Scientific Backup Slides
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- Karl Gerhardt
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1 ADAPT Scientific Backup Slides 1 Oxford Meta-Analyse 2012 kein prädiktiver Marker für CTx+ET vs. ET
2 Prädiktive Faktoren Prädiktive Faktoren AGO Leitlinie
3 Oncotype DX ist leitliniengerecht in den USA (NCCN): Berlin, 12/07/13 Prof. Harbeck Gensignaturen 5 St. Gallen 2013 Rational Recommendations Personalizing the Approach to Treatment of Women with Early Breast Cancer Consensus & Controversy Courtesy C. Jackisch
4 Multi-Gene Signatures In an endocrine-responsive* cohort: Does 21 gene RS predict Chemotherapy (ChT) response? Y: 78% N:12% A:10% Does PAM-50 predict ChT response? Y:29,5% N:40,9% A:29,5% Does 70 gene signature predict ChT response? Y: 25% N:25% A:54,2% Does EPClin predict ChT response? Y:10,6% N:57,4% A:31,9% * i.e. any expression of ER and/or PgR Yes / No / Abstain Courtesy C. Jackisch Multi-Gene Signatures In an endocrine-responsive cohort*, selection of patients who might forego chemotherapy can be partially based on: 21 gene RS Y:88,1% N:7,1% A:4,8% PAM-50 Y:28,6% N:50% A:21,4% 70 gene signature Y:40,4% N:44,7% A:14,9% EPClin Y:21,7% N:50% A:28,3% * i.e. any expression of ER and/or PgR Yes / No / Abstain Courtesy C. Jakisch
5 Recurrence Score : Rezidivrisiko Prof. Harbeck Gensignaturen 9 9 Berlin, 12/07/13 9 Paik et al, NEJM 2002 Recurrence Score bei N+: Endokrine und chemo endokrine Therapie Albain et al. Lancet 2011; Dowsett et al JCO
6 Niedriger / mittlerer Recurrence Score auch bei G3 und/oder hohem Ki-67 Gluz et al. SABCS 2012 ADAPT: Dynamic Test System - rationale Dowsett et al, 2007; Piccart WSG GmbH 12
7 Cut off Ki WSG GmbH 13 Ellis et al. SABCS Smith et al, SABCS 2009
8 HER2-positives Mamma-Ca 15 T-DM1: Trastuzumab-spezifische Wirkung bleibt erhalten, zusätzlich intrazelluläre zytotoxische Wirkung von DM1 HER2 Spaltung und Freisetzung von Emtansin Hemmung der Mikrotubulipolymerisation Lysosom P P P Stabiler Linker DM1 Emtansin Internalisierung Nukleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res
9 Trastuzumab Emtansin (T DM1): HER2 gerichtetes Antikörper Wirkstoff Konjugat (ADC) Trastuzumab Target-spezifischer monoklonaler Antikörper (mab) Antitumor-Eigenschaften von Trastuzumab T-DM1 Thioether linker systemisch stabil (nicht reduzierbar) DM1 Inhibitor der Tubulin-Polymerisation und des Mikrotubuli-Aufbaus 17 Trastuzumab Emtansine (T DM1) Versus Trastuzumab + Docetaxel bei nicht vorbehandelten HER2 pos. metastasiertem Brustkrebs (MBC): erste Ergebnisse einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase II Studie (TDM4450g/BO21976) SA Hurvitz, 1 L Dirix, 2 J Kocsis, 3 L Gianni, 4 MJ Lu, 5 J Vinholes, 6 C Song, 7 B Tong, 7 Y-W Chu, 7 EA Perez 8 1 UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center and Translational Oncology Research International, Los Angeles, CA, USA; 2 Sint-Augustinus Hospital, Antwerp, Belgium; 3 Semmelweis University Hospital, Budapest, Hungary; 4 San Raffaele Hospital, Milan, Italy; 5 Division of Hematology and Oncology, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY, USA and Shijitan Hospital, Beijing, China; 6 Clinica de Oncologia, Porto Alegre, Brazil; 7 Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA; 8 Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February
10 TDM4450g: Studiendesign Herceptin HER2-positives lokal fortgeschr. oder metastasiertes Mammakarzino m (n=137) 1:1 8 mg/kg Startdosis; 6 mg/kg q3w IV n=70 +Docetaxel 75 oder 100mg/m 2 q3w T-DM1 3,6 mg/kg q3w IV n=67 PD a PD a Crossover zu T-DM1 (optional) Internationale, offene, randomisierte, Phase II Studie b Stratifizierung: World region, vorangegangene adjuvante Trastuzumab Therapie, Krankheitsfreies Intervall Primäre Endpunkte: PFS durch Investigator Assessment, und Verträglichkeit Datenanalyse basierdend auf klinischem Datenschluss am Nov 15, 2010 vor T-DM1 crossover Sekundäre Endpunkte: OS, ORR, DOR, CBR, und QOL a Patienten wurden bis PD oder nicht tolerierbarer Toxizität behandelt b Hypothesen-generierende Studie; finale PFS Analyse nach 72 Ereignissen geplant 19 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February TDM4450g: Patientendemografie und Krankheitsmerkmale Trastuzumab + Docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) Medianes Alter, Jahre (Range) 52.0 (33 75) 55.0 (27 82) World region, % USA Nicht-US ECOG PS 0, % ECOG PS 1, % 63.8 a 36.2 a HER2-positiver Status durch zentrales Labor, % b ER+ und/oder PR+, % ER und PR, % ER und PR unbekannt % Lungen- oder Leberbefall, % Ja Nein Unbekannt Krankheitsfreies-Intervall, % <24 Monate >24 Monate a ECOG PS Daten lagen für 69 Patienten im Trastuzumab und Docetaxel Arm vor. b Zentrale Bestimmung des HER2 Status wurden bei 61 Patienten in jedem Arm durchgeführt Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February 2013.
