Andreas Marx - Chemische Biologie der DNA- Polymerasen

Transkript

1 Powered by Seiten-Adresse: Andreas Marx - Chemische Biologie der DNA- Polymerasen Ob im Zellinnern oder im molekularbiologischen Labor - ohne DNA-Polymerasen wäre keine DNA-Synthese möglich. Regulation und Anwendung dieser vielseitigen Enzymfamilie sind Gegenstand der Forschung von Prof. Dr. Andreas Marx von der Universität Konstanz. Neben der Grundlagenforschung zu den natürlich vorkommenden Varianten beschäftigt er sich aber auch mit der gezielten Entwicklung neuartiger Polymerasen. Diese können zur Beantwortung biologischer Fragestellungen sowie beispielsweise für die molekulare Krankheitsdiagnostik eingesetzt werden. Prof. Dr. Andreas Marx forscht im interdisziplinären Feld zwischen Chemie und Biologie. Universität Konstanz 1

2 DNA-Polymerasen sind die Schlüsselenzyme für die DNA-Synthese bei der Replikation, Rekombination und DNA-Reparatur. Ihre Funktion ist entscheidend für die Weitergabe genetischer Informationen und damit für das Überleben jedes Organismus. Anhand eines bereits bestehenden DNA-Einzelstrangs als Matrize verknüpfen sie einzelne DNA-Bausteine zu einem Strang, der zum Elternstrang komplementär ist. Damit das Genom unverändert bleibt, müssen sie dabei sehr selektiv sein, um zu gewährleisten, dass immer genau die richtigen Nukleotide verknüpft werden. Man kann sich diese Enzyme als molekulare Maschinen vorstellen, die den Elternstrang entlangfahren und für die chemische Reaktion genau den zum Elternstrang komplementären Partner auswählen, erklärt Prof. Dr. Andreas Marx, Leiter des Lehrstuhls für Organische Chemie / Zelluläre Chemie an der Universität Konstanz. Bereits seit seinem Studium beschäftigt sich der Chemiker mit DNA-Polymerasen und ist fasziniert von ihrer Leistungsfähigkeit. Da die Verdoppelung des Erbguts eine entscheidende Grundlage für die Zellteilung darstellt, findet diese Verknüpfung in jeder Minute milliardenfach in jedem Menschen statt. Es wird angenommen, dass im Laufe eines menschlichen Lebens durchschnittlich 1016, also zehn Billiarden Zellteilungen stattfinden, erklärt Marx. Enzymmodifikationen beeinflussen Polymerasen In den letzten Jahren wurden zahlreiche neue DNA-Polymerasen im Menschen identifiziert, die stark unterschiedliche Eigenschaftsprofile aufweisen. Manche sind sehr schnell und dabei trotzdem hochselektiv, andere sind eher langsam, machen viele Fehler, tolerieren aber Schäden im Erbgut. So sind 15 unterschiedliche DNA-Polymerasen im Menschen bekannt, doch wie genau sie funktionieren und reguliert werden, ist noch wenig verstanden. Diesen Fragen geht Marx mit seiner Arbeitsgruppe nach. Hier zeigt sich, dass die post-translationale Modifikation von an der Replikation beteiligten Enzymen eine wichtige Rolle in der Regulation spielt, erklärt Marx. So kann beispielsweise eine Modifikation wie die Ubiquitinylierung, also die Anknüpfung von Ubiquitin an bestimmte Proteine in der Replikation, bewirken, dass eine DNA-Polymerase an die Replikationsstelle rekrutiert und eine andere DNA-Polymerase verdrängt wird. Für das Verständnis dieser Prozesse ist nicht nur der Effekt von Modifikationen auf die Polymerasen wichtig. Es ist auch entscheidend zu wissen, welche Enzyme als Schreiber (writers) die Modifikationen einfügen, welche als deren Leser (readers) durch die Modifikation beeinflusst werden und welche als Löscher (erasers) die Modifikationen wieder entfernen. Die Regulation dieser epigenetischen Prozesse ist unter anderem auch deshalb so wichtig, weil ein Ungleichgewicht dieser drei Proteingruppen zur Entstehung von Krankheiten wie Krebs führen kann. Die Aufklärung der Dynamik solcher post-translationalen Modifikationen bildet die Basis der Epigenetik und wird das Feld noch lange beschäftigen und zu neuen grundlegenden Erkenntnissen führen, prognostiziert Marx. Neue Werkzeuge für Molekularbiologie und Diagnostik Andreas Marx Interesse an DNA-Polymerasen ist nicht nur ihrer Wichtigkeit in der Natur geschuldet. Sie haben auch für praktische Anwendungen große Bedeutung und sind aus keinem molekularbiologischen Labor mehr wegzudenken. Polymerasen sind fester 2

