Adjuvante endokrine Therapie bei prä- und postmenopausalen Patientinnen

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1 Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer Adjuvante endokrine Therapie bei prä und postmenopausalen Patientinnen

2 Adjuvante endokrine Therapie bei prä und postmenopausalen Patientinnen Versionen : Bauerfeind / Dall / Diel / Fersis / Friedrichs / Gerber / Göring / Harbeck / Huober / Jackisch / Lisboa / Maass / Möbus / Müller / Oberhoff / Schaller / Scharl / Schneeweiss / Schütz / Solomeyer / Stickeler / Thomssen / Untch Version 2013: von Minckwitz / Untch

3 Bestimmung des SteroidHormonrezeptorstatus Oxford LoE: 1 GR: A AGO: ++ Endokrines Ansprechen (früher rezeptorpositiv): Immunhistologie (ER und / oder PgR) 0% pos. Zellen: endokrin nicht sensitiv 1% pos. Zellen : endokrin sensitiv Status unbekannt: endokrin sensitiv

4 Adjuvante endokrine Therapie Bestimmung des Menopausenstatus Bestimmung des Menopausenstatus: Oxford / AGO LoE / GR Menstruationsanamnese + FSH, E2 ++ Überprüfung der ovariellen Reservekapazität (nach Chemotherapie) AntiMüllerian Faktor (AMH) 3b B +/ Follikelanzahl 3b B +/

5 Adjuvante endokrine Therapie für prämenopausale Patientinnen Standardtherapie für rezeptorpositive Tumoren: Oxford / AGO LoE / GR Endokrine Therapie 1a A ++ Chemoendokrine Therapie 1a A ++ (abhängig vom individuellen Risiko und dem Grad der ER/PgR Expression)

6 Adjuvante endokrine Therapie postmenopausaler Patientinnen Oxford / AGO LoE / GR Endokrin sensitiv & fraglich sensitiv: endokrine Therapie 1a A ++ Endokrine Therapie sequentiell nach einer Chemotherapie 2b C ++ Nicht endokrin sensitiv: keine endokrine Therapie 1a A ++

7 Generelle Prinzipien der adjuvanten endokrinen Therapie AGO ++ Therapie, wenn möglich, bis zu 10 Jahren Dauer, Wahl & Sequenz von AI oder Tam hängt v.a. von Menopausenstatus und Nebenwirkungen ab Wechsel auf ein andere endokrine Therapie (Tam oder AI) ist besser als zu stoppen AI als erste Therapie vor allem bei Hochrisiko und lobulären Karzinomen Bislang keine Evidenz für AI > 5 Jahre

8 Dauer der adjuvanten endokrinen Therapie bei prämenopausalen Patientinnen Oxford / AGO LoE / GR Tamoxifen* 5 (vs. kürzer) J. 1a A ++ Tamoxifen* 10 (vs. 5) Jahre 1b A ++ GnRHAnaloga** 2 5 Jahre 1b A ++ Amenorrhoeinduktion nach 2b D +/ CT durch GnRHAnaloga * Behandlung solange tolerabel und prämenopausal LoE 2b **Prognose der Erkrankung nach GnRHaTherapie (> 2 Jahre) ist unabhängig von der Ovarialfunktion (funktionell / nicht funktionell)

9 Adjuvante (Chemo)Endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen Hohes oder mittleres Risiko Chemo Tam 1a A ++ Chemo Tam + GnRHa 1a B +/ < 40 Jahre 3a C Niedriges oder mittleres Risiko Oxford / AGO LoE / GR Tam allein 1a A ++ Tam + GnRHa 1a B + GnRHa allein (nur bei Kontra 1a B + indikationen gegen Tam)

10 Adjuvante endokrine Therapie mit Aromatasehemmer bei prämenopausalen Patientinnen Oxford / AGO LoE / GR GnRHa + AI 1b B Falls relevante Kontraindik. gegen Tam 5 D +/ AI allein 1c A AI nach GnRHa (induzierte Amenorrhoe) 5 D Upfront AI bei Patientinnen mit chemotherapieinduzierter Amenorrhoe (CIA, TIA) 4 C EAT bei nach 5 J. Tam sicher postmenopausalen Pat. 2b B +

