Premium Selection. Premium Selection. Cetuximab (Erbitux ) beim metastasierten Kolorektalkarzinom. CongressUpdate

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1 Premium Selection CongressUpdate Premium Selection Cetuximab (Erbitux ) beim metastasierten Kolorektalkarzinom Aktuelle Daten vom ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC) 216 Medical Editions 216 Nr. 5

2 Einleitung Cetuximab (Erbitux ) ist ein gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichteter monoklonaler chimärer IgG1-Antikörper. Durch die spezifische Bindung von Cetuximab an den Rezeptor und die kompetitive Verdrängung der natürlichen Liganden (z. B. EGF oder TGF-α) wird die Dimerisierung des Rezeptors und damit die Aktivierung der nachgeschalteten intrazellulären Signalkaskade verhindert. Über den EGFR-abhängigen Signalweg werden wichtige zelluläre Vorgänge wie Wachstum, Teilung und Differenzierung gesteuert. Pathologische Veränderungen im Bereich von Rezeptor und /oder Signalkaskade ausgelöst z. B. durch bestimmte Mutationen können daher gravierende Folgen haben. So ist etwa bei einem Drittel aller Karzinome epithelialen Ursprungs EGFR konstitutionell überexprimiert. Cetuximab kann durch Abschaltung der EGFR-abhängigen Signalkaskade tumorfördernde Prozesse wie Proliferation, Angiogenese und Metastasierung hemmen, Apoptose und Dedifferenzierung fördern sowie die Reparatur der im Rahmen einer Chemo- oder Strahlentherapie induzierten DNA-Schäden verhindern.

3 Premium Selection Cetuximab ist indiziert zur Behandlung des metastasierten, EGFR exprimierenden Kolorektalkarzinoms vom RAS-Wildtyp, und zwar 1. in Kombination mit einer irinotecanbasierten Chemotherapie, 2. als Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX und 3. als Monotherapie bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen. Ausschlaggebend für die Zulassung in der Erstlinientherapie waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie CRYSTAL (Cetuximab combined with IRinotecan in 1st line therapy for metastatic colorectal cancer) und die Phase- II-OPUS-Studie (OxaliPlatin and CetUximab in first-line reatment of mcrc). Sie zeigten, dass der Einsatz von Cetuximab in Kombination mit einer Chemotherapie zu einer Verbesserung der Ansprechraten führt und in Kombination mit dem FOLFIRI-Regime zu einem signifikanten Überlebensvorteil. 1,2 Für die vorliegende Ausgabe der Premium Selection haben wir drei Beiträge vom diesjährigen ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC) ausgewählt. Diese weltweit führende Tagung zu gastrointestinalen Tumoren fand vom 29. Juni bis 2. Juli 216 in Barcelona statt. In zwei der ausgewählten Beiträge werden aktuelle Studienergebnisse zur Chemotherapie plus Cetuximab beim metastasierten Kolorektalkarzinom vorgestellt. Dabei handelt es sich um die um BRAF- und RAS-Mutationen erweiterten Daten zur FIRE-3 Studie bzw. die Ergebnisse zur Phase-III-Studie TAILOR. Der dritte Beitrag befasst sich mit dem neuen Update der ESMO- Leitlinien für diese Behandlungssituation. Im Dezember 213 wurde der Zulassungsstatus von Cetuximab durch die Europäische Zulassungsbehörde aktualisiert, da sich in retrospektiven Subgruppenanalysen gezeigt hatte, dass Patienten mit einem Wildtyp beider RAS-Gene (KRAS und NRAS) einen noch größeren Nutzen durch die Hinzunahme von Cetuximab zur Chemotherapie haben. Seither ist die Behandlung mit Cetuximab ausschließlich für Patienten mit RAS-Wildtyp indiziert. 3 1 van Cutsem E et al. Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Plus Cetuximab Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. J Clin Oncol 215; 33(7): Bokemeyer C et al. FOLFOX4 plus cetuximab treatment and RAS mutations in colocrectal cancer. Eur J Cancer 215; 51: Fachinformation Erbitux, Stand Juni 214 3