11 TDM14450g: Patientendemografie und Krankheitsmerkmale Stadium zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, % Stadium I III Stadium IV Unbekannt Vorangegangene Therapie, % Vorangegangene (neo)adjuvante Th. mit Trastuzumab Vorangegangene (neo)adjuvante Th. mit Taxanen Vorangegangene (neo)adjuvante Th. mit Anthrazyklinen Trastuzumab + Docetaxel (n=70) 68.1 a 29.0 a 2.9 a T-DM1 (n=67) a Daten zum Stadium bei Erstdiagnose lagen für 69 Patienten vor im Trastuzumab + Docetaxel Arm. 21 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February TDM4450g: Patientendisposition und Behandlungsdauer Trastuzumab + Docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) Patienten nicht behandelt, n (%) 2 (2.9) 0 Patienten mit andauernder Behandlung, n (%) 15 (21.4) 29 (43.3) Patienten mit abgebrochener Behandlung, n (%) 53 (75.7) 38 (56.7) Progress der Erkrankung 43 (61.4) 28 (41.8) Unerwünschtes Ereignis 4 (5.7) 4 (6.0) Entscheidung des Arztes oder des Patienten die Behandlung abzubrechen 4 (5.7) 4 (6.0) Tod 1 (1.4) 1 (1.5) Andere Gründe 1 (1.4) 1 (1.5) Trastuzumab + docetaxel (n=66) a T-DM1 (n=69) a,b Mediane Behandlungsdauer, Monate T-DM Trastuzumab 8.1 Docetaxel 5.5 a Zwei Patienten erhielten versehentlich eine Dosis T-DM1 und wurde deshalb in der Sicherheitsanalyse berücksichtigt. b Beinhaltet drei Patienten die mindestens Infomaterial 1 Dosis ADAPT Trastuzumab - WSG GmbH alleine oder Trastuzumab plus Docetaxel erhielten. 22 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February 2013.
12 TDM4450g: PFS bewertet durch Prüfarzt Randomisierte Patienten 1.0 Median PFS, Mo Hazard ratio 95% CI Log-rank P value Progressionsfreies Überleben Trastuzumab + Docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) n at risk Zeit (Monate) T+D T-DM Hazard ratio and log-rank P value were from stratified analysis. Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February TDM4450g: Objektives Ansprechen bewertet durch Prüfarzt Patienten mit messbarer Erkrankung zum Studienbegin Trastuzumab + Docetaxel (n=69) a T-DM1 (n=67) Patienten mit objektivem Ansprechen, n (%) 40 (58.0) 43 (64.2) 95% CI Objektives Ansprechen b, n (%) Komplettes Ansprechen 3 (4.3) 7 (10.4) Partielles Ansprechen 37 (53.6) 36 (53.7) Stabile Erkrankung 23 (33.3) 13 (19.4) Progression der Erkrankung 4 (5.8) 8 (11.9) Bestimmung nicht möglich oder keine Bestimmung 2 (2.9) 3 (4.5) Patienten mit klinischem Benefit c n (%) 56 (81.2) 50 (74.6) 95% CI a Ein Patient wurde in dieser Analyse nicht berücksitigt aufgrund Schließung des Prüfzentrums. b Definiert als kompettes oder partielles Ansprechen basierend auf RECIST 1.0 bestimmt an 2 aufeinanderfolgende tumor assessments im Mindestabstand von 4 Wochen. c Definiert als objektives Ansprechen während der Studie Infomaterial oder stabile ADAPT Erkrankung - WSG GmbH mindestens 6 Monate lang ab Randomisierung. 24 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February 2013.
