmesser 12 mm haben. Zusätzlich ist Fostimon unwirksam bei Situationen, die unvereinbar mit einer Schwangerschaft sind, wie z.b. im Falle von primärer Ovarialinsuffizienz, Missbildungen der Geschlechtsorgane und fibrösen Tumoren der Gebärmutter. Vor Beginn der Behandlung muss auch der Fertilitätsstatus des Partners abgeklärt werden. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen FSH (Fostimon) und hcg sind in der richtigen Dosierung zu verabreichen, um ovarielle Überstimulation und Mehrlingsschwangerschaften zu vermeiden. Die Patientin muss während der gesamten Dauer der Behandlung sowie in den darauffolgenden zwei Wochen mindestens jeden zweiten Tag endokrinologisch und klinisch untersucht werden. Eine übermässige durch FSH verursachte östrogene Reaktion ruft im allgemeinen keine Symptome einer Überstimulation hervor. Das Risiko einer Überstimulation entsteht erst nach hcg Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Die klinischen Anzeichen einer ovariellen Überstimulation sind in leichten bis mittelschweren Fällen: Schmerzen im Becken oder abdominales Spannungsgefühl mit vergrösserten Ovarien. In mittelschweren bis schweren Fällen (<1% der Fälle): plötzliche und beträchtliche Hypertrophie der Ovarien, Ascites mit oder ohne Pleuraerguss und hämodynamische Störungen, Ruptur von Ovarialzysten mit nachfolgender Peritonitis.

5 Die Symptome einer Überstimulation treten im Allgemeinen 1 bis 2 Wochen nach der Verabreichung von hcg auf. Deshalb sind die Patientinnen noch mindestens während zwei Wochen nach der letzten Injektion zu überwachen. Treten starke Schmerzen erst mehr als 3 Wochen nach Behandlungsende auf, sollte auch an eine (drohende) Fehlgeburt oder eine Extrauterin-Gravidität als mögliche Ursache gedacht werden. Bei einer mässiggradigen Überstimulation ist normalerweise eine Überwachung der Patientin ausreichend. Bei Vorliegen von Ascites oder anderen ernsthaften Komplikationen müssen hingegen Hämodynamik und Elektrolytstatus überwacht und die Patientin hospitalisiert werden. In seltenen Fällen wurde ein schweres ovarielles Überstimulationssyndrom mit akuter Hypertrophie der Ovarien beobachtet. In solchen Fällen kann es zu Flüssigkeitsverschiebungen im Abdominal- und Thoraxraum sowie zu schweren thromboembolischen Komplikationen kommen. Letztere können in seltenen Fällen auch unabhängig von einem ovariellen Überstimulationssyndrom auftreten. Frauen in Superovulationsbehandlung haben aufgrund der übermässigen östrogenen Reaktion und der multifollikulären Ausreifung ein erhöhtes Risiko für eine Überstimulation. Eine solche kann durch Punktion aller Follikel vor der Ovulation reduziert werden. Wenn die oben empfohlene Dosierung und die Vorsichtsmassnahmen genau befolgt werden, wird das Risiko einer Überstimulation jedoch auf ein Minimum reduziert. Die Patientin sollte vor Beginn ihrer Sterilitätsbehandlung mit Gonadotropinen darüber unterrichtet werden, dass bei einer solchen Behandlung ein erhöhtes Risiko von Mehrlingsschwangerschaften und Fehlgeburten besteht. Es gibt jedoch keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko fetaler Missbildungen im Vergleich zu Neugeborenen aus Spontanschwangerschaften. Interaktionen Bei der Anwendung von Fostimon sind keine klinisch relevanten Interaktionen bekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Fostimon mit Clomiphen-Zitrat kann die follikuläre Antwort verstärken. Die gleichzeitige Anwendung einer hypophysären Desensibilisierung mittels eines GnRH-Agonisten kann eine Erhöhung der Fostimon Dosierung erfordern, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erhalten. Es sind keine Unverträglichkeitsreaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Trotzdem soll Fostimon nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Spritze vermischt werden. Schwangerschaft/Stillzeit Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, und die Verabreichung dieses Arzneimittels an schwangere Frauen ist deshalb kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob FSH in die Muttermilch übergeht und wie es sich gegebenenfalls auf das gestillte Kind auswirkt. Dieses Arzneimittel ist deshalb bei stillenden Frauen kontraindiziert. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

