PD Dr. med. Petra Stute. Universitätsklinik für Frauenheilkunde

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1 HRT nach Krebserkrankungen PD Dr. med. Petra Stute Universitätsklinik für Frauenheilkunde

2 Maligne Neuerkrankungen bei Frauen Bsp. Hormonabhängiger Tumor Brustdrüse Dick- und Mastdarm Corpus und Cervix uteri Trachea / Bronchien / Lunge Ovarien / Adnexe Malignes Melanom Magen Harnblase Pancreas Non Hodgkin Lymphom (NHL) Leukämie Mundhöhle/Rachen Hodgkin Lymphome Bsp. Hormonunabhängiger Tumor P. Stute 2

3 Fall 1 P. Stute 3

4 Fall 1 35 jährige G0 mit Mammakarzinom HR+ Prämenopause bei ED BET, Radiatio, CHT, TAM Sek. Amenorrhoe seit 9 Monaten Vorstellungsgrund starke vasomotorische Beschwerden Schlafstörungen Scheidentrockenheit und Dyspareunie P. Stute 4

5 Fall 1 - Fragen Was sind die typischen Beschwerden infolge einer onkologischen Therapie? Ist eine systemische Hormontherapie nach Mammakarzinom statthaft? Welche Alternativtherapien stehen bei VMS zur Verfügung? Was tun bei Scheidentrockenheit / Dyspareunie? Ist eine Kontrazeption notwendig? P. Stute 5

7 Typische Symptome bei onkologischer Therapie Fatigue (25-99%) Schlafstörung / -losigkeit (20-70%) Depressive Reaktion (1.5-50%) und Depression major (9%) Kognitive Beeinträchtigung chemobrain (20-30%) Vasomotorische Beschwerden (80% unter TAM) Scheidentrockenheit (19%), Dyspareunie (38%), Libidoreduktion (69%) Lymphödem (6-67%) P. Stute 7

8 Tamoxifen Nebenwirkungen Hitzewallungen (3-80%), Zyklusstörung (13-25%), Amenorrhoe (16%), Fluor (13-55%), Kolpitis (5%), Rückenschmerzen (10%), Knochenschmerzen (6-10%), Osteoporose (7%), Fraktur (7%) Nebenwirkungen auch bei Frauen mit regelmässigem Zyklus nach onkologischer Therapie! Ruddy KJ et al., Menopause 2011 Knochen: Tamoxifen beeinflusst die Knochendichte. Bei postmenopausalen Frauen wirkt TAM osteoprotektiv. Bei prämenopausalen Frauen wurde eine Abnahme der Knochendichte auch bei fortbestehendem Zyklus beobachtet, evtl. erhöhtes Frakturrisiko. P. Stute 8

10 HRT nach Mammakarzinom Es ist unklar, ob eine Standard HRT das Rezidivrisiko erhöht; es gibt widersprüchliche Ergebnisse in 3 RCT. LoE D Tibolon erhöht das Rezidivrisiko, v.a. bei paralleler Aromataseinhibitortherapie. LoE A Bei der Frage für oder gegen eine HRT wird eine reduzierte Lebensqualität bei einigen Frauen wichtiger als die Frage der Überlebensrate sein. LoE C Santen RJ et al., THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 2010 P. Stute 10

11 HRT nach Mammakarzinom (RCT) Name HABITS Holmberg L et al., The Lancet 2004 Stockholm von Schoultz E et al., J Natl Cancer Inst 2005 LIBERATE Kenemans P et al., Lancet Oncol 2009 Anzahl 434 (Abbruch) 378 (Abbruch) 3098 (Abbruch) Intervention HRT vs. PLZ HRT vs. PLZ Tibolon vs. PLZ Follow-up 2.1 Jahre 4 Jahre 3.1 Jahre Rezidivrisiko (alle) 3.50 (95% KI ) 0.82 (95% KI ) 1.40 (95% KI ) Evtl. HRT nicht so gefährlich bei ER- Mammakarzinom??? P. Stute 11

13 Welche Alternativtherapien stehen bei VMS zur Verfügung? Wirksamkeit 20-30% Wirksamkeit mit Plazebo vergleichbar Wirksamkeit 30-40% Wirksamkeit > 90% Wirksamkeit 50-60% Loibl S et al., Management of menopausal Symptoms in breast cancer patients. Maturitas 2011 P. Stute 15

