Seminar: Pharmakokinetik

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1 Seminar: Pharmakokinetik Kompartimente; Modelle - Der zeitliche Verlauf der Konzentration eines Pharmakons in Blut, Plasma oder Exkreta lässt sich unter vereinfachten Bedingungen mit Hilfe sog. Kompartimentmodelle beschreiben. Bei diesen Modellen handelt es sich jedoch nur um mathematische Konstrukte; an die physiologischen Vorgängen kommen sie nicht heran. - Außerdem kann unterschieden werden zwischen Modelle, die eine einmalige Arzneimittelgabe widerspiegeln und Modellen, die eine mehrmalige Gabe abbilden. - Ein-Kompartiment-Modell o Das Pharmakon verteilt sich in einem einheitlichen Volumen. - Zwei- / Mehr-Kompartiment-Modell o Zwei oder mehr Verteilungsräume unterschiedlicher Größe und Zugänglichkeit. - siehe auch Aktories et al. Seite 70f. Liberation; Galenik, physikochemische u. (patho)physiologische Determinanten - Liberation: Freisetzung eines Arzneistoffes aus der Applikationsform - siehe hierzu Lehrbücher der Pharmazie Absorption; Determinanten (s.o.) - Absorption: Resorption eines Arzneistoffes o epikutan o bukkal, lingual, sublingual o enteral o rektal o nasal o pulmonal, per inhilationem o konjunktival o intravaginal, intraurethal o intrakardial o intraarteriell o intravenös o intralumbal o intrathekal o intrakutan, subkutan o intramuskulär o intraperitoneal

2 (Nicht-) Lineare Pharmakokinetik; C/t- Profile, Cmax, tmax, t1/2, AUC - Nichtlineare Kinetik (Kinetik nullter Ordnung) o Es erfolgt ein konstanter Mengen-Umsatz. o Das bedeutet, dass pro Zeiteinheit immer die gleiche Menge abgebaut wird. o Diese Kinetik spricht meist für eine Sättigung des abbauenden Enzymsystems. - Lineare Kinetik (Kinetik erster Ordnung) o Es erfolgt ein konstanter Anteil-Umsatz. o Das bedeutet, dass pro Zeiteinheit immer der gleiche Anteil abgebaut wird. o Daraus folgt: Je mehr Arzneimittel umso mehr wird abgebaut! - C max : maximale Plasmakonzentration - t max : Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration - t 1/2 : Zeit, in der die Hälfte des Arzneimittels abgebaut ist. Nach 5 Halbwertszeiten ist ein Arzneimittel aus dem Organismus eliminiert. o Die Halbwertszeit ist abhängig vom Verteilungsvolumen und von der Clearance. o Es gibt Unterschiede zwischen der Plasma-HWZ und der biologischen HWZ. - AUC: Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve) ist proportional zu der in den systemischen Kreislauf gelangten Dosis. ü o = - Bioäquivalenz: Liegt vor, wenn zwei Arzneimittel hinsichtlich AUC, c max und t max identisch sind bzw. sich nicht wesentlich unterscheiden. Distribution; Determinanten (s.o.), Protein- / Gewebebindung, VD - Distribution: Verteilung im Organismus o abhängig von ph-wert der Gewebe und dem pka-wert Lipophilie (Verteilungskoeffizient) Organdurchblutung Substanzbindung an Gewebe und Plasmaproteine Permeabilität der Gewebebarrieren o Einige Pharmaka werden umverteilt. Bsp.: Thiopental nach i.v. Injektion zunächst hohe Spiegel im Blut dann Anflutung im Gehirn dann Anflutung in der Muskulatur und schließlich Speicherung im Fettgewebe o Plasmaeiweißbindung spielt eine Rolle, da nur das freie Pharmakon Wirkorte im Gewebe erreichen, glomerulär filtriert und metabolisiert werden kann. Eine hohe Bindung führt als zu einem verzögerten Wirkeintritt und einem Depoteffekt. Pharmaka können sich gegenseitig aus der Bindung verdrängen. Interaktionen sind nur zu erwarten, wenn die Bindung bei über 90% liegt, es sich um ein kleines Verteilungsvolumen handelt, der Arzneistoff eine geringe therapeutische Breite besitzt und es sich um die gleiche Bindungsstelle am Plasmaprotein handelt. o Der Kapillartyp spielt eine Rolle. diskontinuierlich (Leber, Milz) sehr durchlässig fenestriert (Niere, Magen-Darm-Mukosa) gut durchlässig