11 Prophylaxe der ovariellen Funktion und Fertilitätserhaltung bei prämenopausalen Patientinnen mit adjuvanter Chemotherapie (CT) CT + GnRHa 1b B (GnRHa Applikation > 2 Wochen vor Chemotherapie) Oxford / AGO LoE / GR HR+ 1b B HR 1b B Beeinflussung des Chemoeffektes nicht ausgeschlossen! Beratung über Fertilitätserhaltung 4 C + Fertilitätserhalt mit assist. reprod. Therapie 4 C +

12 Kontrazeptive Möglichkeiten für Frauen nach Brustkrebs Oxford / AGO LoE / GR BarriereMethoden 5 D + Sterilisation (Tubenligatur / Vasektomie) 5 D + Nichthormonelle intrauterine devices (IUDs) 5 D + Levonorgestrelreleasing IUDs 5 D Entfernung bei Erstdiagnose 4 D +/ TimingMethoden 5 D Ausschließl. ProgesteronKontrazeptiva (oral / im) 5 D Komb. orale Kontrazeptiva 5 D Pat. nach Brustkrebs werden in Studien nicht berücksichtigt, östrogenfreie devices erhöhen nicht das Brustkebsrisiko

13 Adjuvante Tamoxifen / Aromataseinhibitoren (AI) Behandlung bei postmenopausalen Patientinnen Oxford / AGO LoE / GR AI für 5 Jahre 1a A + v.a. bei lobulärinv. Karzinomen 2b B + Sequentielle Therapie für 5 Jahre ++ Tam gefolgt von AI 1a A AI* gefolgt von Tam 1b C Präferenz bei N+ Tamoxifen 20 mg/d für 510 Jahre 1a A ++ *Derzeit Daten nur für Letrozol verfügbar

14 Endokrine Therapie nach Tamoxifen bei postmenopausalen Patientinnen Nach 5 Jahren Tamoxifen (Erweiterte adjuvante Therapie = EAT) AI 3 5 Jahre 1b A + Nodalpositive Erkrankung 2b B ++ Langes Tamoxifenfreies Intervall 2b B + EAT mit AI denkbar auch bei Pat., die unter 5 Jahre Tam postmenopausal geworden sind Oxford / AGO LoE / GR Fortsetzung Tam bis zu insg. 10 Jahre 1a A ++

15 Ovarian Function Preservation comparison of randomized trials ZORO PROMISE Munster et al. US Patient number 60 (60 HR) 281 (50 HR) 49 (13 HR) of 124 Age median 38 years 39 years 39 years Treatment goserelin triptorelin triptorelin Start of treatment >2 weeks prior to cht >1 week prior to cht > 1 week prior to cht Primary Endpoint menstruation at month 6 after chemotherapy Primary objective to detect 30% absolute increase of menstruation rate rate of early menopause at month 12 after chemotherapy to detect at least 20% absolute reduction in early menopause menstruation rate within 2 years after cht to detect 20% difference in amenorrhea rate from 10% to 30% Multivariable analysis Resumption of menses at month 12 in HR cohort Median time to restoration of menstruation (months) age as only independent predictive factor 83% with LHRH vs. 80% w/o 6.1 with LHRHa vs. 6.8 w/o; p=0.30 treatment as only independent predictive factor 93% with LHRHa vs. 74% w/o not reached with LHRH vs. 6.7 w/o; p=0.07 n.d. 74% with LHRH vs. 68% w/o 5.8 with LHRH vs. 5.0 w/o; p=0.58 Cyclophosphamide dose 4600 vs. 4700mg 4080 vs mg n.r.

16 Premenopause: Adjuvant Effect of Tamoxifen Chemo + Tam vs. Chemo alone EBCTCG, Lancet 2005 May;365(9472):

17 Use of LuteinisingHormoneReleasing Hormone Agonists as Adjuvant Treatment in Premenopausal Patients with HormoneReceptorPositive Breast Cancer: A Metaanalysis of Individual Patient Data from Randomised Adjuvant Trials Chemo ± LHRH n RRR* 95% CI Age 40 years (39.5 to 6.2), p = 0.01 Age > 40 years (20.1 to 12.7), p = 0.55 Chemo + Tam ± LHRH Age 40 years (67.5 to 46.0), p = 0.33 Age > 40 years (33.3 to 66.3), p = 0.82 (Chemo ± Tam) ± LHRH (combination of previous comparisons: chemo ± LHRH and chemo + Tam ± LHRH!) Age 40 years (39.4 to 7.7), p = 0.01 Age > 40 years (18.1 to 12.9), p = 0.63 * relative risk reduction Cuzick J et al., Lancet 2007; 369:171123

