E1.1. Kardiologische Untersuchung und Beratung von Verwandten 1. Grades eines Indexpatienten (Propositus)
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- Edmund Breiner
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1 ANHANG Empfehlungen (E) E1: Untersuchung von Familienmitgliedern (Verwandte 1. Grades) bei monogenen oder syndromalen, kardiovaskulären Erkrankungen (sog. Kaskadenuntersuchung) (Abb. 2) Empfehlungsgrad I E1.1. Kardiologische Untersuchung und Beratung von Verwandten 1. Grades eines Indexpatienten (Propositus) bei Kardiologen/Kinderkardiologen mit Erfahrung in humangenetischer Beratung oder in einer kardiologischen/kinderkardiologischen Spezialabteilung oder bei Humangenetikern mit Erfahrung in kardiologischen Erkrankungen. E1.2. Molekulargenetische Untersuchung (DNA-Analyse) und Beratung nach Identifikation einer Genmutation beim Indexpatienten bei Verwandten 1. Grades (Heterozygotendiagnostik) zum Nachweis oder Ausschluss dieser Genmutation, wenn sich durch die molekulare Diagnostik eine unmittelbare diagnostische, therapeutische und/oder prognostische Konsequenz ergibt. Empfehlungsgrad IIa E1.3. Molekulargenetische Untersuchung und Beratung nach Identifikation einer beim Indexpatienten gefundenen Genmutation im Sinne einer Heterozygotendiagnostik bei nicht-einwilligungsfähigen Verwandten 1. Grades (z.b. Kinder) zum Nachweis oder Ausschluss dieser Genmutation, wenn es sich um eine Untersuchung mit prädiktiver Zielrichtung handelt, um präventive Maßnahmen einzuleiten oder um Belastungen durch weitere Untersuchungen zu vermeiden.
2 E1.4. Molekulargenetische Untersuchung und Beratung nach Identifikation einer beim Indexpatienten gefundenen Genmutation Heterozygotendiagnostik bei Verwandten 1. Grades zum Nachweis oder Ausschluss der Genmutation, um eine mögliche Überträgerschaft (z.b. bei X-chromosomalen Erkrankungen) nachzuweisen. Empfehlungsgrad III E1.5. Heterozygotendiagnostik bei minderjährigen, nicht-einwilligungsfähigen Verwandten 1. Grades, wenn diese ohne Symptomatik bzw. Krankheitszeichen sind und die genetische Untersuchung ausschließlich für die spätere Familienplanung der noch minderjährigen, nichteinwilligungsfähigen Person von Bedeutung sein sollte.
3 E2: Genetische Diagnostik bei monogen-bedingten Arrhythmien oder monogen-bedingten Kardiomyopathien (ausschließlich kardialer/nicht-syndromaler Phänotyp) (Abb. 3 und 8) Empfehlungsgrad I E2.1. Durchführung einer genetischen (Stufen-) Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Erkrankung, bei denen die genetische Untersuchung - häufige Krankheitsgene (relative Mutationshäufigkeit: >10%) umfasst und gleichzeitig - die genetische Diagnose eine (differential-)diagnostische und/oder therapeutische und/oder prognostische Konsequenz beinhaltet: z. B. Langes-QT Syndrom (LQTS) Katecholaminerge, polymorphe Kammertachykardie (CPVT) Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) Arrhythmogene, rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) Empfehlungsgrad IIa E2.2. Durchführung einer genetischen (Stufen-) Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf Erkrankungen, bei denen die genetische Untersuchung - häufige Krankheitsgene (relative Mutationshäufigkeit: <10%) umfasst und gleichzeitig - die genetische Diagnostik eine (differential-)diagnostische und/oder therapeutische und/oder prognostische Konsequenz beinhalten könnte: z. B. Brugada Syndrom (BrS) Linksventrikuläre Non-compaction Kardiomyopathie (LVNC) Dilatative Kardiomyopathie (DCM) mit Erregungsleitungsstörung bzw. familiäre DCM-Formen
4 Erkrankungen aus 2.3, bei denen die genetische Untersuchung dort nicht aufgeführte Krankheitsgene umfasst Empfehlungsgrad IIb E2.3. Durchführung einer genetischen (Stufen-) Diagnostik bei Patienten mit folgenden Erkrankungen, bei denen die genetische Untersuchung - seltene Krankheitsgene (relative Mutationshäufigkeit <1% oder Einzelfallbeschreibungen) umfasst und gleichzeitig - die genetische Diagnose eine (differential-)diagnostische und/oder therapeutische und/oder prognostische Konsequenz ergeben könnte: z. B. Idiopathische Erregungsleitungsstörungen (atrial/ventrikulär) Medikamenten-induziertes LQTS Frühe (pathologische) Repolarisationsstörung (ERS) Idiopathisches Kammerflimmern (IVF) Vorhofflimmern (idiopathisch) Kurzes QT-Syndrom (SQTS) Idiopathische Sinusknotenerkrankung Dilatative Kardiomyopathie (DCM) (sporadische Fälle) Restriktive Kardiomyopathie (RCM) Peripartum-Kardiomyopathie (PPCM) Erkrankungen aus E3.1. und E3.2., deren Untersuchungsempfehlung dort nicht aufgeführt ist. Es wird empfohlen, die Untersuchungen aufgrund der klinischen Seltenheit primär an einer kardiologischen/kinderkardiologischen Spezialabteilung zu veranlassen.