4 216 Reprint Publications GmbH & Co. KG Obwohl große Sorgfalt darauf verwandt wurde, den Inhalt dieser Veröffentlichung zusammenzustellen, sind der Verlag und seine Mitarbeiter nicht für den Inhalt verantwortlich und haften in keiner Weise für die Gültigkeit der Information, für etwaige Fehler, Auslassungen, Ungenauigkeiten des Originals oder der folgenden Übersetzung oder für etwaige Konsequenzen, die sich daraus ergeben könnten. Jede Form der Reproduktion oder Wiedergabe dieser Publikation auch in Auszügen ohne vorherige schriftliche Genehmigung der Reprint Publications GmbH & Co. KG ist gesetzlich verboten. 4

5 Premium Selection Inhaltsverzeichnis Metastasiertes Kolorektalkarzinom: BRAF mutant and RAS mutant patients treated with FOLFIRI plus Bevacizumab or FOLFIRI plus Cetuximab. Role of ETS and molecular markers in FIRE-3 (AIO KRK-36) Stintzing S. et al., Poster PD-27, WCGIC Metastasiertes Kolorektalkarzinom: ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer Van Cutsem E et al., Vortrag auf dem WCGIC Metastasiertes Kolorektalkarzinom: First-line FOLFOX-4 ± cetuximab in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: The open-label, randomized phase 3 TAILOR trial Qin S et al., Poster O-25, WCGIC

6 18. ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer, 216, Poster PD 27 (Deutsche Bearbeitung) Metastasiertes Kolorektalkarzinom: BRAF mutant and RAS mutant patients treated with FOLFIRI plus Bevacizumab or FOLFIRI plus Cetuximab. Role of ETS and molecular markers in FIRE-3 (AIO KRK-36) (Behandlung von Patienten mit einer BRAF- oder RAS-Mutation mit FOLFIRI plus Bevacizumab oder FOLFIRI plus Cetuximab. Die Bedeutung von ETS und molekularen Markern in FIRE-3 [AIO KRK-36]) Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran S-E, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Stauch M, Scheithauer W, Hielscher J, Held S, Modest DP, Möhler M, Jung A, Kirchner T, Heinemann V Einleitung In der randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie FIRE-3 1 (AIO KRK-36) wurde die Wirksamkeit der Erstlinientherapie mit FOLFIRI + Cetuximab mit der von FOLFIRI + Bevacizumab beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mcrc) verglichen. In der Gesamtpopulation waren Gesamtansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) und progressionsfreies Überleben () mit beiden Therapieregimen vergleichbar, die Kombinationstherapie mit Cetuximab führte aber zu einem signifikant besseren Gesamtüberleben (OS) 2. In der vorliegenden retrospektiven Analyse wurde der Frage nachgegangen, ob in den RAS- und BRAF-mutierten Subgruppen bestimmte Biomarker als Prädiktoren für das Behandlungsergebnis genutzt werden können. Patienten und Methoden Das Tumormaterial der Studienteilnehmer wurde retrospektiv mittels Pyrosequenzierung auf KRAS- und NRAS-Mutationen in den Exons 2, 3 und 4 sowie auf die BRAF- Mutation V6E getestet. Die Auswertung der zentral gesammelten radiologischen Befunde erfolgte durch eine Gruppe unabhängiger Radiologen. Anhand dieser Daten wurden die Endpunkte ETS (early tumor shrinkage = Tumorschrumpfung zu einem frühen Zeitpunkt nach Therapiebeginn) und DpR (depth of response = maximale Tumorschrumpfung beim individuellen Patienten) ausgewertet. ETS war definiert als Rückgang der Tumorgröße (im Vergleich zur Ausgangsgröße) um mindestens 2% zum Zeitpunkt der ersten Kontrolluntersuchung 6 Wochen nach Therapiebeginn. 1 Heinemann V et al. Lancet Oncol 214;15(1): subgruppenanalyse der Studie FIRE-3: Investigator Sponsored Trial, finanziert durch Merck Serono GmbH; der primäre Endpunkt ORR in der ITT-Population wurde nicht erreicht. Die präliminäre RAS-wt-Analyse der CALGB 845 (55% der KRAS-wt ITT) zeigte einen nicht signifikanten Trend zugunsten von Cetuximab + CT (HR,9; p=,4 (Lenz H. et al., Ann Oncol 214;25 (suppl 4):51) 6