13 TDM4450g: Dauer des Ansprechens bewertet durch Prüfarzt Patienten mit messbarer Erkrankung zum Studienbeginn mit objektivem Ansprechen Progressionsfreies Überleben Trastuzumab + Docetaxel (n=40) T-DM1 (n=43) Median DOR, Mo 95% CI NR a n at risk 18 Dauer des objektiven Ansprechens (Monate) T+D T-DM Kaplan-Meier estimates are shown. Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February a NR, not reached; longer follow-up is needed to estimate the duration of response in the T-DM1 arm. TDM4450g: Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse Trastuzumab + Docetaxel (n=66) a, n (%) T-DM1 (n=69) a,b, n (%) Grad 3 UE 59 (89.4) 32 (46.4) UE, die unabhängig von der Therapie zum Abbruch der Studienteilnahme führten (alle Grade) 19 (28.8) 5 (7.2) UE mit Todesfolge 1 (1.5) c 1 (1.4) d Schwerwiegende UEs (alle Grade) 17 (25.8) 13 (18.8) a Zwei Patienten erhielten fälschlicherweise eine Dosis T-DM1 und wurden deshalb in der Sicherheitsanalyse des T-DM1 Armes eingeschlossen. b Inkl. 3 Patienten, die mindestens eine Dosis Trastuzumab alleine oder in Kombination mit Docetaxel erhalten haben. c Aufgrund kardiopulmonalen Versagens. d Aufgrund plötzlichen Todes. 26 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February 2013.
14 TDM4450g: Inzidenz von hämatologischen unerwünschten Ereignissen a : 30% (aller Grade) und/oder 5% (Grad 3) Unerwünschtes Ereignis Alle Grade, n (%) Grad 3 b, n (%) Trastuzumab + Docetaxel (n=66) c T-DM1 (n=69) c,d Trastuzumab + Docetaxel (n=66) c T-DM1 (n=69) c,d Neutropenie 42 (63.6) 12 (17.4) 40 (60.6) 4 (5.8) Febrile Neutropenie 9 (13.6) 0 9 (13.6) 0 Thrombozytopenie 4 (6.1) 21 (30.4) 2 (3.0) e 6 (8.7) e Leukopenie 18 (27.3) 6 (8.7) 17 (25.8) 0 a In beiden Studienarmen B keine der unerwünschten Ereignisse war Grad 5. c Zwei Patienten erhielten fälschlicherweise eine Dosis T-DM1 und wurden deshalb bei der Analyse der Sicherheit mit berücksichtigt. d Berücksichtigt 3 Patienten, die mindestens 1 Dosis Trastuzumab alleine oder Trastuzumab plus Docetaxel erhiellten. e Alle dieser Ereignisse waren Grad 3 27 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February TDM4450g: Inzidenz von nicht hämatologischen Unerwünschten Ereignissen a 30% (alle Grade) und/oder 5% (Grad 3) Alle Grade, n (%) Grad 3 b, n (%) Unerwünschtes Ereignis Trastuzumab + T-DM1 Trastuzumab + T-DM1 Docetaxel (n=66) c (n=69) c,d Docetaxel (n=66) c (n=69) c,d Alopezie 44 (66.7) 3 (4.3) e e Fatigue 30 (45.5) 34 (49.3) 3 (4.5) 3 (4.3) Nausea 29 (43.9) 33 (47.8) 0 2 (2.9) Diarrhoe 30 (45.5) 11 (15.9) 2 (3.0) 0 Peripheres Ödem 29 (43.9) 7 (10.1) 3 (4.5) 0 Erhöhte AST 4 (6.1) 27 (39.1) 0 6 (8.7) Pyrexie 15 (22.7) 27 (39.1) 1 (1.5) 0 Kopfschmerzen 12 (18.2) 25 (36.2) 0 0 Rückenschmerzen 20 (30.3) 18 (26.1) 3 (4.5) 1 (1.4) Erhöhte ALT 4 (6.1) 16 (23.2) 0 6 (8.7) Pneumonie 1 (1.5) 6 (8.7) 0 4 (5.8) a In beiden Studienarmen B keines der unerwünschten Ereignisse war Grad 5. c Zwei Patienten erhielten fälschlicherweise eine Dosis T-DM1 und wurden deshalb bei der Analyse der Sicherheit mit berücksichtigt. d Berücksichtigt 3 Patienten, die mindestens 1 Dosis Trastuzumab alleine oder Trastuzumab plus Docetaxel erhielhlten. e National Cancer Institute Common Terminology Infomaterial Criteria für ADAPT unerwünsche - WSG GmbH Ereignisse kategorisiert Alopezie lediglich in Grad 1 oder 228 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February 2013
