Nebenwirkungs management bei der Therapie mit Antikörpern. Georgia Schilling

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1 Nebenwirkungs management bei der Therapie mit Antikörpern Georgia Schilling

2 zielgerichtete Therapien 1. Tumorassoziierte Antigene/Marker Denosumab (XGEVA ) Ganglioside, CEA, MAGE, CD20, CD22 Ipilimumab (Yervoy ) Bevacizumab (Avastin ) 6. Extrazelluläre Matrix/ angiogene Pathways MMPs, VEGF, Integrine Tremelimumab anti PD 1 AK, anti PD L1 AK Rituximab (MabThera ) 6 5. Proteasom 5 1 Nukleus 4 T DM1 (Kadcyla ) Trastuzumab 2. Wachstumsfaktoren (Herceptin ) und Rezeptoren für 2 Wachstumsfaktoren Pertuzumab HER Familie, (Perjeta ) VEGF/R, c kit/scfr Cetuximab (Erbitux ) 3 3. Signalübertragungswege Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, Proteinkinase C, PI3K 4. Mechanismen für das Zellüberleben und Apoptose Cyclin abhängige Kinasen, mtor, cgmp, COX 2, p53, Bcl 2

3 Antikörper Heavy chain Antigen binding Fab V K C K V H C H1 Light chain Hypervariable regions Hinge Mediates biologic activity Fc Carbohydrates C H2 C H3 Complement binding region Binds to Fc receptor

4 3dimensionale Struktur eines IgG Ak

5 Nomenklatur monoklonaler Antikörper Prefix Ziel Herkunft Suffix vi(r) Viral o Maus li (m) Immunsystem u Human Variabel ci(r) Cardiovasculär xi Chimär pr(o) Prostata Tumor zu Humanisiert tu(m) Tumor allg. i Primat mab Beispiele: Tras tu zu mab (Herceptin ) Beva ci zu mab (Avastin ) Ce tu xi mab (Erbitux ) Ada lim u mab (Humira ) Pani tu mu mab (Vectibix )

6 Modifizierte monoklonale Antikörper (mab) xi zu u o Ibritumomab Cetuximab Rituximab Bevacizumab Trastuzumab Panitumumab

7 MOAs monoklonale Antikörper Target cell Immune Mobilization: Effector Cells (ADCC) & Complement (CDC) Induction of Apoptosis Cytokine MoAb Immunocytokine Radiation/ Radionuclide Toxin/Drug

8 bispezifische Antikörper F(ab ) 2 Fragment Quadroma Hybrid Hybridoma scfv Diabody Mouse MoAb

9 BiTE Antikörper Blinatumomab (MT103) is a bispecific T cell engager (BiTE) antibody designed to direct cytotocix T cells to CD19 expressing cancer cells Bargou R., et al. Science 2008; 321 (5891):

10 Antikörper Zytostakikum Konjugat: T DM1

11 EGF Rezeptor (EGFR) EGF TGF alpha Epi und Amphiregulin Betacellulin HB EGF like Growth Factor Membran EGF EGF Rezeptor Cetuximab, Panitumomab Matuzumab extrazellulär P P P P intrazellulär Apoptose Signaltransduktion Proliferation

12 Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803 12, Pérez Soler R et al. Oncologist. 2005;10:345 56; Clin Oncol. 2005;23: EGF Rezeptor (EGFR) EGFR wird exprimiert auf: gesunden epidermalen und follikulären Keratinozyten Talgdrüsen Epithel Schweißdrüsen Epithel dendritischen Antigen präsentierenden Zellen verschiedenen verbindende Gewebszellen EGFR spielt eine Rolle in der Entwicklung und der Physiologie der Epidermis und der äußeren Schicht der Haarfollikel

13 Toxizität EGFR Antikörper Akne/Follikulitis Akantholyse

14 Toxizität EGFR Antikörper Grad 3, nach 4 Wochen mit EGFR Antikörper

15 akneiformes Exanthem Klinische Folgen: Dosisreduktion: 76% Abbruch: 32% Risikofaktoren: Männer < 70 Jahre Inzidenz bei Ak: alle Grade: 85 90% Grad 3: 10 15%

16 Zeit bis zum Auftreten spezifischer Hautreaktionen Akneiformer Hautausschlag Pruritus Trockene Haut Fissuren Paronychie Zeit (Wochen) modifiziert nach Saegert et al., Oncologist. 2006

