Herzlich willkommen zu unserem Webinar

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1 Herzlich willkommen zu unserem Webinar Interaktionsmanagement in der Apotheke Referentin: Dr. Nina Griese-Mammen Teil 2 Moderatorin: Denise Kohler

2 Landesapothekerkammer Baden-Württemberg, Weiterbildung Allgemeinpharmazie, 2017 Management von häufigen und klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen Dr. Nina Griese-Mammen ABDA - Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände e.v. Geschäftsbereich Arzneimittel Abteilung Wissenschaftliche Evaluation arzneimittel@abda.de

3 Interaktionspotential Betablocker Vor allem pharmakodynamische Interaktionen Additive negativ inotrope und chronotrope Effekte: z.b. Calciumkanalantagonisten, Digitalisglykoside Verschiedene Mechanismen bei NSAR, Insulin, oralen Antidiabetika, α 2 -Rezeptoragonisten und β-sympathomimetika Pharmakokinetische Interaktionen Metoprolol, Propranolol: höhere Plasmaspiegel mit CYP2D6 Inhibitoren z.b. durch Fluoxetin

4 Betablocker Interaktionspartner A Betabocker Betablocker Betablocker, (nicht) kardioselektive Interaktionspartner B Verapamil / Analoge β-sympathomimetika, (Theophyllin) Insuline, (orale Antidiabetika) Klassifikation ABDA-Datenbank Überwachung / Anpassung nötig Überwachung / Anpassung nötig Überwachung / Anpassung nötig

5 Fallbeispiel 1 Frau Brigitte Rhythmus, eine 60-jährige Stammkundin, kommt mit einem Rezept über Metoprolol 95 mg 50 Retardtabletten vom Kardiologen in die Apotheke

6 Betablocker Verapamil / Diltiazem Effekt Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz, AV-Block Mechanismus Additive kardiodepressive Wirkung durch verstärkte Hemmung der Kontraktionskraft des Herzens und der atrioventrikulären Überleitung Hemmung des hepatischen Metabolismus von Metoprolol und Propranolol Auch Betablocker-haltige Augentropfen problematisch

7 Betablocker Verapamil / Diltiazem Nationale Versorgungsleitlinie KHK (2. Auflage Version 1 Juli 2013 nicht mehr!) Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung der arteriellen Hypertonie der Deutschen Hochdruckliga Therapieempfehlungen der AkdÄ zur arteriellen Hypertonie Wegen der Gefahr lebensbedrohlicher bradykarder Rhythmusstörungen ist diese Kombination zu meiden

8 Risikomanagement Betablocker-Gabe: kein Verapamil/Diltiazem aufgrund Risiko lebensbedrohlicher bradykarder Rhythmusstörungen* Wenn unumgänglich: langsame Auftitrierung und unter engmaschiger Überwachung Betablocker plus Dihydropyridin-Calciumantagonisten* z.b. wenn durch Betablocker bei Angina pectoris keine ausreichende Symptomreduktion Verapamil-Gabe und Offenwinkelglaukom: Statt Betablocker Carboanhydrase-Hemmer (z. B. Dorzolamid) oder α 2 -Rezeptoragonisten (Brimonidin, Clonidin) *Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie, Hochdruckliga

9 β-sympathomimetika Betablocker Effekt Abschwächung der bronchodilatatorischen, tokolytischen und kardialen Wirkungen von β- Sympathomimetika Mechanismus Nicht-selektive Betablocker antagonisieren die Wirkung von β-sympathomimetika an β 2 -Rezeptoren

10 β-sympathomimetika Betablocker Häufig nicht nur eine Interaktion Behandlung bei Patienten mit bronchialer Hyperreagibilität (z.b. bei Asthma bronchiale) kontraindiziert Mechanismus Blockade von 2 -Rezeptoren verminderte sympathisch kontrollierte Bronchodilatation Bronchoobstruktion bei Asthmapatienten