18 Chemo + Castration + Tam vs. Castration + Tam 174 patients premenopausal median age 45 nodepositive, endocrineresponsive Randomisation 4xAC OFS + Tam OFS + Tam 10y fup DFS hazard ratio = 1.02 ( ); P = 0.94 OS hazard ratio = 0.97 ( ); P = 0.94 Trial was closed prematurely due to low accrual rate. No evidence that AC chemotherapy provides additional disease control for premenopausal patients with lowerrisk nodepositive endocrineresponsive breast cancer who receive adequate adjuvant endocrine therapy. Thürliman B et al. 10year update of IBCSG 1193 Breast Cancer Res Treat. 2009; 113:137 44

19 GnRHa: RCTs Badawy (2009) IsmailKhan (2008) ZOR0 (2009) Chemo+ GnRHa Chemo Chemo+ GnRHa Chemo Chemo+ GnRHa N Pts.charact. pt N+ Horm. rec. pos. Age (med., years) Med. F/U [mths] % % % 0% Chemo % 0% GnRHa appl. during Chemo during Chemo during Chemo Chemotherapy 6x FA500C d1q68w 6x FAC, ACT, TAC 6x FEC, ACT, TAC Regular menstr. <1 year end of F/U 90% 33% 83% 88% 79% 84% 83% 93% 80% 97% Pregn. / Births 0 8% 3% / 3% 3% / 0

20 GnRHa: Observation Studies Recchia 2006 Fox 2003 Del Mastro 2006 N Pts.charact. pt N+ Horm. rec. pos. Age (med., years) Med. F/U [mths] GnRHa application % 52% during Chemo up to 1 year Chemotherapy FAC, CMF, E 120 CMF, Taxane, highdose Chemo Regular menstr. <1 year after Chemo 100% (<40 y.) 56% (>40 y.) % during Chemo AC, ACT, FAC, AT CMF 96% % 86% FEC, ACT 94% (<40y) 42% (>40y) Urruticoechea % FEC, FECT, AC, ECT 86% Pregnancies/ Births 3% / 2% 21% / 8% 20% / 16%

21 Trials with Aromatase Inhibitors

22 Aromatase Inhibitors in Adjuvant Therapy Overview over Published Trials: Upfront and Extended Therapy Trial Source AI Indication Pts ATAC BIG 198 NCIC CTG MA.27 ATAC Trialists Group 2010 BIG 198 Collaborative Group 2011 A L F/U mo upfront vs T upfront 2 vs T 4922 Goss 2010 E upfront vs A Extended Adjuvant Therapy MA 17 Goss 2005 L ABSCG6a Jakesz 2007 A NSABP B33 Mamounas 2008 E 97 extended after 5y T vs P DFS/BCFS/TTR/ TTDR/CBC HR + patients: DFS HR 0 86, p=0 003 TTR 0,79, p= TTDR 0 85, p=0 02 OS Side Effects Remarks HR 0.87 p=0 4 DFS = 0 86 P = 0,007 P = 0,048 EFS HR 1,02 DDFS HR 0,95 DFS HR 0.58, p<0.01 TTDR HR 0.60, p<0.01 CBC HR 0.63, p=0.13 extended after 5y T vs Nil DFS HR p=0.031 ns Extended after 5y T Vs P DFS HR 0,68 p=0,07 RFS HR 0,44 p= 0,004 ns HR 0,61 in N+, p=0,04 ns SAE T>A gyn AE T>A VE T>A SE A>T SAE T=L gyn AE T>L TE T>L CE L>T SE L>T Osteoporosis A>E El. liver enzymes E>A Hyperlypidaemia A>E CE L=P SE L>P SE E=P after 6 Mo only anastrozole vs tamoxifen, combination arm stopped after first analysis; ER+PR=ER+PR+ (Cuzick 2010) QoL (Cella 2006) L>T in particular in case of N+ Randomization for Celecoxib cancelled QoL (Whelan 2005) Lipids (Wasan 2005) Grad 3 AE E>P 9%vs3%, p=0,03 Profit from E particular in N+ A anstrozole; gyn AE, gynecological adverse event; BCFS, breast cancerfree survival; CBC, contralateral breast cancer; CE, cardiac events; CVE, cardiovascular events; Cx, chemotherapy; DFS, diseasefree survival; RFS relapsefree survival; E, exemestane; ER, estrogen receptor; HR, hazard ratio; L, letrozole; OS, overall survival; P, placebo; PR, progesterone receptor; Qol, quality of life; Rx, radiotherapy; SAE, serious advesrse event; SE, skeletal event; T, tamoxifen; TE, thromboembolism; TTR, timetorecurrence; TTDR, timetodistantrecurrence; VE, vascular event; (?) according to retrospective analysis. * only HR positive population