15 TDM4450g: Kardiale Verträglichkeit Kardiale Funktion wurde lokal und zentral mittels ECHO/MUGA bestimmt. 44,8% und 48,6% im T-DM1 und Trastuzumab + Docetaxel Arm jeweils hatten jeweils eine vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen in der Adjuvanz eine asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion Es wurden keine klinisch signifikanten kardialen Ereignisse berichtet LVEF Beurteilung Lokale Beurteilung Trastuzumab + Docetaxel T-DM1 Patienten beurteilt Patienten mit LVEF 40% vom Ausgangswert 2 a 0 Zentrale Beurteilung Patienten beurteilt Patienten mit LVEF 40% vom Ausgangswert 1 b 0 a Beide Patienten hatten vorangegangene Anthrazyklintherapie in der Adjuvanz; 1 Patient hatte vorangegangen eine Trastuzumabtherapie in der Adjuvanz erhalten. b Dieser Patient hatte keine vorangegangene Infomaterial Therapie ADAPT mit Anthrazyklinen - WSG GmbH erhalten. 29 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February TDM45450g: Zusammenfassung und Schlussfolgerungen Dies ist die erste randomisierte Studie zur Evaluierung eines Antikörper- Wirkstoff-Konjugates beim HER2-positiven MBC Die Erstlinientherapie beim HER2-positiven MBC mit T-DM1 im Vergleich zu Trastuzumab + Docetaxel ergab folgende Daten: Eine signifikante Verbesserung des PFS (14,2 vs 9,2 Mo.; HR=0,594; P Wert=0,0353) Ähnliche Rate des Ansprechens, aber länger andauerndes Ansprechen (64,2 % mediane Dauer nicht erreicht vs. 58,0% mediane Dauer 9,5 Monate) Nierdrigere Rate Grad 3 unerwünschter Ereignissen (46,4% vs. 89,4%) Diese Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass die Eigenschaften von T- DM1 zu einem verbesserten therapeutischen Index führen können Die Verbesserung des PFS durch T-DM1 könnte auf die verbesserte Verträglichkeit, Dauer der Behandlung und des Ansprechens sowie der intrinsischen Wirksamkeit von HER2-gerichtetem DM1 zurückzuführen sein. T-DM1 wird in klinischen Phase III Studien beim HER2-positives MBC evaluiert 30 Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol epub 4 February 2013.
16 EMILIA Studie Primäre Ergebnisse aus der EMILIA-Studie, einer Phase-III-Studie, zum Vergleich von Trastuzumab Emtansin (T-DM1) vs. Lapatinib in Kombination mit Capecitabin bei HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit vorangegangener Trastuzumab- und Taxan-Therapie K Blackwell, D Miles, L Gianni, IE Krop, M Welslau, J Baselga, M Pegram, D-Y Oh, V Diéras, S Olsen, L Fang, MW Lu, E Guardino, S Verma ASCO 2012 Aktualisierte Daten zum Gesamtüberleben der EMILIA-Studie, einer Phase-III-Studie zum Vergleich von Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) vs. Capecitabin plus Lapatinib bei HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom S Verma, D Miles, L Gianni, IE Krop, M Welslau, J Baselga, M Pegram, D-Y Oh, V Diéras, E Guardino, L Fang, MW Lu, S Olsen, K Blackwell NEJM EMILIA: Studiendesign HER-2 positives (zentral bestätigt) lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom (n=980) Vorangegangene Therapie mit einem Taxan und Trastuzumab Progression nach Therapie des metastasierten Mammakarzinoms oder innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Therapie 1:1 T-DM1 3,6 mg/kg q3w i.v. PD Capecitabin mg/m 2 2 x täglich oral, Tag 1 14, q3w + Lapatinib mg/tag oral 1 x täglich PD Stratifizierungsfaktoren: Geographische Herkunft, Anzahl vorangegangener Chemotherapien bei metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom, Vorliegen viszeraler Erkrankungen Primäre Endpunkte: Unabhängig geprüftes PFS, Gesamtüberleben (OS) und Sicherheitsprofil Wesentliche sekundäre Endpunkte: PFS laut Prüfärzte, ORR, Ansprechdauer, Zeit bis zur Symptom-Progression 32 Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct 2012