7 Premium Selection DpR war definiert als die beim jeweiligen Patienten maximal erreichte prozentuale Tumorschrumpfung (Nadir) gegenüber der Ausgangsgröße. Ergebnisse In der KRAS-Wildtyp Intent-to-treat-Population wurde der primäre Endpunkt der Studie, ORR, nicht erreicht. Progressionsfreies Überleben 1,,75,5,25 FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Ereignisse Median (Monate) 95 %-KI 87/91 7,4 5,7 8,5 93/97 9,7 8,5 11,2 HR 1,27 (95%-KI:,94 1,7) p (Logrank) =,12 Patienten mit RAS-Mutation: Patienten mit RAS-Wildtyp (n=4) In der finalen Auswertung der RAS-Wildtyp- Population erreichten die mit Cetuximab behandelten Patienten ein um 8,1 Monate längeres medianes OS als die Patienten im Bevacizumab-Arm: klinisch relevante Verbesserung des OS von 25, auf 33,1 Monate (p=,59; HR,7 mit einem 95%-Konfidenzintervall [KI] von,54-,9) und ORR waren mit beiden Therapieregimen ähnlich Gesamtüberleben 1,,75,5, Monate ab Behandlungsbeginn FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Ereignisse Median 95%-KI (Monate) 89/97 19,2 16,3 22,2 85/91 2,1 17,4 26, HR 1,5 (95%-KI:,78 1,42) p (Logrank) =,73 Patienten mit RAS-Mutation: OS Patienten mit einer RAS-Mutation (n=188) Patienten mit einer RAS-Mutation profitierten in gleichem Maße von beiden Therapieregimen ( Abbildung 1): medianes OS mit FOLFIRI + Cetuximab (n=97) 19,2 Monate, mit FOLFIRI + Bevacizumab (n=91) 2,1 Monate (HR 1,5 [95%-KI,78-1,42]; p=,73) medianes mit FOLFIRI + Cetuximab 7,4 Monate, mit FOLFIRI + Bevacizumab 9,7 Monate (HR 1,27 [95%-KI,94-1,7]; p=,12) Monate ab Behandlungsbeginn Abkürzungen: 95%-KI = 95%-Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio Abbildung 1 Progressionsfreies Überleben () und Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit einer RAS-Mutation 7

