Entwicklung von neuen Krebsmedikamenten & Roche Onkologie Pipeline

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1 Entwicklung von neuen Krebsmedikamenten & Roche Onkologie Pipeline Dr. Kathrin Stirnemann Medical Science Liaison Breast Cancer / Gynecologic Oncology Roche Pharma (Schweiz) AG Pipeline_Entwicklung Krebsmedikamente_2015_V

2 Disclaimer Dieses Dokument enthält Informationen, die nicht mit der zugelassenen Anwendung des Produkts übereinstimmen. Diese Informationen können sich auf eine nicht zugelassene Indikation, Dosierung, Verabreichung, Patientenpopulation, Kombination oder andere möglicherweise nicht zugelassene Anwendungen beziehen. Es können keine Rückschlüsse auf die Sicherheit und Wirksamkeit für diese nicht zugelassenen Anwendungen gezogen werden.

3 Inhalt Teil 1 Entwicklung eines Krebsmedikaments allgemein Teil 2 Roche Oncology Pipeline Fokus Immuntherapy

4 Die Entwicklung eines Krebsmedikamentes Die Entwicklung eines Krebsmedikamentes ist ein langwieriger, schwieriger und kostspieliger Prozess, der bis zu 12 Jahre dauern kann. Von der Idee bis zum täglichen klinischen Gebrauch müssen viele verschiedene Phasen durchlaufen werden, die man grob wie folgt einteilen kann: 0) Idee (Wissen über ein Zielmolekül, Signalweg etc) 1) Forschung im Labor (Screening, Zellkultur und Tierversuche) 2) Klinische Studien am Menschen 3 ) Zulassungsverfahren

5 Die verschiedenen Stufen bei der Entwicklung eines Medikaments Kassenpflicht Zulassung II I Y Idee Y Y Screening In vitro Tests In vivo Tests

6 Wie gross ist die Chance, dass ein Molekül es bis zu einer zugelassenen Krebstherapie schafft? Moleküle Idee Suche nach neuen Wirkstoffen Screening Moleküle Forschung im Labor (präklinik) 5-10 Präparate Klinische Studien 3 Medikamente Klinische Studien I 2 Medikamente Klinische Studien II 1 Medikament auf dem Markt Zulassung, Markteinführung

7 Bsp. Herceptin 12 Jahre von der Idee bis zur Zulassung 1987 fand man heraus, dass eine HER2 Überexpression beim Mammakarzinom mit einer ungünstigen Prognose verbunden ist. Idee 1992 wurde der erste Maus anti-her2 Antikörper hergestellt. Screening Präklinik 1999 wurde der humanisierte Antikörper Herceptin für die Therapie des HER2- positiven Mammakarzinoms in der Schweiz zugelassen. Klin. Studien Zulassung

8 1) Forschung im Labor (präklinik) Anhand der Laboruntersuchungen erfährt man, ob ein Medikament sicher wäre, und ob es wirken könnte. Es wird zum Beispiel untersucht, ob Das Medikament spezifisch an das Zielmolekül bindet Tumorzellen spezifisch abtöten kann In vivo (Mausmodelle) wirkt und verträglich ist Diese Phase dauert ca. 3 Jahre Von ca 20 Substanzen, welche ursprünglich als Kandidaten in Frage kamen, bleiben nach der Untersuchung im Labor ungefähr 5-10 Medikamente übrig, um in klinischen Studien getestet zu werden

9 2) Klinische Studien am Menschen I II Ziel Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Verträglichkeit und Sicherheit des Medikaments Überprüfung des Therapiekonzepts (Proof of Concept, Ia), Findung der geeigneten Therapiedosis Signifikanter Wirkungsnachweis (Pivotal Study) und Marktzulassung der Therapie (Dose Finding, Ib) Anzahl Patienten ca ca ca Dauer Wochen bis Monate Monate bis Jahre Mehrere Jahre V Studien erfolgen mit bereits zugelassenen Medikamenten in der zugelassenen Indikation. Zulassungsbehörden verlangen oftmals derartige Studien, z. B. zur Feststellung sehr seltener Nebenwirkungen, die erst in großen Patientenkollektiven erkennbar sind. Diese Studien schliessen 1000 bis Millionen Patienten ein und dauern Jahre.