3 kontinuierlich (Herz, Skelettmuskel) wenig durchlässig kontinuierlich mit Gliazellen (Hirn, Rückenmark) fast undurchlässig o Die Lipidlöslichkeit spielt u.a. beim Nervensystem eine Rolle. Je lipophiler ein Stoff ist umso eher kann er permeieren. siehe hierzu tertiärer und quartärer Stickstoff Scopolamin kann permeieren. Butylscopolamin (polar) kann es nicht! o Besonderheiten: Placentaschranke translaktale Passage - Verteilungsvolumen: o!"#$% &! ' *+ (= (,+ )./0( *+ 1 ) o Es handelt sich hierbei um eine virtuelle Größe. o Je größer sich ein Arzneimittel in extravasalen Kompartimenten anreichert, umso größer ist sein Verteilungsvolumen. Elimination; Determinanten (s.o.), Exkretion, Metabolismus, Clearance - Metabolismus: Verstoffwechselung eines Arzneistoffes o per Biotransformation Phase 1 und Phase 2 (s.u.) - Exkretion: Ausscheidung eines Arzneistoffes aus dem Organismus o biliäre Exkretion ( Enterohepatischer Kreislauf) Exkretion von Stoffen mit einer Molekulargewicht von über 400 bis 500 durch aktiven Transport über verschiedene Transporter. Transporter für organische Anionen (OA) Transporter für organische Kationen (OC) o renale Exkretion Filtration von Wirkstoffen < 66 kda im Glomerulus Tubuläre Rückresorption Rückresorption von lipophilen Wirkstoffen Urin-pH bestimmt Elimination ionisierbarer Stoffe. o alkalischer ph bessere Ausscheidung saurer Stoffe o saurer ph bessere Ausscheidung basischer Stoffe Tubuläre Sekretion Stoffe mit einem Molekulargewicht < 400 bis 500 werden über aktive Transporter sezerniert. - Clearance (CL) o Maß für die Eliminationsleistung o Virtuelles Blutvolumen, das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit wird. Einheit: z. B. ml/min o 2 = ü // o!5 2 = 34 renale CL > ml/min Arzneistoff wird tubulär sezerniert renale CL < ml/min Arzneistoff wird tubulär resorbiert o Die hepatische Clearance ist schwieriger zu berechnen. Prinzipiell ist die Clearance gleich dem Blutstrom multipliziert mit dem Extraktionsfaktor. Der Extraktionsfaktor beschreibt, wie viel Prozent der Konzentration des Arzneistoffes nach der Leberpassage eliminiert wurden.

4 Biotransformation, Transporter, Bioverfügbarkeit - Bioverfügbarkeit ist abhängig von der Liberation und der Absorption. o Def.: Ausmaß und Geschwindigkeit, mit denen ein Wirkstoff aus einer pharmazeutischen Form unverändert in den systemischen Kreislauf abgegeben wird. - Biotransformation o Es kann zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen, je nach Arzneimittel: Metaboliten sind weniger wirksam / unwirksam. Metaboliten sind ebenfalls wirksam. Erst der Metabolit ist überhaupt wirksam. o Phase 1: Oxidation aliphatische Hydroxylierung Epoxidierung aromatische Hydroxylierung N-Oxidation, S-Oxidation N-Desalkylierung, O-Desalkylierung Desaminierung Reduktion Hydrolyse Esterasen Epoxid-Hydrolasen Cytochrom-P450-Oxidationssysteme einzelne unterliegen Polymorphismen o CYP2D6 o CYP2C9 o CYP2C19 Nicht-P450-Oxidationssysteme Alkoholdehydrogenase Aldehyddehydrogenase o Phase 2: Konjugation mit Glucuronsäure Schwefelsäure Essigsäure Aminosäuren S-Adenosylmethionin - Transporter: o s.o. o P-Glykoprotein