8 Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben 1,,75,5,25 1,,75,5,25 FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Abkürzungen: 95%-KI = 95%-Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio Ereignisse Median (Monate) Monate ab Behandlungsbeginn Monate ab Behandlungsbeginn 95%-KI 21/23 6,6 2,5 8,8 25/25 6,6 4,3 7,8 HR,84 (95%-KI:.47 1,51) p (Logrank) =,56 Patienten mit BRAF-Mutation: Ereignisse Median 95%-KI (Monate) 2/23 12,3 5,5 23,8 24/25 13,7 7,8 19,5 HR,79 (95%-KI:.43 1,46) p (Logrank) =,45 Patienten mit BRAF-Mutation: OS Abbildung 2 Progressionsfreies Überleben () und Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit einer BRAF-Mutation Patienten mit einer BRAF-Mutation (n=48) Auch in dieser molekularen Subgruppe mit der ungünstigsten Prognose gab es keinen Vorteil zugunsten des einen oder anderen Therapieregimes ( Abbildung 2): medianes OS mit FOLFIRI + Cetuximab (n=23) 12,3 Monate, mit FOLFIRI + Beva- cizumab (n=25) 13,7 Monate (HR,79 [95%-KI,43-1,46]; p=,45) medianes mit beiden Therapieregimen 6,6 Monate (HR,84 [95%-KI,47-1,51]; p=,56) Bezüglich der Ansprechtiefe (DpR) konnte für beide Subgruppen (RAS- oder BRAFmutiert) kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Armen FOLFIRI + Cetuximab und FOLFIRI + Bevacizumab nachgewiesen werden (mediane DpR -18,3% vs. -26,% [p=,19] bzw. -2,3% vs. -15,5% [p=,64]). ETS als früher Prädiktor von und OS In den Subgruppen mit RAS- bzw. BRAF- Mutation wurde untersucht, ob zwischen Patienten mit ETS 2% bzw. <2% ein - bzw. OS-Unterschied besteht ( Abbildung 3). In der Subgruppe mit RAS-Mutation erreichten Patienten mit einem ETS 2% unter Behandlung mit FOLFIRI + Cetuximab ein signifikant längeres medianes OS als die Patienten mit einem geringeren ETS (27,6 vs. 16, Monate, HR,43; p=,22). Für die Kombination FOLFIRI + Bevacizumab sowie für das mit beiden Therapieregimen konnte ein solcher signifikanter Zusammenhang nicht nachgewiesen werden. In der Subgruppe von Patienten, die eine BRAF-Mutation aufwiesen, war ein ETS 2% unter Behandlung mit FOLFIRI + Cetuximab ein signifikanter positiver Prädiktor für OS (median 29,8 vs. 5,9 Monate), aber auch (median 9, vs. 8

9 Premium Selection Bevacizumab Patienten mit RAS-Mutation Cetuximab Progressionsfreies Überleben 1,,75,5,25 n=59 ETS kein ETS Medianes 8,9 Mon. 12,8 Mon. 95 %-KI 8,2 9,6 9,2 16,3 p =,29 (Logrank); HR 1, Monate ab Randomisierung Progressionsfreies Überleben 1,,75,5,25 n=48 Medianes 95 %-KI ETS kein ETS 7,7 Mon. 5,5 Mon. 5,2 1,2 3,9 7,2 p =,16 (Logrank); HR, Monate ab Randomisierung Gesamtüberleben 1,,75,5,25 ETS kein ETS Medianes 95 %-KI OS 17,5 Mon. 9,6 25,4 21,8 Mon. 18,6 25,1 p =,42 (Logrank); HR,77 OS Gesamtüberleben 1,,75,5,25 Medianes OS 95 %-KI ETS kein ETS 27,6 Mon. 16, Mon. 11,4 43,7 14,9 17, p =,22 (Logrank); HR,43 OS n= Monate ab Randomisierung n= Monate ab Randomisierung Patienten mit BRAF-Mutation Progressionsfreies Überleben 1,,75,5,25 n=21 Medianes 95 %-KI ETS kein ETS 7,5 Mon. 4,8 Mon. 5,4 9,6 3, 6,7 p =,12 (Logrank); HR, Monate ab Randomisierung Progressionsfreies Überleben 1,,75,5,25 n=17 Medianes 95 %-KI ETS kein ETS 9, Mon. 1,9 Mon. 8,3 9,8 1,3 2,6 p =,2 (Logrank); HR, Monate ab Randomisierung Gesamtüberleben 1,,75,5,25 n=21 ETS kein ETS Medianes OS 95 %-KI 11,8 Mon. 9,7 13,9 13,7 Mon. 7,2 2,2 p =,7 (Logrank); HR 1,2 OS Monate ab Randomisierung Gesamtüberleben 1,,75,5,25 n=17 ETS Medianes OS 29,8 Mon. 95 %-KI, 66, kein ETS 5,9 Mon., 15,4 p =,47 (Logrank); HR,3 OS Monate ab Randomisierung Abkürzungen: 95%-KI = 95%-Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio Abbildung 3 ETS ( early tumor shrinkage durch unabhängige radiologische Beurteilung) als früher Prädiktor der Überlebensprognose 9