14 Nicht hormonelle Substanzen Antidepressiva SSRI Paroxetin Fluoxetin Citalopram Sertralin SNRI Venlafaxin Desvenlafaxin NW: Mundtrockenheit, Appetitmangel, Übelkeit, Obstipation, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit/Schlaflosigkeit, Libidoreduktion Name: Neurontin Dosis: einschleichend 3x300 mg/d NW: Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen ca. 25% Antikonvulsivum Gabapentin = GABA-Analogon Name: Catapresan (150µg Tab) Antihypertensivum Clonidin = zentraler Dosis: Oral (und a2- Rezeptoragonist transdermal) 0,1 mg/d NW: Mundtrockenheit, Obstipation, Schläfrigkeit P. Stute 16

15 Nicht hormonelle Substanzen Kontos M et al., Climacteric 2010 P. Stute 17

16 SSRI / SNRI und Tamoxifen SSRI / SNRI und Tamoxifen werden über CYP2D6 metabolisiert Folge: ev. erhöhtes MaCa - Rezidiv- und Mortalitätsrisiko bei Ko-Medikation Kelly CM et al. BMJ 2010 Nicht alle SSRI / SNRI sind mit dem Endpunkt MaCa - Rezidiv- und Mortalitätsrisiko bei Ko-Medikation TAM untersucht worden P. Stute 18

17 SSRI / SNRI und Tamoxifen Antidepressivum Reduzierter TAM Metabolismus Empfehlung Venlafaxin minimal Bevorzugt einsetzen Desvenlafaxin Mirtazapin Citalopram Escitalopram Sertralin Fluvoxamin Duloxetin Nefazodon Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion Minimal, keine Studien mit TAM Minimal, keine Studien mit TAM Leicht Leicht, keine Studien mit TAM Moderat Moderat, keine Studien mit TAM, hemmt 3A4 Moderat, keine Studien mit TAM Leicht, keine Studien mit TAM, hemmt 3A4 Trevilor (37,5) und 75 und 150 mg/d stark 61% VMS Reduktion nach 4 Wochen Einsatz nach Risiko- /Vorteil Beurteilung vermeiden Desmarais JE et al., J Clin Psychiatry 2009 P. Stute 19

18 Gestagene MPA 500 mg i.m. am Tag 1, 14 und 28 reduziert VMS stärker als MGA 40 mg/tag oral. Bertelli G et al. Intramuscular depot medroxypro- gesterone versus oral megestrol for the control of postmenopausal hot flashes in breast cancer patients: a randomized study. Ann Oncol 2002;13: MPA 400 mg i.m. reduziert VMS stärker als Venlafaxin. Loprinzi CL et al. Phase III comparison of depomedrox- yprogesterone acetate to venlafaxine for managing hot flashes: North Central Cancer Treatment Group Trial N99C7. J Clin Oncol 2006;24: Evtl mikronisiertes Progesteron 300 mg/tag abends Allerdings ist die Brustsicherheit einer Gestagenmonotherapie nach Mammakarzinom unklar. P. Stute 20

20 Medizinprodukte Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologische, immunologische Wirkung noch durch Eingriff in den Metabolismus. Lubrikativa = reine Gleitmittel auf Hydrogel- oder Lipogel-Basis, die vor dem GV zur Anwendung kommen (Wirksamkeit auf GV beschränkt) z.b. K-Y Femilind Gleitgel, Gleitgelen Feuchthaltemittel = wässrige Gele (Hydrogele) Wasser-speichernde und abgebende Formulierungen (Wirkdauer bis zu 24 Stunden, auch unabhängig von GV) z.b. Gynomunal Vaginalgel, Replens sanol, Hyalofemme Emollentien = Öl-in-Wasser-Emulsion weich-machende Präparationen (Salben, Cremes, Lotionen), die der Haut Feuchtigkeit und Lipide zuführen. z.b. Vagisan FeuchtCreme P. Stute 22

21 Hormonelle vaginale Präparate off label Creme Vaginalring Vaginalzäpfchen Vaginaltabletten E2 E2 E3 E3 E2 E3 Gynoflor P. Stute 23

22 Topical estrogens after breast cancer Data with low dose oestrogen are scant. [...] nonhormonal lubricants and moisturisers should be considered first line. P. Stute 24