10 3) Zulassung Swissmedic und BAG Für was sind Swissmedic und BAG zuständig? Wie beurteilen diese 2 Behörden, ob ein Medikament zugelassen werden soll oder nicht? Swissmedic BAG Sicherheit Verträglichkeit Wirksamkeit Wirtschaftlichkeit: Wirksamkeit & Preis im Vergleich Zulassung der Therapie in der Schweiz Erteilung der Kassenpflicht Festlegung des Preises

11 Kosten Bis zur Marktreife kostet die Entwicklung eines Medikaments bis zu 1.3 Milliarde CHF

12 Zusammenfassung Entwicklung eines Krebsmedikamentes Idee > Screening > Präklin.Forschung > Klin.Studien > Zulassung 5 Jahre 12 Jahre Moleküle Moleküle 5 Moleküle 1 Molekül 200 Mio CHF 1.3 Mia CHF

13 Take Home Message Medikamentenentwicklung Die Entwicklung eines Krebsmedikaments ist ein langwieriger, aufwändiger und kostspieliger Prozess Von anfänglich möglichen «Kandidaten» kommt meist nur 1 Molekül schlussendlich auf den Markt Die Entwicklung dauert durchschnittlich 12 Jahre und kostet ca 1.3 Mia CHF

14 Inhalt Teil 1 Entwicklung eines Krebsmedikaments allgemein Teil 2 Roche Oncology Pipeline Fokus Immunotherapy

15 Anzahl von Krebsmedikamenten in klinischer Entwicklung weltweit in den Jahren 2006 bis

16 Oncology pipeline summary by tumor type (1 of 2) Breast cancer Pictilisib (GDC-0941, RG7321)* I Taselisib (GDC-0032, RG7604) /II Anti-HER3 MAb (RG7116) SERD (RG6046) Gastrointestinal cancers Anti-Ang2/VEGF MAb (RG7221) I Ipatasertib (GDC-0068, RG7440) a I Anti-HER3/EGFR MAb (MEHD7945A, RG7597) I Anti glypican-3 MAb (GC33, RG7686) b /II Sofituzumab vedotin (RG7458) c Antibody-drug conjugate (RG7882) Genitourinary cancers Ipatasertib (GDC-0068, RG7440) a I Anti-PDL1 MAb (MPDL3280A, RG7446) I Anti-STEAP1 ADC (DSTP3086S, RG7450) c Glioblastoma multiforme PI3K inhibitor (GDC-0084, RG7666) Gynecologic cancers Lifastuzumab vedotin (RG7599) c /II Sofituzumab vedotin (RG7458) c Antibody-drug conjugate (RG7882) Hematologic cancers Selective BCL-2 inhibitor (GDC-0199/ABT-199, RG7601) d /II/III Pinatuzumab vedotin (DCDT2980S, RG7593) c I Polatuzumab vedotin (DCDS4501A, RG7596) c /II LSD1 inhibitor (RG6016) MDM2 antagonist (RG7388) ChK1 inhibitor (GDC-0575, RG7741) MDM2 (4) prodrug (RG7775) BTK inhibitor (RG7845) Other hematologic disorders FIXa/FX bispecific MAb (RG6013) * Roche Diagnostics test in development. Roche Diagnostics test in development. a Developed in collaboration with Array BioPharma. b Developed in collaboration with Chugai. c Developed in collaboration with Seattle Genetics. d Codeveloped by AbbVie and Genentech, a member of the Roche Group. October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