5 first pass-effekt, Enterohepatischer Kreislauf - first-pass-effekt o Arzneimittel werden bei der ersten Leberpassage aus dem Blutplasma extrahiert. o Ihre Bioverfügbarkeit hängt sehr stark von der Leberfunktion ab. o Dieser Umstand ist wichtig bei Menschen, die eine Leberfunktionsstörung haben, bzw. bei alten Menschen, da die Enzymsysteme an Leistungsfähigkeit abnehmen. o Auch als präsystemische Elimination bezeichnet, wenn Arzneimittel per os gegeben werden (z.b. bei Gabe von 100 mg ASS tritt eine Gerinnungshemmung aber keine Schmerzlinderung ein, da Thrombozyten in der Pfortader ausgeschaltet werden, aber ASS nicht systemisch wirkt). - Enterohepatischer Kreislauf o Dieser Kreislauf beschreibt das Zirkulieren eines Arzneistoffes zwischen Körperkreislauf Leber Galle Duodenum Jejunum Ileum Pfortader Körperkreislauf. o Hierdurch können Gallensäuren reutilisiert werden, aber eben auch Arzneistoffe. o Allerdings kann es auch Auswirkungen haben, wenn dieser Kreislauf durch Arzneistoffe (z. B. Antibiotika) unterbrochen wird (siehe orale Kontrazeption). o Konsequenzen verringerte Bioverfügbarkeit verlängerte Gesamtwirkung verspäteter Wirkeintritt Gallenwegs- und Lebererkrankungen beeinflussen empfindlich die Pharmakokinetik solcher Arzneistoffe! Applikationsarten; i.v., p.o., intermittierend, kontinuierlich - intravenöse Gabe o Hierbei steht der Arzneistoff sofort zur Verfügung (100% Bioverfügbarkeit) und fällt dann entsprechend der Eliminationskinetik ab. o Der Konzentrationsverlauf im Blut wird dann von Verteilung und s.o. Ausscheidung beeinflusst und kann nicht mehr gesteuert werden. o Eine bessere Steuerung erlangt man, wenn man kontinuierlich per i.v. Infusion appliziert. - Gabe über den Mund o Man kann hier eine Resorption über die Mundschleimhaut, über den Magen und über den Dünndarm erreichen. o Hier spielt die präsystemische Eliminierung eine Rolle. o Außerdem ist die Bioverfügbarkeit von vielen weiteren Faktoren abhängig. Wie groß ist die Resorptionsfläche? Kommt es zur Komplexbildung des Wirkstoffes mit anderen Stoffen? Wird der Arzneistoff durch Magensäure / Pancreassekret inaktiviert / aktiviert? Was macht die Darmflora mit dem Arzneistoff?