17 EMILIA: Unabhängig geprüftes progressionsfreies Überleben (PFS) Median (in Monaten) Anzahl der Ereignisse Cap + Lap 6,4 304 T-DM1 9,6 265 Stratifizierte HR=0,650 (95%-KI: 0,55-0,77) p<0,0001 Patientinnen unter Risiko (unabhängig geprüft): Cap + Lap T-DM Nicht-stratifizierte HR=0,66 (p<0,0001) 33 Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct 2012 EMILIA: Gesamtüberleben (OS) % Gesamtüberleben % 64.7% 51.8% Median (in Monaten) Anzahl der Ereignisse Cap + Lap T-DM Stratifizierte HR= (95% CI, 0.55, 0.85); P = Efficacy stopping boundary P= or HR= Time (months) Patientinnen unter Risiko: Cap + Lap T-DM Data cut-off July 31, 2012; Nicht-stratifizierte HR=0,70 (p=0,0012). Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct
18 EMILIA: Gesamtüberleben Subgruppenanalyse Cap + Lap T DM1 Patientinnen Charakteristika Gesamt n Median (Monate) Median (Monate) HR (95% KI) Alle Patientinnen (0.56, 0.87) Alter < 65 Jahre (0.52, 0.83) Jahre NR 0.74 (0.37, 1.47) 75 Jahre 25 NR (0.94, 12.65) ER und PR Status ER+ und/oder PR (0.46, 0.85) ER und PR (0.54, 1.03) Vorteil T DM1 Vorteil Cap + Lap Therapielinie a first line NR 0.61 (0.32, 1.16) second line 361 NR (0.61, 1.27) third line (0.46, 0.84) a Definiert als alle system. Therapien, einschl. endokriner o. Chemotherapie. From confirmatory OS analysis; data cut-off July 31, Infomaterial ADAPT - WSG GmbH Hazard ratio 35 Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct 2012 EMILIA: Objektive Ansprechrate und Ansprechdauer bei Patientinnen mit messbarem Tumorbefall Objektive Ansprechrate (ORR) Ansprechdauer (DOR) Median (Monate) (95% KI) Cap + Lap 6,5 (5,5-7,2) T-DM1 12,6 (8,4-20,8) Patientinnen unter Risiko: Cap + Lap T-DM Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct 2012
19 EMILIA: Patientenbezogene Ergebnisse Zeit bis zur Symptomprogression Der brustkrebsspezifische Index (FACT-Breast Trial Outcome Index 1 ) erhebt: Körperliches Wohlbefinden Funktionelles Wohlbefinden Brustkrebsspezifische Symptome Symptom-Progression, definiert als eine Abnahme um 5 Punkte gegenüber Ausgangswert Zeit bis zur Symptom-Progression Cap + Lap (n=445) T-DM1 (n=450) Median (in Monaten) 4,6 7,1 HR (95%-KI) p-wert 0,80 (0,67 0,95) 0, Brady MJ, et al. J Clin Oncol Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct 2012 EMILIA: Unerwünschte Ereignisse UE Grad 3 mit Inzidenz 2 % Unerwünschte Ereignisse (UE) Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Alle Grade, (%) 477 (97,7) 470 (95,9) Grad 3, n (%) 278 (57,0) 200 (40,8) UE, die zum Therapieabbruch führen (alle Prüfmedikamente), n (%) 52 (10,7) 29 (5,9) UE mit Todesfolge, n (%) a 5 (1,0) 1 (0,2) LVEF < 50 % und Reduktion um 15 Punkten vs. b 7 (1,6) 8 (1,7) Ausgangswert, % a Cap + Lap: KHK, Multiorganversagen, Koma, Hydrozephalus, ARDS; A T-DM1: metabolische Enzephalopathie. b Patientinnen, deren Daten ausgewertet wurden: 445 (Cap + Lap); 481 (T-DM1). Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct
20 Nicht hämatologische unerwünschte Ereignisse Unerwünschtes Ereignis Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Alle Grade, % Grad 3, % Alle Grade, % Grad 3, % < Diarrhö 79,7 20,7 23,3 1,6 Hand-Fuß-Syndrom 58,0 16,4 1,2 0,0 Erbrechen 29,3 4,5 19,0 0,8 Hypokaliämie 8,6 4,1 8,6 2,2 Fatigue 27,9 3,5 35,1 2,4 Übelkeit 44,7 2,5 39,2 0,8 Schleimhautentzündung 19,1 2,3 6,7 0,2 AST erhöht 9,4 0,8 22,4 4,3 ALT erhöht 8,8 1,4 16,9 2,9 39 Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct 2012 EMILIA: Hämatologische unerwünschte Ereignisse Unerwünschtes Ereignis Alle Grade, % Cap + Lap (n=488) Grad 3, % Grad 4, % Alle Grade, % T-DM1 (n=490) Grad 3, % Grad 4, % Neutropenie 8,6 3,5 0,8 5,9 1,6 0,4 Febrile Neutropenie 1,0 0,4 0,6 0,0 0,0 0,0 Anämie 8,0 1,6 0,0 10,4 2,7 0,0 Thrombozytopenie 2,5 0,0 0,2 28,0 10,4 2,4 Verma S. et al. N Engl J Med epub 1 Oct