10 1,9 Monate). Wiederum war ETS unter Behandlung mit FOLFIRI + Bevacizumab ohne signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie und Gesamtüberleben. Fazit FOLFIRI + Cetuximab und FOLFIRI + Bevacizumab zeigten sich sowohl bei Tumoren mit einer RAS- als auch mit einer BRAF- Mutation ähnlich wirksam. Eine frühzeitige Tumorschrumpfung (ETS) hatte in den Subgruppen mit RAS- und BRAF-Mutation nur unter Behandlung mit FOLFIRI + Cetuximab einen günstigen Einfluss auf und OS. Diese Ergebnisse bedürfen allerdings einer Bestätigung an größeren Patientenzahlen. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass es sich bei den RAS- und BRAFmutierten Tumoren anscheinend nicht um eine molekular homogene Subgruppe handelt. Deutsche Bearbeitung des Posters von Stintzing S et al., BRAF mutant and RAS mutant patients treated with FOLFIRI plus Bevacizumab or FOLFIRI plus Cetuximab. Role of ETS and molecular markers in FIRE-3 (AIO KRK-36). WCGIC 216, Poster PD-27 1

11 18. ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer, 216, Poster O-25 (Deutsche Bearbeitung) Premium Selection Metastasiertes Kolorektalkarzinom: First-line FOLFOX-4 ± cetuximab in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: The open-label, randomized phase 3 TAILOR trial (Erstlinientherapie mit FOLFOX-4 ± Cetuximab bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und RAS-Wildtyp: Die offene randomisierte Phase-III-Studie TAILOR) Qin S, Xu J, Wang L, Cheng Y, Liu T, Chen J, Eggleton SP, Liu J, Li J Einleitung Aufgrund der Ergebnisse der randomisierten Studien CRYSTAL und OPUS hat sich die Kombination von Cetuximab mit FOLFOX oder FOLFIRI als Standard für die Erstlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mcrc) vom RAS-Wildtyp etabliert. Bei den Studienteilnehmern von CRYSTAL und OPUS handelte es sich überwiegend um Patienten mit europäischem ( kaukasischem ) ethnischem Hintergrund. Um die Sicherheit und Effektivität mit Cetuximab in der Erstlinientherapie auch für asiatische Patienten zu belegen, wurde in China die offene randomisierte multizentrische Phase-III-Studie TAILOR durchgeführt. Hier wurde Cetuximab entsprechend den klinischen Therapiestandards in Asien mit einem FOLFOX-Schema (FOLFOX-4) kombiniert. Patienten und Methoden Das Studiendesign von TAILOR ist in Abbildung 1 dargestellt. Ursprünglich wurden für die TAILOR-Studie nicht kurativ resezierbare mcrc-patienten mit KRAS-Wildtyp rekrutiert. Aufgrund der Zulassungsänderung gab es 213 ein Protokoll-Amendment nur noch für den Einschluss von RAS-Wildtyp-Patienten (KRAS und NRAS). Diese Patienten (n=393) bildeten die modifizierte Intent-to-treat (mitt)-population. Ausgeschlossen waren Patienten, die bereits eine Chemotherapie (außer in adjuvanter oder neoadjuvanter Indikation) oder eine zielgerichtete Substanz erhalten hatten oder bei denen Hirnmetastasen vorlagen. Arm A: Cetuximab + FOLFOX-4 Erstlinie, RAS-Wildtyp mcrc Randomisierung 1:1 Therapie bis Progression oder inakzeptable Toxizität Follow-up Überleben Arm B: FOLFOX-4 alleine Abbildung 1 Design der offenen randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie TAILOR 11