6 Kann der Arzneistoff überhaupt enteral resorbiert werden? Wie lange ist die Entleerungszeit des Magens? Wie lange dauert die Darmpassage? o siehe auch Aktories et al. Seite 40f. - Bei der intermittierenden / kontinuierlichen Gaben spielen Aufsättigungsdosis und Erhaltungsdosis eine wichtige Rolle. Außerdem muss entschieden werden, wie wichtig ein konstanter Wirkspiegel ist oder ob Spitzen vielleicht sogar erwünscht sind (z. B. Insulinspitzen zur Senkung der postprandialen Glucosekonzentration). Kumulation, Kumulationsfaktor, steady state - steady state: Die ausgeschiedene Menge während des Dosierungsintervalls entspricht der aufgenommen Menge aus der vorangegangenen Dosis. o Ist nach ca. 5 HWZ erreicht. - Kumulation: Arzneimittel mit einer langen HWZ können kumulieren, sofern man das Dosierungsintervall nicht lange genug wählt. So kann schnell der therapeutische Bereich überschritten werden. - Sättigungsdosis entspricht der Plasmakonzentration multipliziert mit dem Verteilungsvolumen. - Erhaltungsdosis entspricht der Plasmakonzentration multipliziert mit der Clearance. Allerdings muss hier auch noch das Dosierungsintervall berücksichtigt werden. Arzneimittelinteraktionen - Def.: Eine Änderung entweder in der Pharmakodynamik und / oder in der Pharmakokinetik eines Arzneistoffes hervorgerufen durch Gleichzeitige Gabe eines anderen Arzneistoffes, durch Lebensmittel oder durch Rauchen / Alkoholgenuss. (>8 6 30/)! - 95h ; <!&!5=%!! 6 30/A@)! - Die Wahrscheinlichkeit erhöhende Faktoren: o steile Dosis-Wirkungs-Kurve o Langzeittherapie Kumulation / Enzym-Induktion etc. CYP-Interaktionen (!!!) o geringe therapeutische Breite o Parallelbehandlung durch mehrere Ärzte o Selbstmedikation des Patienten (OTC) Stichwort: Johanniskraut Stichwort: Grapefruitsaft - Es sind Interaktionen auf allen Ebenen möglich: o pharmakokinetische Interaktionen (bei LADME) o pharmakodynamische Interaktionen (additiv, antagonistisch etc.) o pharmazeutische Interaktionen - Enzym-Induktion o Phenobarbital-Typ o Methylcholanthren-Typ o Rifampicin-Tyo - Für weitere, ausführliche Informationen siehe Vorlesung Prof. Hinz zum Thema Arzneimittelinteraktionen.

7 PK/PD-Modelling (Effektkinetik, PK Pharmakokinetik, PD Pharmakodynamik) - Pharmakologische Wirkungen hängen von der eingesetzten Dosis bzw. von der Bioverfügbarkeit und somit letztendlich von der AUC ab. - Im besten Fall besteht in einem bestimmten Messbereich ein linearer Zusammenhang: o Bh5&5=%;C!5&#Dh EFF= =5 G o a ist die Steigung der Regressionsgeraden, C ist die Konzentration o Beispiel: Im Konzentrationsbereich von 30 bis 200 ng/ml betrachtet man die Propranolol-induzierte Reduktion der durch körperliche Belastung ausgelösten Tachykardie. Nach dem sog. E max -Modell wird ein Maximaleffekt vorhergesagt, bei C = 0 ist kein Effekt vorhanden. dynamischer Effekt = H/ HIJ K EC 50 = Konzentration, die 50% des Maximaleffekt hervorruft o Eine Variante stellt das sigmoidale E max -Modell dar, das durch die Hill- Gleichung beschrieben wird: dynamischer Effekt = H *LM N H N OP K N N = Hill-Koeffizient, der Steigung und Form der sigmoidalen Kurve beeinflusst - Abweichungen vom erwarteten Kozentrations-Wirkungs-Verlauf können mit folgenden Punkten zusammenhängen: (hierbei ergeben sich sog. Hysteresekurven 1 ) o Kinetisches Messkompartiment (Blut) und Effektkompartiment (z. B. Hirn) sind nicht identisch. o Die Äquilibrierungszeit wurde nicht berücksichtigt. o Aktive Metabolite müssen gebildet werden (bei Prodrugs). o Es treten akute Toleranzphänomene auf. - Quelle: Pharmakologie und Toxikologie: für Studium und Praxis Estler et Schmidt F.K. Verlag GmbH 6. Auflage Seite 42f. 1 Hysterese beschreibt das Anhalten einer Wirkung nach dem Wegfall der sie bedingenden Ursache (vereinfacht Kluft zwischen Ursache und Wirkung).