6 Soweit bekannt, hat Fostimon keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder auf die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Unerwünschte Wirkungen Geordnet nach Organklassen und Häufigkeitsgrad: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10 000, <1/1000); sehr selten (<1/10 000). Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle Sehr selten: Fieber und lokale Reaktion an der Einstichstelle. Gastrointestinale Störungen Sehr selten: Übelkeit, Erbrechen. Haut Sehr selten: Hautauschlag. Muskelskelettsystem Sehr selten: Gelenkschmerzen. Reproduktionssystem und Brust Sehr selten: Empfindlichkeit der Brüste. Alle ernsthafteren Komplikationen einer Gonadotropinbehandlung sind grundsätzlich auf eine ovarielle Überstimulation zurückzuführen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mehrlingsschwangerschaften treten unter einer Therapie mit Gonadotropinen mit einer Inzidenz von 20% ein. Meistens sind es Zwillingsschwangerschaften. Bei medizinisch-assistierten Reproduktionstechniken hängt das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften von der Zahl der transferierten Embryonen ab. Aborte: die Abortrate liegt höher als in der Normalbevölkerung, ist jedoch jener bei Frauen mit Fertilitätsstörungen vergleichbar. Ektopische Schwangerschaften können vor allem bei Frauen mit Tubenerkrankungen in der Anamnese vorkommen. In seltenen Fällen wurden sowohl periphere als zerebrale arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse (z.b. Lungenembolie, Apoplex, periphere arterielle Embolien) auf die Behandlung mit Gonadotropinen zurückgeführt, auch wenn keine ovarielle Überstimulation vorlag. Ein solches Risiko

7 kann auch bei der Behandlung mit Fostimon oder Fostimon/hCG nicht ausgeschlossen werden. Der Wirkstoff dieses Präparates wird aus humanem Urin gewonnen. Daher kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur nicht ausgeschlossen werden. Überdosierung Die akute Toxizität von Gonadotropinen ist sehr niedrig. Trotzdem könnte eine Überdosierung an zwei oder mehr Tagen ein ovarielles Überstimulationssyndrom verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: G03GA04 FSH ist ein Hormon, das von den gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens produziert wird. Fostimon ist ein Hormonpräparat, das aus dem Urin gewonnenes, hochgereinigtes FSH (Urofollitropin) enthält. Der Wirkstoff wird aus dem Urin von in der Menopause befindlichen Frauen gewonnen, und vom LH gereinigt. Die Sekretion von FSH erfolgt bei Männern kontinuierlich, bei Frauen zyklisch, sie ist aber sowohl während der follikulären als auch während der lutealen Zyklusphase eines normalen Menstruationszyklus vorhanden. FSH stimuliert das Wachstum, die Reifung und die Funktion der Follikel und dadurch die Oestrogenproduktion. So regt FSH das Endometrium zur Proliferation an und ermöglicht die Implantation und Nidation eines befruchteten Eies. Pharmakokinetik Resorption In einer Studie an Frauen, welche an einem IVF-Programm teilnahmen, wurden nach subkutaner Verabreichung von 225 I.E./Tag über 7 Tage (mit anschliessender individueller Dosisanpassung) Spitzenkonzentrationen von 23,4 pg/ml (±8,8 pg/ml) erreicht. Elimination Nach intramuskulärer oder subkutaner Injektion beträgt die FSH-Bioverfügbarkeit ungefähr 70 75% und dessen Ausscheidung erfolgt in zwei Phasen. In der ersten Phase beträgt die Eliminationshalbwertzeit rund 4 Stunden; in der zweiten Phase beträgt sie rund 70 Stunden. Daher sind auch 72 Stunden nach Verabreichung die FSH-Plasmakonzentrationswerte gegenüber den Basalwerten noch signifikant erhöht. Die renale Ausscheidung von FSH in der biologisch und immunologisch intakten Form ist

8 vernachlässigbar klein. Kinetik spezieller Patientengruppen Es ist nicht bekannt, ob bei Nieren- oder Leberinsuffizienz die pharmakokinetischen Parameter von Urofollitropin verändert sind. Präklinische Daten Die Sicherheit von FSH ist in der Literatur gut dokumentiert. Es wurden trotzdem in vitro Mutagenesisund lokale Irritationsstudien mit Fostimon durchgeführt. Dabei wurde für Fostimonkonzentrationen bis zu 100 µg/schale keine mutagene Aktivität beobachtet, die subkutane Injektion wurde gut toleriert und eine potentielle Irritation kann ausgeschlossen werden. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Da keine Inkompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Haltbarkeit Fostimon darf nach Ablauf des auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Bei Raumtemperatur (15 25 C) und vor Licht geschützt lagern. Hinweise für die Handhabung Fostimon soll unmittelbar nach Auflösung im mitgelieferten Lösungsmittel injiziert werden. Zulassungsnummer (Swissmedic). Zulassungsinhaberin

9 IBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano. Stand der Information September Copyright 2017 IBSA Institut Biochimique SA