21 Pertuzumab & Trastuzumab Komplementäre Wirkmechanismen Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Subdomäne IV Dimerisierungsdomäne Trastuzumab hemmt Ligandenunabhängiges HER2-Signaling und markiert Zellen für die Zerstörung durch das Immunsystem Pertuzumab hemmt Ligandenabhängige Heterodimerisierung von HER2 und so die Ligandeninitiierte Signalaktivierung, was zu einer effektiveren Blockade der HER2-gesteuerten Signale führt Cho et al., Nature 2003; Fendly et al., Cancer Res 1990; Franklin et al., Cancer Cell 2004; Nahta et al., Cancer Res 2004; Scheuer et al., Cancer Res CLEOPATRA Studiendesign n = 406 Plazebo + Trastuzumab PD Patientinnen mit HER2-positivem MBC zentral bestätigt (n = 808) 1:1 Docetaxel* 6 Zyklen empfohlen Pertuzumab + Trastuzumab PD n = 402 Docetaxel* 6 Zyklen empfohlen Die Randomisierung wurde nach folgenden Kriterien stratifiziert: geografische Region und vorausgegangene Therapie ((neo)adjuvante Chemotherapie durchgeführt oder nicht) Die Studienarme waren blanciert (Alter, Herkunft, HER2-Status, HR-Status, ECOG, Typ der Erkrankung) MBC = metastasiertes Mammakarzinom (metastatic breast cancer) PD = Progress (progressive disease) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group * < 6 Zyklen waren im Falle nicht akzeptabler Toxizität oder PD erlaubt; > 6 Zyklen waren gemäß Prüfarzt-Entscheidung 42 erlaubt. Baselga et al., N Engl J Med 2012
22 CLEOPATRA: Primärer Endpunkt Unabhängig bestimmtes PFS signifikant besser mit Pertuzumab Progressionsfreies Überleben (%) Ptz + H + D: Median 18,5 Monate Pla + H + D: Median 12,4 Monate Zeit (Monate) n at risk Ptz + H + D HR = 0,62 = 6,1 Monate 95 % CI, 0,51 0,75 p < 0,0001 Pla + H + D Stratifiziert nach vorausgegangener Therapie und Region 43 D = Docetaxel; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free Baselga et al., N Engl J Med 2012 survival); Pla = Plazebo; Ptz = Pertuzumab; H= Trastuzumab CLEOPATRA: Unabhängig und durch Prüfarzt bestimmtes PFS signifikant besser mit Pertuzumab Progressionsfreies Überleben (%) Unabhängige Bestimmung Bestimmung durch Prüfarzt HR = 0,62 95 % CI, 0,51 0,75; p < 0,0001 HR = 0,65 95 % CI, 0,54 0,78; p < 0,0001 Zeit (Monate) Ptz + H + D Pla + H + D Unabhängige Bestimmung D = Docetaxel; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); Pla = Plazebo; Ptz = Pertuzumab; H= Trastuzumab Ptz + H + D Pla + H + D Baselga et al., N Engl J Med 2012 Bestimmung durch Prüfarzt 44
23 CLEOPATRA: Unabhängig bestimmtes PFS in präspezifizierten Subgruppen Vorausg. (neo)adjuvante Chemotherapie Region Altersgruppe Ethnizität Typ d. Erkr. Alle Nein Ja Europa Nordamerika Südamerika Asien < 65 Jahre 65 Jahre < 75 Jahre 75 Jahre kaukasisch afrikanisch asiatisch andere viszeral nicht-viszeral Vorteil für Pertuzumab Vorteil für Plazebo n HR 95 % CI 808 0,63 0,52 0, ,63 0,49 0, ,61 0,46 0, ,72 0,53 0, ,51 0,31 0, ,46 0,27 0, ,68 0,48 0, ,65 0,53 0, ,52 0,31 0, ,64 0,53 0, ,55 0,12 2, ,62 0,49 0, ,64 0,23 1, ,68 0,49 0, ,39 0,13 1, ,55 0,45 0, ,96 0,61 1,52 ER/PgR-Status HER2-Status positiv negativ unbekannt IHC 3+ FISH-positiv 388 0,72 0,55 0, ,55 0,42 0, ,60 0,49 0, ,64 0,53 0,78 0 0,2 0,4 0,6 1 2 ER = Östrogen-Rezeptor (estrogen receptor); IHC = Immunhistochemie; FISH = Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung; PgR = Progesteron-Rezeptor; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival) Baselga et al., N Engl J Med 2012 Nicht stratifizierte Analysen 45 CLEOPATRA: Unabhängig bestimmtes PFS in Abhängigkeit von vorausgegangener Trastuzumab Therapie bei Patienten mit (neo)adjuvanter Therapie Vorausgegangene (neo)adjuvante Trastuzumab-Therapie (n = 88) Keine vorausgegangene (neo)adjuvante TrastuzumabTherapie (n = 288) Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel Medianes PFS, Monate Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel Medianes PFS, Monate 10,4 16,9 12,6 21,6 Hazard Ratio (CI) 0,62 (0,35 1,07) 0,60 (0,43 0,83) PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival) Baselga et al., N Engl J Med