11 Betablocker und Asthma/COPD Relatives Risiko für Krankenhauseinweisungen bei Patienten mit ß 1 -selektiven, 690 mit nicht selektiven ß-Blockern vs Kontrollen: Asthma (± COPD): Höheres Risiko für Notaufnahmen und Krankenhauseinweisungen bei (nicht) kardioselektiven Betablockern Nur COPD: Kein höheres Risiko Brooks T. et al. Pharmacother. 2007;27:

12 Risikomanagement - 1 Kardioselektive Betablocker und Herzinsuffizienz: COPD: Betablocker wird empfohlen und meist gut vertragen. Verstärkung der spastischen Beschwerdesymptomatik möglich 1. Wahl: Bisoprolol, Metoprololsuccinat) 2. Wahl: Nebivolol. Asthma: keine Betablocker NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, 08 / 2013, Version

13 Risikomanagement - 2 Asthma: nur, wenn kardiales Risiko größer als pulmonales Risiko: Herzinsuffizienz, KHK (insbesondere nach Myokardinfarkt) Voraussetzungen: kontrolliertes Asthma plus rasch wirkendes β2-sympathomimetikum Salpeter SR et al. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1): CD

14 Risikomanagement Nicht kardioselektive Betablocker Nicht bei Asthma bronchiale (und COPD) 1,2 Carvedilol bei COPD + engmaschigem Monitoring möglich 3 1 Salpeter SR et al. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1): CD NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, 08 / 2013, Version 7 3 Kotlyar E. J Heart Lung Transplant Dec;21(12):

15 Interaktionspotential ACE-Hemmer/ AT1-Antagonisten Pharmakodynamische Interaktionen im Vordergrund Den Kaliumspiegel erhöhende Arzneistoffe und ACE-Hemmer Erhöhte Gefahr von Hyperkaliämien Allopurinol und ACE-Hemmern Erhöhte Gefahr immunologischer Nebenwirkungen NSAR und ACE-Hemmer Verminderte blutdrucksenkende Wirkung, Nierenfunktionsstörungen mit NSAR möglich

16 Fallbeispiel 2 Herr Jürgen Zeh, ein 58-jähriger Stammkunde, kommt mit einem Rezept über Allobeta 100 mg 100 Tabletten in die Apotheke

17 ACE-Hemmer Allopurinol Effekt: Erhöhte Gefahr immunologischer Nebenwirkungen, wie Fieber, Anaphylaxie und Stevens- Johnson-Syndrom (SJS) (relative Kontraindikation) Mechanismus: nicht bekannt, Effekt innerhalb von Stunden bis mehren Wochen Europäische Fall-Kontroll-Studie zu arzneimittelbedingten Hautreaktionen (n = 379)* Allopurinol war die häufigste Ursache für SJS und toxisch epidermale Nekrose (n = 66) Risiko: dosisabhängig, nur innerhalb der ersten 8 Wochen nach Therapiebeginn, weitere AM ohne Einfluss *AkdÄ Drug Safety Mail vom *Halevy S. et al. J. Am. Acad. Dermatol. 2008; 58:

18 ACE-Hemmer Allopurinol Erstverordnung Allopurinol: Patienteninformation Erste Symptome: Fieber, Augenbrennen, Schluckbeschwerden, Hautläsionen am Stamm Absprache mit Ärzten, die Allopurinol häufiger verordnen AkdÄ Drug Safety Mail vom

19 Febuxostat (Xanthinoxidase-Hemmer)

20 Kasuistik 77-jähriger Patient mit Hypertonie & beginnender Linksherzinsuffizienz: seit mehreren Jahren Lisinopril 5 mg, Metoprolol 95 mg (ZOK-Galenik), Hydrochlorothiazid 25 mg Aufgrund chronischer Osteoarthritis: Diclofenac 2 75 mg täglich 1 Woche später: Bei Ermüdbarkeit, Unwohlsein & 38 C Einweisung in die Klinik: Serumkreatinin 310 µmol/l (Referenzwert: µmol/l) Serumkalium: 3,8 mmol/l (Referenzwert: 3,6 4,8 mmol/l) Anamnestisch keine Nierenerkrankung bekannt