23 Aromatase Inhibitors in Adjuvant Therapy Overview over Published Trials: Switching/Sequential trials Trial Source AI Indication Pts IES Bliss JM E ITA Boccardo 2006 A ABCSG 08 ARNO95 Jakesz 2005 ABCSG 08 Jakesz 2005 A ARNO 95 BIG 198 TEAM NSAS BC03 A Kaufmann 2007 A Regan et al 2011 L Van de Velde 2011 E Aus Japan 2010 A F/U mo switch after 23y T vs T switch after 23y T vs T switch after 2y T vs T switch after 2y T vs T DFS/BCFS/TTR/ TTDR/CBC DFS HR 0.76, ITT p<0.01 DFS HR 0,75, ER+/u BCFS HR 0.76, ITT, s BCFS HR 0,75, ER+/u TTDR HR 0.83, ITT, s TTDR HR 0,82 ER+/u, s EFS HR 0.57, p<0.01 RFS HR 0.56, p=0.01 DFS HR 0.59, p<0.01 TTR HR 0.60, p<0.01 TTDR HR 0.61, p<0.01 DFS HR 0.61, p=0.01 TTDR HR 0.68, p=0.11 CBC HR 0.45, p=0.07 switch after 2y T vs T DFS HR 0.66, p=0.049 switch after 2y T vs. Let swtch after 2y L vs. Let. TEAM: E alone vs Tam switch after 2 3 y to E Tam 5 y vs Tam A switch after 1 4 y Tam diseasefree survival; 87 5%, 87 7%, 85 9% ns hazard ratio 0 97, 95% CI ; p=0 60) DFS: 0.69 P = 0.14 RFS 0.54 P = 0.06 OS HR, 0.86; 95% CI, 0.75 to 0.99; P =.04). ns ns ns HR 0,53, p= %, 88 7%, 88 1% ns n.a. n.a. Side Effects gyn AE T>A TE T>E SE E>T diarrhea E>T SAE T>A TE T>A SE A>T TE T>A SE A>T SAE T>A 30,8 vs 22,7 % SE L>T VE L = T DVT; endometrial > switch Musculoskeleta l problems hyperlipidaemi a > E mono dito Remarks Random after 23y T, only pts. relapsefree after 23 y T were included Random after 23y T, only pts. relapsefree after 23 y T were included Analysis of switch data only, random upfront No chemotherapy, random after 2 y T; only pts relapsefree after 2 y T were included Comparison of switch L/T or T/L vs. L Metaanalysis ARNO95 ABSCG8 ITA Jonat 2006 A switch (23y T) 4006 DFS HR 0.59, p<0.01 HR 0.71, p=0.04 with heterogeneity A, anastrozole; gyn AE, gynecological adverse event; BCFS, breast cancerfree survival; CBC, contralateral breast cancer; CE, cardiac events; Cx, chemotherapy; DFS, diseasefree survival; E, exemestane; ER, estrogen receptor; HR, hazard ratio; ITT, intent to treat; L, letrozole; OS, overall survival; P, placebo; PR, progesterone receptor; Qol, quality of life; Rx, radiotherapy; s, significant; SA serious advesrse event; SE, skeletal event; T tamoxifen; TE, thromboembolism; TTR, timetorecurrence; TTDR, timetodistantrecurrence; u, unknown; VE, vascular event; (?) according to retrospective analysis.