24 CLEOPATRA: Unabhängig bestimmte Ansprechrate Bei Patienten mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn Objektive Ansprechrate, n (%) Rate komplettes Ansprechen, n (%) Rate partielles Ansprechen, n (%) Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel (n = 336) 233 (69,3) 14 (4,2) 219 (65,2) Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n = 343) 275 (80,2) 19 (5,5) 256 (74,6) p = 0,0011* Stabile Erkrankung, n (%) 70 (20,8) 50 (14,6) Progression der Erkrankung, n (%) 28 (8,3) 13 (3,8) Bestimmung nicht möglich oder keine Bestimmung, n (%) 5 (1,5) 5 (1,5) * Das Ergebnis des statistischen Tests wird als explorativ erachtet. Baselga et al., N Engl J Med CLEOPATRA: Konfirmatorische Analyse des Gesamtüberlebens: Medianes Follow Up: 30 Monate, n = 267 OS-Ereignisse (Mai 2012) Gesamtüberleben (%) Ptz + H + D Pla + H + D n at risk % 1 Jahr 2 Jahre % Zeit (Monate) % 3 Jahre 69% % 50% Ptz + H + D: 113 Ereignisse; Median nicht erreicht Pla + H + D: 154 Ereignisse; Median 37,6 Monate HR=0,66 95% CI 0,52 0,84 p=0, Swain et al., SABCS 2012 Pla = Plazebo; Ptz = Pertuzumab; H= Trastuzumab 48
25 CELOPATRA: Konfirmatorische Analyse des Gesamtüberlebens -Subgruppen Vorherige (neo)adjuvante Chemotherapie Region Alter Ethnie Typ der Erkrankung ER/PgR-Status HER2-Status Alle Nein Ja Europa Nordamerika Südmerika Asien <65 Jahre 65 Jahre <75 Jahre 75 Jahre kaukasisch afrikanisch asiatisch andere viszeral nicht-viszeral positiv negativ IHC 3+ FISH-positiv zugunsten Pertuzumab zugunsten Plazebo n HR 95% CI 808 0,66 0,52 0, ,66 0,47 0, ,66 0,46 0, ,72 0,48 1, ,68 0,36 1, ,55 0,31 0, ,64 0,41 1, ,70 0,53 0, ,51 0,27 0, ,66 0,52 0, ,72 0,15 3, ,70 0,51 0, ,52 0,14 1, ,66 0,43 1, ,29 0,06 1, ,57 0,44 0, ,42 0,71 2, ,73 0,50 1, ,57 0,41 0, ,66 0,51 0, ,67 0,52 0, Swain et al., SABCS 2012 ER = Östrogen-Rezeptor (estrogen receptor); PgR = Progesteron-Rezeptor ; IHC = Immunhistochemie; FISH = Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung 49 CLEOPATRA: Behandlung mit Studientherapie Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel (n = 397) Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n = 407) Studientherapie Zeit unter irgendeiner Therapie (Median), Monate 11,8 18,1 Docetaxel Dosis-Intensität (Median),mg/m 2 /Woche Anzahl verabreichter Zyklen, Median (Range) 24,8 8 (1 41) 24,6 8 (1 35) Baselga et al., N Engl J Med
26 CLEOPATRA: Gute kardiale Verträglichkeit LVEF Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel (n = 397) Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n = 407) Patienten mit Post-Baseline LVEF- Bestimmung, n LVEF Abfall <50% and 10%-Punkte vom Ausgangswert, n/n (%) 25/379 (6,6) 15/393 (3,8) Patienten mit Erholung der LVEF auf 50%, n/n (%) 18/25 (72,0) 13/15 (86,7) LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion Ewer et al., ASCO CLEOPATRA: Unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade)* UE, n (%) Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel (n = 397) Overall (n=397) Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n = 407) Overall (n=407) Diarrhö 184 (46,3) 272 (66,8) Alopezie 240 (60,5) 248 (60,9) Neutropenie 197 (49,6) 215 (52,8) Nausea 165 (41,6) 172 (42,3) Fatigue 146 (36,8) 153 (37,6) Rash 96 (24,2) 137 (33,7) Reduzierter Appetit 105 (26,4) 119 (29,2) Schleimhautentzündung 79 (19,9) 113 (27,8) Asthenie 120 (30,2) 106 (26,0) Periphere Ödeme 119 (30,0) 94 (23,1) Konstipation 99 (24,9) 61 (15,0) Febrile Neutropenie 30 (7,6) 56 (13,8) Trockene Haut 17 (4,3) 43 (10,6) Baselga et al., N Engl J Med *Vor und nach Ende der Docetaxel-Behandlung mit Inzidenz 25 % und/oder Differenz zwischen Behandlungsarmen 5 % vor Ende der Docetaxel-Behandlung