5 E3: Genetische Stufendiagnostik bei monogen-bedingten Arrhythmien oder monogen-bedingten Kardiomyopathien (extra-kardialer/syndromaler Phänotyp) (Abb. 3 und 8) Empfehlungsgrad I E3.1. Durchführung einer genetischen (Stufen-) Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine syndromale Erkrankung, z.b.: Jervell und Lange-Nielsen Syndrom (JLNS) Andersen Tawil-Syndrom (ATS) Timothy-Syndrom (LQT-8) Es wird empfohlen, die Untersuchungen aufgrund der klinischen Seltenheit primär an einer kardiologischen/kinderkardiologischen oder humangenetischen Spezialabteilung mit interdisziplinärer Ausrichtung durchzuführen. E3.2. Durchführung einer genetischen (Stufen-) Diagnostik bei Patienten mit Verdacht auf eine syndromale Kardiomyopathie-Form, z.b.: - HCM + WPW, - HCM oder DCM bei - Speicherkrankungen (z.b. M. Fabry, M. Gaucher), - Mitochondriopathien (z.b. MELAS), - Neuromuskulären Erkrankungen (z.b. Friedreich-Ataxie, Duchenne sche Muskeldystrophie, Emery-Dreifuß, Myotone Dystrophie, etc.), - Infiltrativen Erkrankungen (z.b. Amyloidose, M. Gaucher). Es wird empfohlen, die genetischen Untersuchungen durch einen Facharzt für Humangenetik (Syndromologe) oder durch eine kardiologische/kinderkardiologische Spezialabteilung mit interdisziplinärer Ausrichtung zu veranlassen. Eine interdisziplinäre Untersuchung und Anbindung des Patienten an ein Fachzentrum wird empfohlen.
6 E4: Genetische Diagnostik bei angeborenen Herz- und Gefäßfehlern (ausschließlich kardialer/nicht-syndromaler Phänotyp)(Abb. 11) Empfehlungsgrad IIa E4.1. Durchführung einer genetischen (Stufen-) Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Erkrankung, bei denen die genetische Untersuchung - eine (differential-)diagnostische und/oder therapeutische und/oder prognostische Konsequenz beinhaltet: Thorakales Aortenaneurysma und Dissektion (TAAD; familiäre und Frühform, <50. Lebensjahr) Es wird empfohlen, die Untersuchungen aufgrund der Seltenheit der genetischen Subtypen primär an einer kardiologischen/kinderkardiologischen Spezialabteilung durchzuführen. Empfehlungsgrad IIb E4.2. Durchführung einer genetischen (Stufen-) Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine familiär gehäufte Erkrankung, bei der eine genetische Untersuchung - Krankheitsgene mit einer relativen Mutationshäufigkeit <10% umfasst und gleichzeitig - eine (differential-)diagnostische und/oder therapeutische und/oder prognostische Konsequenz beinhalten könnte, z.b.: Vorhofseptumdefekt (ASD) vom Secundum-Typ Linksventrikuläre Ausflußtrakt-Erkrankungen (LVOTO) (z.b. HLHS, ISTA, BAV, valvuläre Aortenstenose) Supravalvuläre Aortenstenose Andere Herz- und Gefäßerkrankungen (z.b. nicht-syndromale BAV, MVP/MMVP, EFE, etc.).
7 Es wird empfohlen, die Untersuchungen aufgrund der Seltenheit der genetischen Subtypen primär an einer kardiologischen/kinderkardiologischen Spezialabteilung durchzuführen. E4.3. Durchführung einer genetischen Diagnostik auf Copy number variation (CNV) bei Patienten mit Isolierter Fallot scher Tetralogie (TOF) Anderen, isolierten Herzfehlern (bei Literaturevidenz). Es wird empfohlen, die Untersuchungen aufgrund der Seltenheit der genetischen Subtypen primär an einer kardiologischen/kinderkardiologischen Spezialabteilung durchzuführen.