12 Tabelle 1 Wirksamkeit in der mitt-population ORR OS HR (95%-KI); p (Logrank) Cetuximab + FOLFOX-4 (n=193) FOLFOX-4 (n=2),69 (,54-,89); p=,4 Median, Monate 9,2 7,4 OR (95%-KI); p (exakter Fisher-Test) 2,41 (1,61-3,61); p<,1 % 61,1 39,5 HR (95%-KI); p (Logrank),76 (,61-,96); p=,2 Median, Monate 2,7 17,8 Abkürzungen: HR = Hazard-Ratio; OR = Odds-Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; = progressionsfreies Überleben Progressionsfreies Überleben Abbildung 2 Signifikante Verbesserung des in der mitt-population (primärer Endpunkt) Gesamtüberleben 1,,8,6,4,2 1,,8,6,4,2 7,4 Mon. Anzahl Ereignisse Median (Monate) 95%-KI Anzahl Ereignisse Median (Monate) 95%-KI Cetuximab + FOLFOX-4 (n = 193) 135 9,2 7,7 9,4 Cetuximab + FOLFOX-4 (n = 193) FOLFOX-4 (n = 2) 119 7,4 5,6 7, ,8 Mon. 9,2 Mon. Monate Abkürzungen: 95%-KI = 95%-Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio 2,7 Mon. FOLFOX-4 (n = 2) ,7 17,8 15,9 22,1 14,9 19, Monate Abkürzungen: 95%-KI = 95%-Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio HR (95 %-KI):,69 (,54,89) p =,4 (Logrank) HR (95 %-KI):,76 (,54,96) p =,2 (Logrank) 193 Patienten wurden in die Patientengruppe mit Cetuximab + FOLFOX-4 und 2 in die Gruppe mit FOLFOX-4 alleine randomisiert. Die Behandlung sollte nach Möglichkeit bis zur Krankheitsprogression bzw. bis dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen fortgesetzt werden. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (), das von einem unabhängigen Gutachterkomitee (IRC) nach den Kriterien von RECIST 1. ermittelt wurde. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS), Gesamtansprechrate (ORR) und Sicherheit/Verträglichkeit. Ergebnisse Die demographischen und klinischen Merkmale der Patienten in den beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar: ca. zwei Drittel Männer und ECOG Performance-Status 1, Altersmedian 56 Jahre, zu ca. 25% adjuvante Chemotherapie erhalten, zu ca. 6% Metastasen an 2 Lokalisationen. Wirksamkeit Der primäre Endpunkt der Studie () wurde erreicht. Die Hinzunahme von Cetuximab zum FOLFOX-Regime führte zu einer signifikanten Verbesserung von, ORR und OS ( Tabelle 1, Abbildungen 2 und 3). Abbildung 3 Signifikantes Gesamtüberleben in der mitt-population (sekundärer Endpunkt) 12