21 Antihypertensiva und NSAR In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig Zwei Interaktionsmechanismen Effekt auf den Bluthochdruck Verringerung der antihypertensiven Wirkung Effekt auf die Nierenfunktion (ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, Diuretika) Verschlechterung der Nierenfunktion

22 Glomeruläre Filtration Prostaglandine und Angiotensin II Angiotensin II Prostaglandine Normal = GFR n Palmer B. N Engl J Med 2004;351:

23 Risikofaktoren Aufrechterhaltung der Nierenfunktion: durch Angiotensin II und/oder Prostaglandine Herzinsuffizienz mit deutlich eingeschränkter Auswurfleistung des Herzens Nierenfunktionsstörung Volumenmangel (z. B. durch hohe Diuretikadosen oder Exsikkose Hitze, zu geringe Trinkmenge, Durchfall und Erbrechen)

24 ACE-Hemmer/AT 1 -Antagonisten/NSAR ACE-Hemmer/ AT 1 -Antagonisten ACE-Hemmer/ AT 1 -Antagonisten + NSAR (inkl. Coxibe) GFR ± 0 Prostaglandine Angiotensin II Plus Risikofaktoren GFR

25 Risikomanagement Schwere Nierenfunktionsstörung, schwere Herzinsuffizienz: NSAR kontraindiziert Leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion oder Hypovolämie1: Überwachung von Nierenfunktion /Blutdruck bei Einnahme von NSAR und Diuretika sowie Flüssigkeitshaushalt ± Möglichst keine NSAR in der Selbstmedikation 1 Horn J., Hansten P., Pharmacy Times, NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, 08 / 2013, Version

26 Risikomanagement Herzinsuffiziente Patienten (mit oder ohne Niereninsuffizienz) Möglichst keine NSAR ohne Kenntnis des behandelnden Arztes Einnahme von ACE-Hemmern oder AT1- Antagonisten und (kaliumsparenden) Diuretika: möglichst keine NSAR in der (Selbst)Medikation 2 1 Horn J., Hansten P., Pharmacy Times, NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, 08 / 2013, Version

27 Effekt auf den Blutdruck Mittlerer arterieller Blutdruckanstieg von 5-6 mmhg Risikofaktoren: Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, höheres Lebensalter, erhöhte Kochsalzempfindlichkeit Mechanismus nicht vollständig geklärt Gefäßwiderstand, Natriumretention ACE-Hemmer/AT-Antagonisten > Diuretika > Betablocker > Calciumkanalblocker* NSAR (inkl. Coxibe): Unterschiede, keine statistische Signifikanz* *Elliot W.J. J Clin Hypert. 2006;10:

28 Der Nutzen von Diclofenac überwiegt die Risiken. Therapie mit erhöhtem Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse, vergleichbar mit selektiven COX-2- Hemmern, assoziiert

29 Roter Handbrief Diclofenac Kontraindikation bei Herzinsuffizienz, (NYHA II- IV), ischämischer Herzerkrankung, peripherer Arterienerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung. Bei signifikanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.b. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) Behandlung nur nach sorgfältiger Abwägung. Immer: niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum

30 Ibuprofen Drug Safety Mail (04/2015) 2400 mg Ibuprofen pro Tag oder mehr Gering erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt oder Schlaganfall Risiko vergleichbar anderer NSAR einschließlich der COX-2-Hemmer und Diclofenac Kein erhöhtes Risiko bei Dosierungen bis zu 1200 mg pro Tag Hohe Dosierungen von Ibuprofen (2400 mg pro Tag oder mehr) sollten bei Patienten mit schwerwiegenden Herz- Kreislauf-Erkrankungen vermieden werden

31 Behandlung von Patienten mit muskuskelettalen Schmerzen Optimierung der Behandlung der Grunderkrankung Paracetamol + nichtmedikamentöse Therapie Paracetamol + niederpotente Opioidanalgetika NSAR (Naproxen 500 mg/tag oder Ibuprofen 1200 mg/tag)* COX-2 selektive NSAR (Diclofenac und Coxibe)** *Wenn notwendig, Kombination mit niederpotenten Opioiden und PPI **Vermeiden bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko hierfür Schmidt M, Lamberts M, Olsen AS, et al. Eur Heart J 2016; 37:

32 Risikomanagement Kurzfristige Einnahme (2 Wochen), gelegentliche Einnahme, ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung: keine Maßnahmen notwendig Bei längerer gemeinsamer Einnahme: 2 3 Wochen: Blutdruckmessung morgens und abends, jeweils vor der Mahlzeit und vor der Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten Danach 1 x pro Woche morgens und abends Standardarbeitsanweisungen unter Die Apotheke / Qualitätssicherung / Leitlinien und Arbeitsmittel

33 Interaktionspotential Diuretika Pharmakodynamische Interaktionen im Vordergrund Additive Effekte auf den Kaliumspiegel mit anderen den Kaliumspiegel beeinflussenden Arzneistoffen Kaliumretinierende Diuretika: Gefahr Hyperkaliämie Kaliuretische Diuretika: Gefahr Hypokaliämie Verminderte blutdrucksenkende Wirkung, Nierenfunktionsstörungen mit NSAR möglich

34 WW mit Hyperkaliämierisiko Interaktionspartner A Interaktionspartner B Klassifikation ABDA-Datenbank ACE-Hemmer, AT 1 -Antagonisten Kaliumretinierende Diuretika Überwachung / Anpassung nötig ACE-Hemmer Kaliumsalze Kaliumretinierende Diuretika Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - Kontraindikation

35 Hyperkaliämie Kaliumwerte über 5,0 mmol/l Über 6,5 mmol/l bedrohlich Über 8 mmol/l oft tödlich Akute gefährlicher als eine chronische Hyperkaliämie Hyperkaliämie (aufgrund Arzneimittelinteraktion) kann sich schnell, innerhalb einiger Tage entwickeln Klinische Symptome Herz-Kreislauf: z. B. Arrhythmien, Blutdruckabfall Neuromuskulär: z. B. Muskelschwäche

36 Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie Verminderte renale Elimination (Par-) Enterale Erhöhung der Kalium-Zufuhr Shift von Kalium vom Intrazellulär- in Extrazellulärraum Akute und chronische Niereninsuffizienz, Nebennierenrinden-Insuffizienz, Arzneimittel Kaliumreiche Infusionen oder Nahrungsmittel, kaliumhaltige Mineralstoffpräparate Azidose, Insulinmangel, Hyperglykämie, Zellzerfall (z.b. durch Tumorgewebsuntergang)

37 Das Renin- Angiotensin- Aldosteron System und die Regulation der Kaliumausscheidung über die Niere Palmer B. N Engl J Med 2004;351: Gerdemann A., Griese N. Interaktions-Check in der Apotheke, Govi-Verlag 2010

38 ACE-Hemmer/AT1-Antagonisten und kaliumsparende Diuretika Kombination bei einer persitierenden Hypokaliämie bei schwerer Herzinsuffizienz NYHA III und IV (RALES-Studie1) und Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (Teil der Standardtherapie) Additive kaliumretinierende Wirkung Risiko von Hyperkaliämien wahrscheinlich geringer bei gleichzeitiger Einnahme von kaliuretischen Diuretika 1 Pitt, B. et al. N Engl J Med Sept 2;341(10):

39 Spironolacton-Verordnungen pro 1000 Patienten Spironolacton-Verschreibungen bei Patienten, die wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus aufgenommen wurden und einen ACE-Hemmer erhielten vor und nach Publikation der RALES-Studie Juurlink DN, et al., N Engl J Med 351, (2004)

40 Hospitalisierung wegen Hyperkaliämie pro 1000 Patienten Hyperkaliämie-bedingte Krankenhausaufnahmen bei Patienten, die kürzlich zuvor wegen Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden und einen ACE-Hemmer erhielten, vor und nach Publikation der RALES-Studie Juurlink DN, et al., N Engl J Med 351, (2004)