3 Bestandteil der Polymerasekettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR), die für Klonierungen und Anwendungen in der Diagnostik unerlässlich ist. Und die meisten Methoden zur Hochdurchsatz- Sequenzierung basieren auf DNA-Polymerasen, erläutert Marx, den diese Kombination aus Grundlagenforschung und direktem Anwendungsbezug eigenen Angaben zufolge schon immer gefesselt hat. Ein weiterer Schwerpunkt seiner Forschung befasst sich darum mit der Entwicklung neuer biotechnologischer Anwendungen durch kombinatorisches Enzymdesign und gerichtete Evolution zur Erzeugung neuer Enzyme. Die Natur hat Polymerasen nicht für moderne Anwendungen zum Beispiel in der molekularen Diagnostik evolviert, und genau hier setzen wir an, schildert Marx. Oft muss für die biologische Fragestellung eine geeignete Chemie, in diesem Fall eine geeignete Polymerase, erst entwickelt werden. Das kann mittels Mutagenese und Selektion über viele Zyklen erfolgen, um eine gezielte Anpassung der Enzyme für bestimmte Anwendungen zu erreichen. So werden neue Polymerasen synthetisiert, die für bestimmte Anwendungen besser geeignet sind oder auch völlig neue Anwendungen ermöglichen, die mittels des bekannten Methodenarsenals nicht denkbar wären. Maßgeschneiderte Polymerasen für jede Anwendung Neben seiner Forschung und der universitären Arbeit ist Andreas Marx seit Kurzem auch als Unternehmer tätig. Gemeinsam mit einem Nachwuchswissenschaftler und früheren Doktoranden seines Labors hat er das Start-up mypols Biotec UG gegründet, das maßgeschneiderte Enzyme entwickelt und vertreibt - beispielsweise für die Diagnostik von Grippeerkrankungen oder die Erkennung von einzelnen Nucleobasen-Variationen, wie sie z.b. als Mutationen oder Einzelnucleotid-Polymorphismen vorkommen. Hier kann sich Marx ganz dem Anwendungsaspekt von Polymerasen widmen. Eine Erfindung auf den Markt zu bringen, hat mich besonders gereizt, auch weil ich sehr oft auf Konferenzen angesprochen wurde, ob man unsere DNA-Polymerasen nicht kaufen könnte, erklärt Marx. Ein Start-up zu gründen war damit eine logische Weiterführung seiner Interessen, doch zur Ausgründung bedurfte es zuerst eines richtigen Partners. Der ist nun gefunden und ich freue mich auf die zukünftige Zusammenarbeit, so Marx. Eine Karriere in der Industrie käme für den Forscher trotzdem nicht infrage. Die Tätigkeiten eines Professors an der Universität in Lehre und Forschung sind genau richtig und wichtig für mich, erklärt er. Talentschmiede für interdisziplinäre Forschung 3

4 Prof. Dr. Andreas Marx in der Diskussion mit Prof. Dr. Martin Scheffner (Universität Konstanz), einem international anerkannten Experten in der Erforschung von Ubiquitin. Universität Konstanz Auch in der Lehre engagiert sich Andreas Marx als Koordinator der Graduiertenschule Chemische Biologie weit über seinen Lehrstuhl hinaus. In seinem Werdegang hat er selbst erfahren, wie wertvoll gute Betreuung ist. Meine Betreuer in der Diplomarbeit, Promotion, im Postdoktorat und der Habilitation haben meine Begeisterung für die Forschung geweckt und mir alle Freiheiten gelassen, meinen Forschungsinteressen selbstständig nachzugehen, schildert Marx, der schon in relativ jungen Jahren als Professor nach Konstanz berufen wurde. Durch den Aufbau und die Leitung der Graduiertenschule trägt er nun mit Kollegen aus der Biologie, Chemie und Informatik dazu bei, dass junge und motivierte Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen schon während ihrer Promotion fächerübergreifend zusammenkommen. So entwickeln sie ein gegenseitiges Verständnis für die Forschungsfragen und -ansätze anderer Fachrichtungen und deren unterschiedliche Sprache, was für die erfolgreiche Bearbeitung von interdisziplinären Forschungsthematiken unerlässlich ist, erklärt Marx. Fachbeitrag Bettina Baumann BioLAGO BIOPRO Baden-Württemberg GmbH Weitere Informationen Prof. Dr. Andreas Marx Lehrstuhl für Organische Chemie / Zelluläre Chemie Fachbereich Chemie Universität Konstanz andreas.marx(at)uni-konstanz.de Der Fachbeitrag ist Teil folgender Dossiers Chemische Werkzeuge für biologische Anwendungen DNA- und RNA-Replikation 4

5 5