24 Prämenopausales Mammakarzinom TAM kann Ovulationen auslösen. Eine Schwangerschaft sollte während der TAM Einnahme bis 2 Monate nach TAM Stopp vermieden werden. Nicht-hormonale Kontrazeptiva sind vorzuziehen. Tamoxifen citrate product information available at DailyMed. Was sagt die WHO? Situation COC P/ R POP DMPA Implant Cu-IUD LNGat IUD Aktuelles Mammakarzinom Rezidivfreies Mammakarzinom seit 5 Jahren P. Stute 26

25 Mirena-IUD nach Mammakarzinom Fertility & Sterility 2008 N = 79 Mammakarzinom vs. n = 120 Kontrollen Mammakarzinom Subgruppen: (1)Mirena-IUD vor ED MaCa (n = 38) (2)Mirena-IUD nach ED MaCa (n = 41) Follow-up 2,8 Jahre Rezidive: Mirena 21,5 % (17/79) und Kontrolle 16,6% (20/120); nicht signifikant Aber signifikant mehr Rezidive ((1) vs. Kontrolle), wenn Mirena vor ED MaCa! P. Stute 27

26 Fall 2 P. Stute 28

27 Fall 2 24 jährige G0 mit NHL ED vor 3 Jahren Therapie u.a. CHT Sek. Amenorrhoe seit 2,5 Jahren leichte vasomotorische Beschwerden, durch den Hausarzt mit Cimicifuga racemosa ausreichend behandelt Vorstellungsgrund gyn. Vorsorgeuntersuchung P. Stute 29

28 Fall 2 - Fragen Welche Langzeitkonsequenzen eines Östrogenmangels sind zu berücksichtigen? Ist eine systemische Hormontherapie nach NHL statthaft? Wenn ja, welche HRT? P. Stute 30

30 Risiken bei POI bzw. Climacterium praecox Osteoporose und Frakturen KHK / kardiovaskuläre Erkrankungen Kognitionseinbussen / Demenz M. Parkinson Depression und Angststörung Sexuelle Dysfunktion Erhöhte Mortalität Women with bilateral oophorectomy prior to age 45 are at increased risk of negative effects on the cardiovascular system, bone, cognition, mood, and sexuality. LoEB Santen RJ et al., THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 2010 P. Stute 32

32 HRT nach NHL King J et al., HRT and women with premature menopause a cancer survivorship issue. Eur J Cancer 2011 P. Stute 34

34 HRT nach hormonunabhängigen Tumoren Konventionelle Östrogen-Gestagen-Therapie (EPT) Androgene Tibolon P. Stute 36

35 Östrogene Östrogentyp Dosierung Hoch Standard Niedrig Ultraniedrig Mikronisiertes E2 oral 4 mg 2 mg 1 mg (0,25 -) 0,5 mg E2V oral 2 mg 1 mg CEE oral 1,25 mg 0,625 mg 0,3/ 0,45 mg E2 transdermal Pflaster Gel 100 µg 2,25-3 mg 50 µg 1,5 mg 25 µg 0,75 mg 14 µg (nur USA) < 0,75 mg P. Stute 37

36 ET und EPT Östrogenmonotherapie (ET) nach Hysterektomie Östrogen-Gestagen-Therapie (EPT) Perimenopause sequentielle EPT Östrogen Gestagen Postmenopause Kontinuierlich-kombinierte EPT Östrogen Gestagen P. Stute 39

37 Mammakarzinom und EPT EPT, v.a. mit synthetischen Gestagenen, erhöht das invasive MaCa Risiko nach 3-5 jähriger Anwendung und nimmt danach weiter zu. LoE B Das MaCa Risiko sinkt 3 Jahre nach Stop auf das von Nichtanwenderinnen. LoE B Es gibt Hinweise aus 2 unabh. Studien dafür, dass Progesteron und evtl. Dydrogesteron in Kombination mit Östrogenen das MaCa Risiko nicht erhöhen, sofern die Anwendungsdauer < 5 Jahre beträgt. LoE C Santen RJ et al., THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 2010 P. Stute 40