8 E5: Genetische Diagnostik bei angeborenen Herz- oder Gefäßfehlern (extra-kardialer/ syndromaler Phänotyp) (Abb. 12) Empfehlungsgrad I E5.1. Durchführung einer molekulargenetischen Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf folgende Erkrankungen: (1) Entwicklungs- und Fehlbildungssyndrome durch chromosomale (numerische) Aneuploidie und mit kardialer Beteiligung, z.b. Atrioventrikulärer Septumdefekt oder TOF bei Trisomie 21, Coarctatio aortae bei Turner-Syndrom (XO), ASD-VSD-PDA bei Pätau-Syndrom (Trisomie 13) oder Edwards-Syndrom (Trisomie 18). (2) Mikrodeletions-Syndrome (segmentale Aneuploidie) (Molekulare Zytogenetik oder Molekulare Karyotypisierung), z.b.: 22q11.2 Deletions-Syndrome (DiGeorge-Syndrom, Velo-Cardio-Faciales Syndrom; ferner bei konotrunkalen Defekten wie Unterbrochener Aortenbogen (IAA) Typ B, Truncus arteriosus communis, Aortenbogenanomalien, TOF) Williams-Beuren-Syndrom (WBS) (3) Monogene Syndrome mit Herz- und Gefäßfehlern (genetische Stufendiagnostik), z.b.: RASopathien (Erkrankungen des RAS/MAPK-Pathways), z.b. Costello-Syndrom, Noonan-Syndrom, Kardiofaciocutanes Syndrom (CFC), Leopard-Syndrom Marfan-Syndrom und Systemische Bindegewebserkrankungen, z.b. Marfan-Syndrom (MFS) und Varianten (MASS, MVPS), Loeys- Dietz-Syndrom (LDS), Arterial Tortuosity Syndrome (ArTS) Holt-Oram-Syndrom (HOS), Heterotaxie-Syndrome (HTXS). Es wird empfohlen, die genetischen Untersuchungen durch einen Facharzt für Humangenetik (Syndromologe) oder durch eine kardiologische/kinderkardiologische Spezialabteilung mit interdisziplinärer Ausrichtung zu veranlassen. Eine interdisziplinäre Untersuchung und Anbindung des Patienten an einem Fachzentrum wird empfohlen.
9 E6: Postmortale, genetische Diagnostik bei plötzlichem, ungeklärten Herztod im Kindes- und Erwachsenenalter (Abb. 13) Empfehlungsgrad I E6.1. Retrospektive Evaluation der verfügbaren anamnestischen Daten und Befunde aus kardiovaskulären, (kardio-) pathologischen und anderen Untersuchungen und der spezifischen Begleitumstände bei Plötzlichem, unerklärten Herztod <40. Lebensjahr (ggf. auch noch später) ( sudden unexplained death syndrome ; SUDS), Plötzlichem, unerklärten Kindstod < 1. Lebensjahr ( sudden infant death syndrome ; SIDS). E6.2. Asservierung von DNA und/oder einer tiefgefrorenen Gewebeprobe (z.b. Blut, Leber, Milz, Haut, Herz), wenn im Rahmen der Autopsie und ggf. kardiopathologischen Untersuchung - keine sichere Todesursache identifiziert werden konnte und eine rhythmogene Ursache vermutet wird oder - Hinweise für eine monogen-bedingte, kardiovaskuläre Erkrankung bestehen. E6.3. Kardiologische Untersuchung und Beratung von Verwandten 1. Grades eines verstorbenen Indexpatienten (Propositus) mit SUD oder SIDS bei Kardiologen/Kinderkardiologen oder in einer kardiologischen/kinderkardiologischen Spezialabteilung. E6.4. Nach Analyse einer im Rahmen einer Molekularen Autopsie identifizierten Genmutation beim verstorbenen Indexpatienten mit SUD oder SIDS, Durchführung einer genetischen Beratung und Heterozygotendiagnostik bei Verwandten 1. Grades zum Nachweis oder Ausschluss der Genmutation.
10 Empfehlungsgrad IIb E6.5. Durchführung einer postmortalen, genetischen Diagnostik (sog. Molekulare Autopsie). Es wird empfohlen, die Untersuchungen aufgrund der Seltenheit der genetischen Subtypen primär an einer kardiologischen/kinderkardiologischen Spezialabteilung durchzuführen.
11 E7: Genetische Diagnostik bei Familiärer Hypercholesterinämie (FH) oder bei Frühmanifestation einer Koronaren Herzkrankheit (KHK) (Abb. 14) Empfehlungsgrad I E7.1. Durchführung einer genetischen Diagnostik und einer gezielten, kardiovaskulären Beratung bei Patienten mit Verdacht auf eine Familiäre Hypercholesterinämie. E7.2. Genetische Diagnostik von Verwandten 1. Grades zum Nachweis oder Ausschluss der zuvor beim Patienten identifizierten FH-Genmutation (Heterozygotendiagnostik). Empfehlungsgrad IIa E7.3. Gezielte, kardiologische Untersuchung und Evaluation von kardiovaskulären und ggf. genetischen Risikofaktoren (einschließlich Lipoprotein(a); Lp(a)) von Verwandten 1. Grades bei Koronarer Herzkrankheit des Indexpatienten < 55. Lebensjahr (Männer) bzw. < 65. Lebensjahr (Frauen).
12 E8: Genetische Untersuchungen von Polymorphismen (sog. single nucleotide polymorphisms ; SNPs) Empfehlungsgrad III E8.1. Genotypisierung von SNPs - bei Patienten mit polygen bedingten, kardiovaskulären Erkrankungen (z.b. Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, etc.) oder - in Bezug auf quantitative, kardiale Parameter (z.b. linksventrikuläre Hypertrophie, EKG-Intervalle), wenn keine diagnostische, therapeutische oder prognostische Konsequenz besteht.
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