27 CLEOPATRA: Unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade)* UE, n (%) Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel (n = 397) Overall (n=397) Post Docetaxel (n=255) Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n = 407) Overall (n=407) Post Docetaxel (n=298) Diarrhö 184 (46,3) 23 (9,0) 272 (66,8) 57 (19,1) Alopezie 240 (60,5) 4 (1,6) 248 (60,9) 2 (0,7) Neutropenie 197 (49,6) 9 (3,5) 215 (52,8) 5 (1,7) Nausea 165 (41,6) 25 (9,8) 172 (42,3) 22 (7,4) Fatigue 146 (36,8) 22 (8,6) 153 (37,6) 33 (11,1) Rash 96 (24,2) 16 (6,3) 137 (33,7) 35 (11,7) Reduzierter Appetit 105 (26,4) 7 (2,7) 119 (29,2) 19 (6,4) Schleimhautentzündung 79 (19,9) 4 (1,6) 113 (27,8) 9 (3,0) Asthenie 120 (30,2) 20 (7,8) 106 (26,0) 29 (9,7) Periphere Ödeme 119 (30,0) 26 (10,2) 94 (23,1) 22 (7,4) Konstipation 99 (24,9) 15 (5,9) 61 (15,0) 11 (3,7) Febrile Neutropenie 30 (7,6) 0 (0,0) 56 (13,8) 0 (0,0) Trockene Haut 17 (4,3) 2 (0,8) 43 (10,6) 7 (2,3) Baselga et al., N Engl J Med *Vor und nach Ende der Docetaxel-Behandlung mit Inzidenz 25 % und/oder Differenz zwischen Behandlungsarmen 5 % vor Ende der Docetaxel-Behandlung CLEOPATRA: Unerwünschte Ereignisse Grad 3 Inzidenz 5 % Unerwünschte Ereignisse, n (%) Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel (n = 397) Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n = 407) Neutropenie 182 (45,8) 199 (48,9) Febrile Neutropenie 30 (7,6) 56 (13,8) Leukopenie 58 (14,6) 50 (12,3) Diarrhö 20 (5,0) 32 (7,9) Baselga et al., N Engl J Med
28 Triple negatives Mamma-Carcinom (TNBC) 15% aller Mamma-Ca. Sehr aggressiver Subtyp Optimale Chemotherapie unklar Ca % sind BRCA1/2 mutiert Ggf. in weiteren 20% Störung im BRCA1 pathway pcr in TNBC Liedtke et al. JCO 2008
29 Was ist TN Brustkrebs? BCRA-1 Mutation und BCRAness Immunsystem Basal-like Tumoren Triple negativer Brustkrebs ER negativ PR negativ HER2 negativ EGFR und Cytokeratin Claudine-low Subtypen Unterschiedliche histologische Subtypen Metzger-Filho et al., JCO 30:1879, Heterogenität des Triple negatives Mamma-Ca. Genexpressionsmuster von Triple Negativen Subtypen sind reproduzierbar Lehmann et a, J Clin Invest 2011
30 Triple negatives Mamma-Ca. Unterschiedliche Subtypen unterschiedliche Cht- Sensitivität Infomaterial ADAPT TNBC - WSG WSG GmbH GmbH 59 J Clin Invest 2011 nab-paclitaxel als first-line Behandlung von Pat. mit metastasierendem Brustkrebs und schlechter Prognose Taxane spielen eine wichtige Rolle bei TNBC nab-paclitaxel scheint die wirksamste Monotherapie zu sein (insbesondere bei aggressiven Verläufen) Gradishar et al. SABCS 2012
31 Frühe Responder beim TNBC Sinclair et al. SABCS 2012 Frühe Responder beim TNBC Brauchen nur 12 Wochen therapie? Benefit 4xEC q2w SABCS 2012 n5
32 Folie 62 n5 bitte komplettes Zitat nharbeck; Kombination Carboplatin - nab-paclitaxel Lo et al. SABCS 2012
33 Taxan+Gemcitabine vs. Taxane bei M1 Effekt beim basal like Mammakarzinom Jorgensen et al. SABCS 2012 TRAFO: SPARC Expression als Prädiktor für nab Paclitaxel Ansprechen n Untch etl al SABCS 2012
34 Folie 65 n9 bitte komplettes Zitat nharbeck; n10 N=77 Gemcitabine + Carboplatin + Iniparib 77% der TNBC Patienten haben hohe HRD Scores Telli et. al.sabcs 2012
35 Folie 66 n10 bitte komplettes Zitat nharbeck;
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