38 Androgene Transdermales Testosteron (300 µg/tag) erhöht bei postmenopausalen Frauen (OVX und spontan) die monatliche Anzahl befriedigender sexueller Kontakte. LoE A In den gleichen Studien wurde eine signifikante Zunahme der Libido, Erregbarkeit, Reaktivität (responsiveness), Orgasmusfähigkeit und Zufriedenheit beobachtet. LoE A Cave: Testosteron Zulassung in D nur für Frauen nach HE und OVX bds. + ET; Intrinsa seit 2012 nicht mehr auf dem Markt. Orales DHEA (50 mg/tag) steigert nicht signifikant die sexuelle Funktion bei postmenopausalen Frauen ohne Östrogenersatz mit HSDD. LoE A Santen RJ et al., THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 2010 P. Stute 41

39 Tibolon reduziert VMS und verbessert Symptome einer urogenitalen Atrophie. LoE A reduziert das postmenopausale Mamma- und Kolonkarzinom Risiko. LoE B verbessert das sexuelle Wohlbefinden von postmenopausalen Frauen mit Libidomangel stärker als eine transdermale EPT in den Bereichen Libido, Erregung, Rezeptivität und Zufriedenheit. LoE B Santen RJ et al., THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 2010 P. Stute 42

40 Tibolon und Brust For the three RCTs studying women who had not suffered breast cancer in the past (n = 4927), most cases occurred in Cummings 2008 where a protective effect of 1.25 mg/day of tibolone was suggested instead (6 cases in the tibolone arm versus 19 in the placebo arm; n = 4506; OR 0.32, 95% CI 0.13 to 0.79) in a population at lower risk for this event (osteoporotic women aged 60 to 85 years). Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, D Amico R, Bassi C, Basevi V, Marata AM, Magrini N, Maestri E. Short and long term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. P. Stute 43

41 Brustkrebs: Risikofaktoren Risikofaktoren Lifestyle Körpergewicht > BMI 30 prämenopausal Körpergewicht > BMI 30 postmenopausal Alkohol (täglich > 1 Glas Bier, 1/8 l Wein) Malignome Radiatio im LJ, bei M. Hodgkin altersunabh. Krebserkrankung als Kind Exogene Hormonexposition Hormonelle Kontrazeption (sinkend nach Stop) EPT ever EPT current > 5 Jahre Relatives Risiko 0,7-2,9 1,9-2 1, ,25-3,3 1,36 1,63 P. Stute 44

42 Fazit Nach Mammakarzinom ist eine systemische und vaginale HRT kontraindiziert. Bei der Behandlung von menopausalen Beschwerden sind daher alternative Therapieansätze vorzuziehen. Evtl. kann vaginales Östriol bei vulvovaginaler Atrophie nach Mammakarzinom eingesetzt werden. Nach nicht-hormonabhängigen Tumoren und POI ist eine HRT indiziert, um akute und chronische Folgen des Östrogenmangels zu vermeiden. Keine eindeutige Präferenz eines HRT Präparates, aber evtl. Tibolon bzw. EPT mit mikronisiertem Progesteron oder Dydrogesteron vorziehen. P. Stute 45

43 Zusammenfassung: HRT nach Krebs Eine Hormonersatztherapie nach Kolorektalem Karzinom ist evt. von Vorteil Magenkarzinom: keine Daten Gallenblasenkarzinom: keine Daten Pancreaskarzinom: keine Daten Bronchialkarzinom: keine Daten Schilddrüsenkarzinom: keine Daten Lymphome, Leukämien: keine Daten With the exception of meningioma, breast and endometrial cancer, there is no biological evidence that HRT may increase recurrence risk. Biglia N. Hormone replacement therapy in cancer survivors. Maturitas 2004 P. Stute 46

44 HRT nach Ovarial- und Endometriumkarzinom Nur wenig Studien zu HRT nach Ovarial- (n=3) und Endometriumkarzinom (n=8). Ovarialkarzinom: Bisher kein negativer Effekt einer HRT auf Rezidivfreiheit und Mortalität; eine Ausnahme stellt das endometrioide Ovarialkarzinom dar. Hopkins ML, Fung Kee Fung M, Le T, Shorr R. Ovarian cancer patients and hormone replacement therapy: a systematic review. Gynecol Oncol 2004; 92: Endometriumkarzinom: Bisher kein negativer Effekt einer HRT auf Rezidivfreiheit und Mortalität; aber keine Unterscheidung zwischen Hormonkombinationen und Histologie des Endometriumkarzinoms. Tangjitgamol S, Manusirivithaya S, Hanprasertpong J, Kavanagh JJ. Hormone Replacement Therapy after Treatment of Endometrial Cancer. Gynecol Obstet Invest 2008; 65: P. Stute 47