17 Oncology pipeline summary by tumor type (2 of 2) Lung cancer Anti-PDL1 MAb (MPDL3280A, RG7446) /II/III Alectinib (RG7853) a /II/III Pictilisib (GDC-0941, RG7321)* I Taselisib (GDC-0032, RG7604) I Lifastuzumab vedotin (RG7599) b Melanoma Cobimetinib (GDC-0973, RG7421) c /III Anti-PDL1 MAb (MPDL3280A, RG7446) Solid tumors Anti-HER3 MAb (RG7116) Anti CSF-1R MAb (RG7155) Anti-Ang2/VEGF MAb (RG7221) Raf/MEK inhibitor (RG7304) a MDM2 antagonist (RG7388) Cobimetinib (GDC-0973, RG7421) c Solid tumors (cont d) Ipatasertib (GDC-0068, RG7440) d Anti-PDL1 MAb (MPDL3280A, RG7446) Anti-HER3/EGFR MAb (MEHD7945A, RG7597) ChK1 inhibitor (GDC-0575, RG7741) Anti CEA-IL2v-IC (RG7813) Antibody-drug conjugate (RG7841) ERK inhibitor (RG7842) Anti-OX40 MAb (RG7888) PI3K inhibitor (CHU) HIF-1alpha LNA (RG6061) * Roche Diagnostics test in development Roche Diagnostics test in development. Currently under investigation in I in Pigmented Villonodular Synovitis (PVNS). Roche Diagnostics test in development. a Developed in collaboration with Chugai. b Developed in collaboration with Seattle Genetics. c Developed in collaboration with Exelixis. d Developed in collaboration with Array BioPharma. Note: All molecules currently under investigation for breast cancer are more broadly under investigation across solid tumor (eg, pictilisib, ipatasertib, anti-her3 MAb [RG7116]). The activity and proposed targets for RG7599 (NaPi2b ADC), under investigation for gynecologic cancers, are not yet known. Hence, these molecules are not listed separately. October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

18 FOKUS: Immuntherapie October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

19 Unser Immunsystem ist fähig Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren Erkennung von Tumor-Antigenen führt zur Aktivierung des Immunsystems Cancer cell Cancer antigen T cell Anti-cancer Immune Response Antigenpresenting cell (APC) Prendergast GC & Jaffee EM. Cancer immunotherapy. 2nd edition; 2013 October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

20 The cancer-immunity cycle Die verschiedenen Stufen der Anti-Tumor-Immunantwort 4 Trafficking of T cells to tumours (CTLs) 3 Priming and activation (APCs and T cells) Blood vessel 5 Infiltration of T cells into tumours (CTLs, endothelial cells) Lymph node 2 Cancer antigen presentation (dendritic cells/apcs) Tumour 6 Recognition of cancer cells by T cells (CTLs, cancer cells) 1 Release of cancer cell antigens (cancer cell death) 7 Killing of cancer cells (immune and cancer cells) Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1 10 October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

21 Wie unterscheidet unser Immunsystem zwischen gut und böse ( self / non-self )? NON-Self Cancer cell Cancer antigen T cell Immune Response SELF Normal cell Antigenpresenting cell (APC) Ok, it s a friend! Immune Tolerance October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

22 Aber: Krebszellen haben viele Mechanismen entwickelt, um der Erkennung und Eliminierung durch das Immunsystem zu entgehen Cancer cell T cell Ok, it s a friend! z.b. indem Sie Moleküle auf Ihrer Oberfläche exprimieren, die die Aktivierung der Immunantwort verhindern Cancer evasion (Immunologic tolerance) October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

23 Anti-Tumor IMMUNTHERAPIE Ziel: Das Immunsystem des Patienten (re)aktivieren, so dass es spezifisch Tumorzellen erkennen und zerstören kann Cancer cell Stimulating Anti-cancer Immune Response Blocking 1. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18: Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39:1-10. October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

24 Beispiel PDL1: Durch die Expression von PDL1 verhindert die Tumorzelle die Erkennung als böse durch das Immunsystem und kann so einer Zerstörung durch das Immunsystem entkommen Cancer cell T cell Ok, it s a friend! PDL1 PD1 Cancer evasion PDL1 ist daher ein attraktives Ziel für die Entwicklung einer Immuntherapie 1. Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39: Powderly J, et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30- June 3, 2013; Chicago, IL. Study Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18: October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