17 Management mild moderat schwer Schweregrad In einigen Fällen mag es hilfreich sein, Papeln oder Pusteln mit einem topischen Antibiotikum zu behandeln, um die Schwere der Hautläsionen zu mildern Topisches Antibiotikum wie Metronidazol zweimal täglich oder nach Bedarf Orale Tetracycline können wegen ihrer entzündungshemmenden Effekte angewandt werden Milder lokaler Juckreiz kann durch eine Menthol haltige Creme abgemildert werden Orale Antihistaminika können moderaten/schweren Juckreiz lindern Orale Antibiotika Tetracycline (basierend auf klinischer Indikation für insuffizientes Ansprechen auf topisches Metronidazol oder ausgedehnte Erkrankung) Wenn Haustausschlag nicht auf orale Antibiose reagiert, kann die Tetracyclindosis verdoppelt werden und die EGFR Inhibitor Behandlung sollte möglicherweise vorübergend ausgesetzt werden Bei Hautausschlag sollte nach S. aureus Superinfektion untersucht werden; falls positiv, unverzügliche antibiotische Behandlung Intervention Produkte, z.b.: 2.0% Metronidazol in Cetomacrogol Creme 0.75% Rozex Creme Produkte z.b.: Minocyclin 100 mg einmal täglich Doxycycline 100 mg einmal tägl. Lymecycline 300 mg einmal tägl. Producte, z.b.: Cefuroxim axetil Flucloxacillin Segaert et al., Oncology 2009

18 Management

19 Korrelation von Hauttoxizität und Effizienz CRYSTAL combination arm: Cetuximab + FOLFIRI (n=599) 1.00 Skin reaction grade 3*, n=112 (18.7%) Skin reaction grade 2, n=243 (41%) 0.75 Skin reaction grade 0 or 1, n=244 (41%) *There were no grade 4 skin reactions PFS estimate mo 9.4 mo 11.3 mo Time (months) Van Cutsem et al. Proc ASCO 2007

20 Korrelation Hautreaktion und Effizienz NCIC CTG CO.17 Skin reaction grade 0 or 1, n=244 (41%) Hauttoxizität Grad 0 Grad 1 Grad 2 mittleres Überleben [mo] Karapetis et al. NEJM 2008;359: ,7 4,7 9 1 Jahresüberleben 0% 13% 28%

21 prophylaktische Therapie STEPP Studie randomisierte Phase II N=95 Pat. Panitumumab mono Feuchtigkeitscreme Sonnencreme >LSF 15 Topische Steroide (1% Hydrocortison) Doxycyclin 100 mg Behandlung bei Symptomen nach Art des Hauses Inzidenz Grad 3 Lacouture JCO 2010;28:

22 prophylaktische Therapie N03CB Studie N= 61 EGFR Therapie TKI/mAB Tetrazykline 500 mg Für 28 Tage, weitere 28 Tage Beobachtung Placebo Für 28 Tage, weitere 2 8 Tage Beobachtung n=16 n=16 Jatoi et al. Support Care Cancer 2011;19:

23 Ocvirk Ann Oncol 2010; Pinto JCO 2011; Tomcova J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; Jo Eur J Dermatol 2013; Ocvirk Radiol Oncol 2010 topische Applikation von Vit. K prophylaktische topische Applikation von Vitamin K1 (0,1%) in nicht randomisierten Studien geringere Inzidenz von Grad 3 und 4 Exanthem im historischen Vergleich einer vierten Studien kein Effekt (keine Details zu Häufigkeit und Konzentration) im intraindividuellen Vergleich geringere Ausprägung in behandelten Arealen

24 Aprepitant gg. Juckreiz unter EGFR Inhibitoren zufällige Beobachtung einer Linderung von Pruritus bei Patienten mit Sezary nach Applikation von Aprepitant nachfolgend zunächst bei 2 Patienten mit Pruritus bei akneiformem Rash 3 Aprepitant über drei Tage 125 mg/80 mg/80 mg p.o. tgl. nachfolgend Aprepitant jeden 2. Tag 125 mg bzw. 80 mg. im Wechsel zunächst bei 2 Patienten berichtet, in späterer Diskussion insgesamt 10 Patienten rascher symptomatischer Benefit keine Daten zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit (Interaktionen) keine Daten zur Sicherheit off label Anwendung! Santini N Engl J Med. 2010;363: ; ; 364:

25 Aprepitant gg. Juckreiz unter EGFR Inhibitoren nachfolgend Pilot Studie an 45 Patienten, Gruppe A mit refraktärem Juckreiz, Gruppe B bei erstem Auftreten von Juckreiz cave: CYP3A4 Inhibition mit erhöhten Erlotinib Spiegeln keine Daten zur Pharmakokinetik (relevant für TKI, nicht für mab) Santini Lancet Oncol 2012;13:

26 Hypomagnesiämie Hypomagnesiämie Gesamt Grade 3 4 Panitumumab 1 36% 3% Cetuximab 2 53% 15% Abhängig von Behandlungsdauer 3 : Grad 3 4: 6% <3 m, 23% 3 6 m, 47% >6 m Intervention 4 : Symptome: Asthenie, Reizbarkeit Vorsicht bei: Kardiomyopathie, Nierenversagen, Platin Gabe Grad 1 2: Substitution oral/i.v. Grade 3 4: Pausieren, i.v. Substitution, ggfls. intermittierende Therapie? 1 Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2007;25: Jonker DJ et al. N Engl J Med 2007;357: Fakih MG et al. Clin Colorectal Cancer 2006;6: Izzedine H et al. Crit Rev Oncol/Hematol 2009 (Epub)

27 Wirkmechanismus Bevacizumab Membran VEGF VEGF-Rezeptor P P mab Bavacizumab extrazellulär intrazellulär Neoangiogenese Signaltransduktion Proliferation Migration

28 thrombembolische Komplikationen erhöhtes Risiko für arterielle Ereignisse (MI, Apoplex): 5,5 Ereignisse/100 Pat. Jahre (Kontrolle: 3,1) kein erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen RF: Alter >65 Jahre, positive Eigenanamnese Scappaticci, J Natl Cancer Inst. 2007;99:1232 9

29 thrombembolische Komplikationen erhöhtes Risiko durch Grunderkrankung und bekannte RF keine Zunahme durch Bevacizumab bei Antikoagulation kein erhöhtes Blutungsrisiko (sowohl ASS wie auch Kumarine) Hurwitz, J Clin Oncol 2011,29:

30 Wundheilungsstörungen (CRC) Wundheilungsstörungen/ Blutungen IFL + placebo IFL + Bevacizumab OP vor Therapie 1 1/155 3/150 OP unter Therapie mit Bev. 2 0/25 4/40 Bei elektiven Eingriffen: Pausieren 6 8 Wochen vor Eingriff Wiederbeginn nach 4 Wochen bei vollständiger Abheilung der Wunden 1 Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004; 350: Scappaticci F et al. J Surg Oncol 2005;91:173 80

31 Kabbinavar J Clin Oncol 2005,23: Giatonio J Clin Oncol. 2007;25: Hochster J Clin Oncol. 2008;26: Hurwitz, N Engl J Med. 2004;350: GI Perforationen (CRC) Trial Therapie n Inzidenz, n (%) Todesfälle, n (%) AVF2192g 5-FU/LV + Bev (2.0) 1 (1.0) E2200 IFL + Bev 86 2 (2.3) 1 (1.1) E3200 FOLFOX4 + Bev Bev AVF2107g IFL + Bev 4 or 5-FU/LV + Bev TREE-2 3 (1.0) 3 (1.3) 7 (1.4) 0 2 (0.4) 0 FOLFOX + Bev or XELOX + Bev or bfol + Bev (3.3) NR Total (1.7) 4 (0.3)?

32 Richardson et al. Gynecol Oncol 2010;118:47 Perren et al. NEJM 2011;365:2484 Aghajanian et al. JCO 2012;30:2039 GI Perforationen (Ovarialkarzinom) Indikation n Perforationen Todesfälle Anmerkungen Rezidiv Risiko bei rektovaginalen Nodularitäten Erstlinie (ICON7) OCEANS Beide Fälle nach Therapieende in den frühen Studien in fortgeschrittener Linie häufiger Perforationen und Fisteln bei sorgfältiger Auswahl der Patienten in erster Linie keine sichere Erhöhung

33 Bevacizumab sonstige NW Proteinurie Verstärkte Hämatotoxizität Asthenie Geschmacksstörungen in 19% der Fälle Stomatitis Bauchschmerzen Augentrockenheit in etwa 18% trockene Haut, exfoliative Dermatitis in 19% nur bei Studie zum Mammakarzinom reduzierte LV Funktion (3% vs. 1% bei Kontrollgruppe) bei ICON 7 geringe Beeinträchtigung der QoL