41 ACE-Hemmer/AT1-Antagonisten und kaliumsparende Diuretika Breite Anwendung dieser Erkenntnisse in Kanada:1 Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz Dosierung von Spironolacton im Durchschnitt zu hoch (> 25 mg) Kein ausreichendes Monitoring Wichtige Kenntnisse für die Beurteilung von Interaktionen: Dosierungen Relevante Patientenfaktoren 1 Juurlink, DN.et al. N Engl J Med Aug 5;351(6):

42 Kasuistik: Hyperkaliämie Serumkalium 9,65 mmol/l Hämodialyse Serumkalium 4,65 mmol/l Wrenger E. et al. BMJ, Jul 2003; 327:

43 Risikomanagement Spironolacton/Eplerenon: Startdosis 25 mg, Zieldosis 50 mg Kontrollen von Kalium- und Kreatininspiegeln bei Start/Dosiserhöhung: vor Start, nach 1, 4, 8 und 12 Wochen, danach alle 3 Monate. Folgejahre: alle vier Monate (Ausnahme: Risikopatienten) Kreatinin > 2,5 mg/dl, egfr < 30 ml/min/1,73 m² oder Serumkalium > 5 mmol: Dosishalbierung plus Monitoring Kreatinin > 3,5 mg/dl, egfr < 20 ml/min/1,73 m² oder Serumkalium > 6 mmol: Absetzen und Hinzuziehen eines Spezialisten Keine NSAR in der Selbstmedikation ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure,

44 Risikomanagement Wenn möglich: keine weiteren Arzneimittel, die Kalium retinieren, z. B. NSAR, Ciclosporin, Tacrolimus NSAR in der Selbstmedikation möglichst meiden Interaktions-Check! Reduktion der oralen Kaliumbelastung NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, 08 / 2013, Version

45 Clopidogrel Makrolide Johanniskraut Verapamil Statine

46 Max. Aggregation 5 µm/l ADP (%) Variabilität der Thrombozytenaggregation nach 600 mg Clopidogrel Zeit nach Bolusdosis (h) Hochholzer, Trenk et al., Circulation 2005; 111: ZAPP der

47 Ursachen? Arzneimittelinteraktionen Genetische Polymorphismen im Metabolismus und Transport Patientenindividuelle Risikofaktoren Alter Diabetes mellitus BMI ZAPP der

48 Metabolismus von Clopidogrel S H COOCH 3 N Cl Clopidogrel (Unwirksam in vitro) CYP2C19 CYP1A2 CYP2B6 < 15% CYP3A4/A5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 O S H COOCH 3 N Cl Thiolacton-Metabolit (Unwirksam in vitro) ~ 50% O H COOCH 3 HO N SS Cl P2Y 12 -Rezeptor O H O H S H C OOC H 3 N C l Aktiver Metabolit (Plättchenhemmung) O S Cl Hagihara et al., Drug Metab. Dispos H N COOH Thiolactonsäure Metab. (Unwirksam in vitro)

49 VASP PRI (%) Omeprazol & Clopidogrel: Thrombozyteninhibition NS p< Placebo Omeprazol 20 mg Baseline Tag 7 Gilard et al., J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 256

50 PPI und Inhibition von CYP2C19 Inhibition CYP2C19 Esomeprazol ++ Lansoprazol +/- Omeprazol +++ Pantoprazol - Rabeprazol (Metabolit) - (+) *Austria Codex 2009, Stockley

51 Effekt von PPI auf die kardiovaskuläre Wirksamkeit von Clopidogrel - 1 Keine Evidenz aus Plazebo-kontrollierten Studien Verfügbare Daten: aus pharmakokinetischen Untersuchungen aus in-vitro Untersuchungen zur Hemmung der Plättchenaggregation aus retrospektiven Analysen klinischer Studien

52 Überlebenswahrscheinlickeit Omeprazol 20 mg + Clopidogrel in COGENT: Einfluss des PPI auf kombinierte CV-Ereignisse Clopidogrel: Clopidogrel + Omeprazol: 67 Ereignisse 1821 Pat. 69 Ereignisse 1806 Pat Clopidogrel 0.92 Clopidogrel + Omeprazol Zeit, Tage Bhatt et al. N Engl J Med Nov 11;363(20):1909