25 Anti-PDL1 Antikörper* Wirkmechanismus Ein Antikörper, der spezifisch an PDL1 auf Tumorzellen bindet Anti-PDL1 Verhindert so die Interaktion von PDL1 mit PD1 (T Zelle) T Zelle erkennt Tumorzelle als «böse» Immunantwort wird ausgelöst Cancer cell T cell Anti-cancer Immune Response PD1 Anti-PDL1 *anti-pdl1 ist in der Schweiz noch nicht zugelassen October 17, NP/ONCO/1410/0032 Roche

26 CONFIDENTIAL FOR INTERNAL PURPOSES ONLY anti-pdl1 wird derzeit in vielen Studien untersucht I II Solid tumors 2/3L NSCLC DX+ 2/3L NSCLC + cobimetinib Solid tumors 2/3L NSCLC 1L NSCLC DX+ + Zelbo +/- cobi mm + Avastin Renal + chemo 1L NSCLC + Tarceva NSCLC Bladder Adjuvant Bladder DX+ + Avastin Solid tumors Bladder + alectinib NSCLC + Avastin 1L RCC + BCG NMIBC 1L TNBC + IFN Solid tumors + Perjeta + H/K HER2+ BC + lenalidomide MM + Gazyva Heme + Gazyva DLBCL 1L + multi chemo combo Heme + azacitidine MDS Anti-PDL1 ist in Entwicklung bei Soliden und hämatologischen Tumoren () Melanom () Urogenitalkarzinomen: Niere, Blase (I and III) Lungenkrebs (, II and III) +aox40 Solid tumors +acsf-1r NSCLC +acd40 Solid tumors *anti-pdl1 ist in der Schweiz noch nicht zugelassen

27 Vielversprechende Resultate bei Lungen- und Blasenkrebs a NSCLC cohort Well tolerated Good response rates in pretreated pts (23%) 46% ORR in patients with PD-L1 IHC 2 or IHC 3 83% ORR in patients with PD-L1 IHC 3 Preliminary data suggest association between smoking status and response Bladder Cancer Well tolerated Activity in heavily pretreated patients with metastatic UBC 43% response rate in PD-L1-positive UBC UBC = urothelial bladder ccarcinoma Soria et al. Abstr 3408, ESMO 2013 Powles T, et al. J Clin Oncol (suppl; abstr 5011). *anti-pdl1 ist in der Schweiz noch nicht zugelassen October 17, 2014 NP/ONCO/1410/0032 Roche

28 Take Home Message Roche Oncology Pipeline / Immunotherapie Derzeit werden bei Roche viele verschiedene Moleküle in verschiedenen Tumorindikationen erforscht (- III Studien) Ein Fokusgebiet ist dabei die Immunotherapie Diese zielt darauf ab, das Immunsystem der Patienten so zu (re)aktivieren, dass dieses gezielt Tumorzellen bekämpfen kann Anti-PDL1 ist ein Beispiel der Roche Immuntherapie Pipeline Durch die gezielte Bindung von PDL1 auf Tumorzellen wird die Blockierung der Immunantwort aufgehoben bzw eine Anti-Tumor Immunantwort stimuliert Ergebnisse aus Studien in Lungen- und Blasenkrebs zeigen, dass anti-pdl1 gut verträglich und wirksam ist. *anti-pdl1 ist in der Schweiz noch nicht zugelassen

29 Referenzen Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10 Chen DS, et al. Molecular pathways: next-generation immunotherapy inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin Cancer Res. 2012;18: Prendergast GC & Jaffee EM. Cancer Immunotherapy: Immune Suppression and Tumor Growth. Cancer immunotherapy. 2nd edition; 2013 Powderly J, et al. Biomarkers and associations with the clinical activity of PD-L1 blockade in a MPDL3280A study. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30-June 3, 2013; Chicago, IL. Study 3001 Powles T, et al. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A and clinical activity in pts with metastatic urothelial bladder cancer (UBC). J Clin Oncol (suppl; abstr 5011) Soria et al. Clinical activity, safety and biomarkers of PD-L1 blockade in non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstr act 3408, ESMO congress

