Charitè, Campus Benjamin Franklin Medizinische Klinik III Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin Direktor Prof. Dr. E.Thiel Berlin Bonn, 04/05

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Marcus Krause
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1 VERGLEICHENDE PROSPEKTIVE STUDIE FÜR DIE PRIMÄRE UND SEKUNDÄRE PROPHYLAXE VON MYKOTISCHEN INFEKTIONEN BEI PATIENTEN MIT LANGER NEUTROPENIEDAUER MIT TOPISCHEN ANTIMYKOTIKA IM VERGLEICH MIT SYSTEMISCHER MEDIKATION MIT LIPOSOMALEM AMPHOTERICIN B (AMBISOME ) Dr.I.W.Blau Charitè, Campus Benjamin Franklin Medizinische Klinik III Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin Direktor Prof. Dr. E.Thiel Berlin

2 Primäres Ziel: Verhinderung von Pilzinfektionen vermuteten, wahrscheinlichen und nachgewiesenen; Verhinderung invasiver Mykosen, insbesondere pulmonaler Aspergillosen

3 Sekundäre Ziele:!Reduzierung der Fiebertage!Beurteilung und Vergleich der Toxizität!Abschätzung der Kosten von Prophylaxe und Therapie und Vergleich der beiden Studienarme!Auswirkung auf Gesamtüberleben der Patienten!Erfassung der antimykotischen Therapie und des Ergebnisses dieser Behandlung bei Auftreten einer fungalen Infektion unter Prophylaxe

4 Primäre Prophylaxe Patienten, bei denen eine postchemotherapeutische Neutropenie (Leukozyten < 1/nl, Neutrophile < 0,5/nl) zu erwarten ist, die länger als 10 Tage anhält Patienten in Primärtherapie einer AML und ALL, die nach Protokollen behandelt werden, die mittelhochdosiertes Cytosinarabinosid enthalten (z.b.: Protokolle der AML-CG, OSHO, Deutsche ALL-Studiengruppe u.ä.) Patienten in der Rezidivtherapie eines hochmalignen NHL und eines M.Hodgkin (Dexa-BEAM, u.ä.) Patienten nach myeloablativer Konditionierung und allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen

5 Sekundäre Prophylaxe Patienten, bei denen wiederholt eine postchemotherapeutische Neutropenie (Leukozyten < 1/nl, Neutrophile < 0,5/nl) zu erwarten ist, die länger als 10 Tage anhält und die bereits eine Pilzinfektion in ihrer Anamnese haben

6 Ausschlusskriterien Zu erwartende Neutropeniedauer kürzer als 10 Tage (Standardchemotherapie bei soliden Tumoren und NHL) Bekannte aktive Pilzpneumonie Bekannte AmBisome Unverträglichkeit Fieber unklarer Ursache verminderte Kreatininclearance/GFR (< 70 ml/min.) Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz Transaminasen > 3 mal obere Norm, Bilirubin > 50 µmol/l Schwangerschaft und Stillzeit Fehlende Einverständniserklärung

7 Abbruchkriterien Antibiotikarefraktäres Fieber Neu aufgetretene pulmonale Infiltration Ende der Neutropenie (Leukozyten > 1/nl) Unverträglichkeit der Medikation " Reaktion auf liposomales Amphotericin B mit Fieber, " Schüttelfrost, "Kreatinin-Anstieg > 1,5 des Ausgangswertes, "Anstieg der Leberparameter > 2x der Norm, "kein Wechsel von Arm A nach Arm B möglich)

8 Ende der Studie!Wiederholte lebensbedrohliche Gefährdung von Patienten in der Studie durch die Studienmedikation oder kombinierte Verabreichung von Studienpräparaten und anderen Medikamenten!Deutliche Überlegenheit eines Studienarmes in der Zwischenauswertung nach 2*20 Patienten!Abschluß der Studie durch Beschluss der Protokollkommission/des Studienleiters

9 Prophylaxe beginnend mit dem Tag der Chemotherapie: Arm A AmBisome 50mg/ jeden 2. Tag Arm B Topische Prophylaxe mit nicht resorbierbarer oraler Amphotericin B- Suspension

10 Eingeschlossene Patienten (Stand )! 215 Patienten randomisiert! Ausfälle 55 (50 nicht 10d Neutropenie, 2 Hautausschlag, 2 in Infektion, 1 Abbruch auf eigenen Wunsch)! Ausgewertet: 40 in Arm A 45 in Arm B! Mittleres Alter: 55,4 Jahre in Arm A 52,5 Jahre in Arm B! Diagnosen: 59 AML, 16 ALL, 10 NHL! Primärtherapie: 61 Patienten Sekundärtherapie: 16 allogene Stammzelltransplantation: 8

11 Ergebnisse (I) Arm A Arm B (40 Pat.) (45 Pat.) p Durchbruch einer 2 (5%) 22 (49%).001 invasiven systemischen Mykose (proven+propable) FUO 16 (40%) 30(67%).01 System. Antimykose 10 (25%) 29 (65%).001 Tod durch Mykose 1 (2,5%) 6 (12%).1

12 Ergebnisse (II) Keine Grad III und IV Toxizitäten Keine Differenz der Leber und Nierentoxizität zwischen beiden Gruppen

13 Zusammenfassung! Hochsignifikante Senkung der Inzidenz in der Gruppe der Patienten mit niedrigdosierte AmBisome Prophylaxe! Keine signifikante Differenz im Überleben der Patienten! Keine schwerwiegenden (Grad III und IV) Toxizitäten

14 Olaf Pennack Martin Schmidt-Hieber Marcus Reinwald Stefan Schwartz Igor Wolfgang Blau Eckard Thiel

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