53 Effekt von PPI auf die kardiovaskuläre Wirksamkeit von Clopidogrel - 2 Unterschiede zwischen den PPIs bei Effekt auf bildung des aktiven Clopidogrel Metaboliten Omeprazol, Esomeprazol Klinische Relevanz nicht belegt, widersprüchliche Studienergebnisse Aber: Beziehung zwischen verminderter Plättchenhemmung durch Clopidogrel und kardiovaskulären Ereignissen bei genetisch disponierten Patienten (Trägern vermindert wirksamer Varianten von CYP2C19)

54 Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK)

55 Risikomanagement Keine routinemäßige Verordnung von PPI bei Patienten, die Clopidogrel erhalten Bei hohem und sehr hohem gastrointestinalem Risiko: PPI Pantoprazol oder Rabeprazol Omeprazol und Esomeprazol vorsichtshalber nicht zusammen mit Clopidogrel anwenden Stellungnahme der AMK und der DPhG, PZ 17, 2009 Drug Safety Mail AKDÄ, vom , Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) 2010 *Taha AS, Lancet 2009, 9684: S

56 Interaktionspotential Statine Pharmakokinetische Interaktionen im Vordergrund Metabolisierung über CYP3A4, toxische Plasmaspiegel mit CYP3A4 Inhibitoren Aufgrund unterschiedlicher Metabolisierung unterschiedliches Interaktionspotential!! Interaktionen durch Hemmung von CYP3A4 Verapamil, Diltiazem Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin) Azolantimykotika (Itraconazol und Ketoconazol)

57 Metabolisierung Statine Absorption % Bioverfügbarkeit % Metabolisierung CYP 3A4 2C9 2C8 2C19 Simvastatin* < 5 XXX XX X Lovastatin* 30 5 XXX XX X (?) Atorvastatin XX XX (X) Fluvastatin XXX X Pravastatin X (X) Rosuvastatin X (X) XX (X) * Prodrugs Neuvonen P.J. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 80 (2006)

58 Interaktionspotential Makrolide Hemmung von CYP3A4 Erythrtomycin, Clarithromycin Roxithromycin Azithromycin QT-Zeitverlängerung Klasseneffekt, AZERT-Klassifikation Azithromycin 1 Clarithromycin 1 Erythromycin 1 Roxithromycin

59 Makrolide und Statine Erhöhte Plasmakonzentrationen bei kurzfristiger Gabe von Erythromycin und Clarithromycin möglich Pharmakokinetische Untersuchungen UAW-Meldungen zu Rhabdomyolysen Wahrscheinlichkeit für Auftreten der Interaktion nicht vorhersagbar

60 Risikomanagement Keine Kombination von Erythromycin, Clarithromycin (Roxithromycin) mit Simvastatin, Lovastatin sowie Atorvastatin Wechsel auf ein nicht interagierendes Antibiotikum Pausierung mit der Statineinnahme (Compliance! und nicht bei mit akutem Koronarsyndrom)

61 Fallbeispiel 3 Herr Becker, ein 67-jähriger Patient, kommt mit einem Rezept über Simvastatin 10 mg 50 Stück in die Apotheke

62 Interaktionspotential Verapamil & Co Pharmakokinetische Interaktionen: Metabolisierung über CYP3A4 Interaktionen mit CYP3A4 Induktoren z.b. Phenytoin Verapamil und Diltiazem CYP3A4-Inhibitoren Interaktionen u.a. mit Statinen, Carbamazepin Verapamil (Diltiazem und Gallopamil?): Inhibition von P-Glykoprotein Interaktion u.a. mit Digoxin, Aliskiren Pharmakodynamische Interaktionen: Additive kardiodepressive Effekte z.b. mit Betablockern

63 Verapamil und Statine Diltiazem und Verapamil: Inhibition von CYP3A4 Metabolisierung von Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin Datenlage Pharmakokinetische Untersuchungen UAW-Meldungen Große klinische Langzeitstudien wie z.b. der 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)-Studie: keine Evidenz für erhöhtes Risiko von Myopathien bei Kombination von Simvastatin und Calciumkanalblockern Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin: Interaktion wahrscheinlich nicht relevant