13 Premium Selection Nur knapp die Hälfte der Patienten erhielt nach der Krankheitsprogression weitere Therapien (42,5% Second-line-Therapie nach Cetuximab + FOLFOX-4, 46,% Second-line-Therapie nach FOLFOX-4 alleine); dies erklärt möglicherweise das relativ kurze mediane OS im Vergleich zu anderen aktuellen Studienergebnissen. sowie einem signifikant höheren Ansprechen gegenüber der alleinigen Chemotherapie mit FOLFOX-4 führt. Es waren keine unerwarteten Sicherheitsrisiken zu verzeichnen. 15% der Patienten in der FOLFOX-4-Gruppe erhielten nach Abschluss der Studie zielgerichtete Substanzen (9% Cetuximab); dies hat u. U. die zu erwartende Überlebensdifferenz zwischen den Studiengruppen verringert. Sicherheit Die modifizierte Sicherheits-Population umfasste 393 Patienten (n=194 Cetuximab + FOLFOX-4, n=199 nur FOLFOX-4). Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse entsprach in beiden Studienarmen den Erwartungen ( Tabelle 2). Fazit Bei der TAILOR-Studie handelt es sich um die erste prospektive Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Effektivität von Cetuximab in Kombination mit FOLFOX-4 gegen FOLFOX-4 alleine verglichen wurde. Die Studie bestätigt auch für chinesische Patienten, dass die Hinzunahme von Cetuximab zum FOLFOX-4-Regime zu einer signifikanten Verlängerung des und OS Tabelle 2 Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (TEAE) Grad 3 in der modifizierten Sicherheitspopulation (Häufigkeit >5% in einem der beiden Arme) Cetuximab + FOLFOX-4 (n=194) FOLFOX-4 (n=199) MedDRA Klassifizierung, n (%) Neutropenie* 12 (61,9) 86 (43,2) Leukopenie* 52 (26,8) 42 (21,1) Hautausschlag 27 (13,9) Fatigue 25 (12,9) 19 (9,5) Hypokaliämie 2 (1,3) 8 (4,) Thrombozytopenie 2 (1,3) 13 (6,5) Hypomagnesiämie 16 (8,2) 2 (1,) Akneiformes Exanthem 14 (7,2) Stomatitis 12 (6,2) 1 (,5) Diarrhoe 11 (5,7) 4 (2,) Knochenmarkinsuffizienz 9 (4,6) 12 (6,) Zusammengesetzte Kategorien, n (%) Hautreaktionen Irgendwelche 5 (25,8) Akneiformes Exanthem 46 (23,7) Infusionsreaktionen** 19 (9,8) 12 (6,) * die absolute Häufigkeit von Neutropenie und Leukopenie im Kontrollarm dieser chinesischen Patientenpopulation war höher, als sie generell in globalen Studien zu beobachten war; angesichts der höheren kumulativen FOLFOX-4-Dosis im Arm mit Cetuximab + FOLFOX-4 entspricht die relative Zunahme den bisherigen Erfahrungen. ** Recht hohe Hintergrundhäufigkeit von Infusionsreaktionen mit FOLFOX-4; die Zunahme mit Cetuximab entspricht den bisherigen Erfahrungen. Deutsche Bearbeitung des Posters von Qin S et al., First-line FOLFOX-4 ± cetuximab in patients with RAS wildtype metastatic colorectal cancer: The open-label, randomized phase 3 TAILOR trial. WCGIC 216, Poster O-25 13

14 18. ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer, 216, Vortrag des Autors (Deutsche Kurzfassung) Metastasiertes Kolorektalkarzinom: ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer (ESMO Consensus-Leitlinien zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom) Van Cutsem E, Cervantes A, Arnold D, et al. Einleitung Die Prognose des metastasierten Kolorektalkarzinoms hat sich vor allem in den letzten 1 Jahren deutlich verbessert. Hierfür dürften mehrere Gründe verantwortlich sein, u.a. die frühere Erkennung von Metastasen, häufigere Versuche, die Resektabilität von Metastasen zu verbessern und damit die Heilungschancen zu erhöhen, der Einsatz wirksamerer systemischer Therapien und die gezieltere Patientenselektion anhand von Biomarkern. Die ESMO Consensus-Leitlinien werden daher den aktuellen Entwicklungen und Fortschritten ständig angepasst. Der folgende Beitrag beinhaltet Auszüge aus dem auf dem WCGIC vorgestellten neuen Update der Leitlinien. Definition und Validierung von Biomarkern RAS-Testung Der Mutationsstatus des RAS-Gens ist ein negativer prädiktiver Biomarker für den Einsatz von Anti-EGFR-Antikörpern [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A]. BRAF-Testung Neben dem RAS- sollte auch der BRAF- Mutationsstatus des Tumors zur Beurteilung der Prognose (und/oder zur Patientenselektion für klinische Studien) bestimmt werden [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad B]. MSI-Testung Der MSI-Nachweis hat einen starken prädiktiven Wert für den Einsatz von Immun- Checkpoint-Inhibitoren in der Behandlung des mcrc [Evidenzgrad II, Empfehlungsgrad B]. In Entwicklung befindliche Verfahren Die Zahl der zirkulierenden Tumorzellen im Blut (CTC, circulating tumor cells) korreliert bei mcrc-patienten mit der Prognose; der klinische Nutzen der CTC-Bestimmung ist allerdings zum jetzigen Zeitpunkt noch unklar, so dass diese Untersuchung derzeit nicht empfohlen werden kann [Evidenzgrad IV, Empfehlungsgrad D]. Die RAS-Testung sollte bei allen Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer metastasierten Erkrankung vorgenommen werden [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A]. Die Analyse des RAS-Mutationsstatus sollte die KRAS-Exons 2, 3 und 4 (Codon 12, 13, 59, 61, 117 und 146) sowie die NRAS- Exons 2, 3 und 4 (Codon 12, 13, 59, 61 und 117) umfassen. Der Nutzen der sogenannten liquid ctdna biopsies wird aktuell in klinischen Studien untersucht; das Verfahren kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt aber für die Routinepraxis noch nicht empfohlen werden [Evidenzgrad V, Empfehlungsgrad D]. 14