30 Produktinformation Herceptin Herceptin (Trastuzumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper): 1) Metastasiertes Mammakarzinom (mbc), wenn der Tumor HER2 überexprimiert: a) als Monotherapie nach mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie gegen mbc. b) in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel, wenn die Patientinnen noch keine Chemotherapie gegen mbc erhalten haben. c) in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. 2) HER2-positives Mammakarzinom im Fruhstadium, im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel. In Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin. In Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzundlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser > 2 cm. 3) Metastasiertes Magenkarzinom (mgc) oder Karzinom des gastroosophagealen Ubergangs, wenn der Tumor HER2 uberexprimiert, in Kombination mit Capecitabin oder i.v. 5-FU und Cisplatin, wenn die Patienten noch keine Chemotherapie gegen mgc erhalten haben. Anwendung: 1x wochentliche Infusionen: Initialinfusion: 4 mg/kg Korpergewicht uber 90 Minuten. Erhaltungsinfusionen: 2 mg/kg Korpergewicht uber 30 Minuten. 3-wochentliche Infusionen (Mammakarzinom im Fruhstadium und Magenkarzinom): Initialinfusion: 8 mg/kg Korpergewicht uber 90 Minuten. Erhaltungsinfusionen: 6 mg/kg Korpergewicht uber 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis uber 30 Minuten verabreicht werden. Rekonstitution von Trastuzumab 440 mg in bakteriostatischem Wasser (mitgeliefert), Rekonstitution von Trastuzumab 150 mg in sterilem Wasser fur Injektionszwecke (nicht mitgeliefert). Herstellung der Infusionslosung durch Verdunnung eines berechneten Volumens rekonstituiertem Trastuzumab in 250 ml 0,9%iger Natriumchlorid- Losung. Kontraindikationen: Uberempfindlichkeit gegenuber Trastuzumab, Hamster-(CHO)- Zellprotein oder einem der anderen Inhaltsstoffe des Arzneimittels bzw. des Losungsmittels. Vorsichtsmassnahmen: Herceptin sollte ausschliesslich von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt angewandt werden. Beachtung infusionsbedingter Reaktionen, namentlich mit respiratorischen und Herz-Kreislauf-Symptomen. Vorbestehende kardiale Dysfunktion, fruhere kardiotoxische Therapie, Schwangerschaftskategorie C und Stillzeit. Unerwünschte Wirkungen: Infusionsbedingte Symptome: Schuttelfrost und/oder Fieber. Weitere unerwunschte Wirkungen: Ubelkeit, Erbrechen, Schmerzen, Benommenheit, Dyspnoe, Hypotonie, Ausschlag, Asthenie, Diarrhoe, Lebertoxizitat, febrile Neutropenie. Vor allem in Kombinationstherapie: Kardiotoxizitat, hamatologische Toxizitat, Infektionen. Packung: 440 mg Trastuzumab und 20 ml bakteriostatisches Wasser in je einer Ampullenflasche, 150 mg Trastuzumab in einer Ampullenflasche. Liste A. Kassenzulässig. Ausfuhrliche Angaben entnehmen Sie bitte der publizierten Fachinformation unter Stand Dezember Erweiterte Berichterstattung zur Sicherheit bei potentiell HERCEPTIN (Trastuzumab)- exponierten Schwangerschaften Fur den Fall, dass eine Schwangerschaft wahrend der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Herceptin Dosis eintritt, muss die Schwangerschaft unverzuglich der Abteilung fur Arzneimittelsicherheit von Roche Pharma (Schweiz) AG unter oder via an switzerland.ds@roche.com gemeldet werden. Wahrend einer Schwangerschaft mit Herceptin-Exposition und wahrend des ersten Lebensjahres des Sauglings wird um Bereitstellung weiterer Informationen gebeten. Dies hilft Roche, die Sicherheit von Herceptin besser zu verstehen und Gesundheitsbehorden, Gesundheitsdienstleistern und Patientinnen und Patienten angemessene Informationen bereitzustellen.

31 Doing now what patients need next