64 Risikomanagement Gleichzeitige Einnahme von Verapamil / Diltiazem mit Simvastatin / Lovastatin oder Atorvastatin möglich Maßnahmen: 1. Wahl: nicht interagierende Statine 2. Wahl: Verapamil Diltiazem Tageshöchstdosis Simvastatin 20 mg 40 mg Tageshöchstdosis Lovastatin 40 mg Keine Angabe

65 Risikomanagement (09/2011) Do not exceed 10 mg simvastatin daily with: Amiodarone Verapamil Diltiazem (Do not exceed 20 mg simvastatin daily with: Amlodipine (New)) FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury

66 Interaktionspotential Johanniskraut Induktion von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 In-vitro-Untersuchungen Hyperforin Induktion von CYP3A4, CYP2C9 und P-Glykoprotein. Hypericin Induktion von CYP1A2 induzieren. Additiver serotoninerger Effekt Interagierende Arzneistoffe (Beispiele) Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus, HIV-Präparate wie Indinavir, Zytostatika wie Imatinib und orale Antikoagulanzien wie Phenprocoumon

67 Schwarz et al. Br J Clin Pharmacol. 2003;55:112 Hormonelle Kontrazeptiva & Johanniskraut Patientin, 36 J., depressiv, zurück liegender Selbstmordversuch, Hypercholesterinämie Medikation: Fluvastatin, SSRI, tricycl. Antidepressiva, orales Kontrazeptivum Die Patientin beginnt selbständig die Einnahme von Helarium 425 (Johanniskrautextrakt): ungewollte Schwangerschaft

68 Mechanismus Induktion von CYP3A4 Induktion von P-Glykoprotein Johanniskrautextrakte mit einem niedrigen Hyperforingehalt: geringeres Interaktionspotenzial? Pfrunder A.. Br J Clin Pharmacol 2003;56:

69 Datenlage Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit niedrig dosierten Kontrazeptiva (20 35 µg Ethinylestradiol) 3 Studien mit insgesamt 45 Frauen und 900 mg Johanniskrautextrakt pro Tag Nur zum Teil signifikante Veränderungen der Pharmakokinetik Mehr Zwischenblutungen 1 Studien mit insgesamt 16 Frauen und 500 mg Johanniskrautextrakt mit niedrigem Hyperforingehalt (< 0,2%) pro Tag Keine signifikant en Veränderungen der Pharmakokinetik Keine Zwischenblutungen (nur 14 Tage gemeinsame Einnahme)

70 Risikomanagement Hinweis auf potentielle Interaktion Schwangerschaften aufgrund dieser Interaktion sehr selten, aber nicht auszuschließen Zwischenblutungen (häufig Grund für Therapieabbruch) Entscheidung der Frau Gemeinsame Einnahme Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva, Verzicht auf Johanniskraut (anderes Antidepressivum?) Einnahme von Johanniskraut und alternative nicht-hormonelle bzw. lokal wirksame kontrazeptive Methoden

71 Alternative kontrazeptive Maßnahmen? Nicht-hormonelle, lokal wirksame kontrazeptive Maßnahmen (z. B. Intrauterinpessare, Barrieremethoden) weisen generell eine höhere Versagerrate auf als hormonale Kontrazeptiva!

72 Interaktionspotential Statine Pharmakokinetische Interaktionen im Vordergrund Inhibition (bzw. Induktion) vor allem von CYP3A4, aber auch P-Glykoprotein Aufgrund unterschiedlicher pharmakokinetischer Eigenschaften unterschiedliches Interaktionspotential

73 Zusammenfassung Kenntnis häufiger Interaktionsmeldungen erleichtert den Interaktions-Check in der Praxis Risikofaktoren beachten: z. B. renale Insuffizienz Gleichwertige, nicht interagierende Alternativen bevorzugen, insbesondere in der Selbstmedikation! Kombination vieler interagierender Arzneistoffe bei entsprechenden Maßnahmen möglich