34 anti Her2 Therapie Antikörper: Trastuzumab P P HER2 Zytotoxisch: DM1 Stabiler Linker: MCC Emtansin P P P Trastuzumab Lapatinib P T DM1 Zellkern Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol, 2009; Nelson MH, et al., Ann Pharmacother, 2006; Lewis Phillips GD, et al., Cancer Res, 2008

35 Yarden & Sliwkowski, Nat Rev Mol Cell Biol 2001; Olayioye et al., EMBO J 2000; Kim et al., J Biol Chem 1994; Soltoff et al., Mol Cell Biol 1994; Baselga & Swain, Nat Rev Cancer 2009; Rowinsky, Annu Rev Med 2004 Her2/Her3 Dimerisierung HER2 HER3 RAS RAF Sos Grb2 Shc PI3K P P P P P P P PDK1 Akt GSK3β mtor MEK NFκB Cyclin D1 BAD p27 MAPK P P Zellzykluskontrolle Apoptose Überleben Angiogenese Proliferation

36 Pertuzumab & Trastuzumab HER2 HER3 Subdomän e IV Herceptin hemmt Ligandenunabhängiges HER2 Signaling und markiert Zellen für die Zerstörung durch das Immunsystem Dimerisierungsdomäne Pertuzumab hemmt Ligandenabhängige Heterodimerisierung von HER2 und so die Liganden initiierte Signalaktivierung, was zu einer effektiveren Blockade der HER2 gesteuerten Signale führt Cho et al., Nature 2003; Fendly et al., Cancer Res 1990; Franklin et al., Cancer Cell 2004; Nahta et al., Cancer Res 2004; Scheuer et al., Cancer Res 2009

37 Kardiotoxizität anti Her2 gerichteter Substanzen Trastuzumab: 1% schwere HI mit NYHA III IV, bei 5% objektivierbare kardiale Dysfkt., bei 2% symptomat. HI Lapatinib: 1,5 2,2% Pertuzumab: keine wesentliche Erhöhung der Kardiotoxizität T DM1: keine signifikante Zunahme kardialer Ereignisse Trastuzumab induzierte Kardiomyopathie ist nicht streng dosisabhängig, weist keine ultrastrukturellen Veränderungen auf und zeigt eine hohe Erholungsrate nach 2 4 Monaten

38 Kardiotoxizität Trastuzumab mod. nach Romond et al., JCO 2012

39 Klinik Einschränkung der Leistungsfähigkeit Dyspnoe Ödeme Gewichtszunahme

40 Monitoring

41 Monitoring unter Trastuzumab

42 Therapie ACE Hemmer (AT II Rezeptorblocker) ß Blocker Ziel: RR <140/90 mmhg; Hf 70/min Aldosteronantagonisten Digitalis Diuretika Ivabradin = Procoralan allg. Maßnahmen: Flüssigkeitsrestriktion (1,5 l), körperliche Bewegung, gesunde Ernährung, salzarme Kost Bundesärztekammer Nationale Versorgungsleitlinien

43 Ipilimumab

44 Nebenwirkungen Margolin et al., Lancet Oncol 2012; Robert et al, NEJM 2011

45 Nebenwirkungen Margolin et al., Lancet Oncol 2012; Robert et al, NEJM 2011

46 AK basierte Therapie verschiedenste monoklonale Antikörper wurden in den letzten Jahren bei verschiedenen Tumorentitäten zugelassen die Antigene, auf die gezielt wird, sind nicht tumorspezifisch, aber auf den malignen Tumorzellen überexprimiert

47 Nebenwirkungen sind nicht voraus zu sehen!

48 Langzeittherapiefolgen? Spättoxizität von molekularen Therapien Zulassung der zielgerichteten Substanzen 2003 Rituximab; Trastuzumab 2004 Cetuximab 2005 Bevacizumab : mehr als 20 Substanzen

49 Nebenwirkungen was können wir besser machen? Bewusst sein: Alle Therapien erzeugen immer Nebenwirkungen, die sich (fast) immer negativ auf die Lebensqualität Wissen... um die Nebenwirkungen und Anleitung zum Management lässt sie weniger bedrohlich erscheinen. Handeln: Essentiell für Arzt, Pflegepersonal, Patient: Kenntnis des Nebenwirkungsprofils und des optimalen Managements Unterstützen:weitere Angebote außerhalb der medikamentösen Therapie in Anspruch Selbsthilfegruppen, Sozialmedizin, Psychoonkologie, Sport,...

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