15 Premium Selection Therapie im metastasierten Stadium Auswahl der Therapiestrategie Entscheidungskriterien für die Erstlinientherapie sind Tumor-, Patienten- und Therapiemerkmale ( Tabelle 1) Der Allgemeinzustand bzw. Performance- Status eines Patienten ist ein prognostischer und prädiktiver Faktor für die Auswahl der Chemotherapie. Primäres Kriterium für die Therapieintensität ist die klinische Fitness des Patienten ( Tabelle 2). mit einer Fluoropyrimidin-Monotherapie bei Patienten, die eine aggressive Therapie nicht tolerieren [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad B] EGFR-Antikörper sollten wie folgt kombiniert werden: mit FOLFOX oder FOLFIRI [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A] nicht mit Therapieregimen auf Capecitabin- oder Bolus-5-FU-Basis [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad E] Tabelle 1 Kriterien für die Auswahl der Erstlinientherapie Tumormerkmale Patientenmerkmale Therapiemerkmale Erstlinientherapie bei metastasierter Erkrankung Die Therapie im metastasierten Stadium Stadium folgt dem in Abbildung 1 dargestellten Algorithmus. Klinische Situation Tumorlast Tumorlokalisation Tumorbiologie RAS-Mutationsstatus BRAF-Mutationsstatus Alter Allgemeinzustand Organfunktion Komorbidität; Einstellung, Erwartungshaltung und Präferenz des Patienten Toxizitätsprofil Flexibilität der Therapieanwendung sozioökonomische Faktoren lebensqualität Biologika (zielgerichtete Substanzen) sind bei den meisten Patienten indiziert, sofern keine Kontraindikationen vorliegen [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A]. Der VEGF-Antikörper Bevacizumab sollte wie folgt kombiniert werden: mit einer der Zweierkombinationen FOLFOX, CAPOX oder FOLFIRI mit dem Triplett FOLFOXIRI nur bei ausgewählten fitten und motivierten Patienten, wenn das Therapieziel in einer Zytoreduktion (Tumorschrumpfung) besteht, evtl. auch bei fitten Patienten mit einer BRAF-Mutation [Evidenzgrad II, Empfehlungsgrad B]; Tabelle 2 Revidierte ESMO-Gruppen zur Einteilung von Patienten nach ihrer Fitness Einteilung der Patienten Aktueller klinischer Zustand Therapieziel Fit Gruppe 1 Gruppe 2 A. Konversion und Erreichen von NED B. drohende klinische Risiken, drohende Funktionsstörungen von Organen oder schwere (tumorbedingte) Symptome Ausrichtung der Therapie an Biomarkern: Subgruppen nach RAS-wt, RAS-mt, BRAF-mt B. Zytoreduktion mit anschließender R-Resektion; NED durch LAT B. Besserung der Symptome; Vermeidung eines schnellen Fortschreitens, Überlebensverlängerung Asymptomatische Patienten Keine drohenden klinischen Risiken Resektion nicht möglich Ausrichtung der Therapie an Biomarkern: Subgruppen nach RAS-wt, RAS-mt, BRAF-mt Krankheitskontrolle und Überlebensverlängerung Nicht fit Best supportive care Palliation Abkürzungen: LAT = lokale und ablative Therapie; NED = kein Nachweis der Erkrankung; mt = Mutation; wt = Wildtyp 15

16 Klinischer Allgemeinzustand Fit a Nicht fit a (aber u.u. geeignet) Nicht Fit a Ziel FP + Bev: Doublette dosisreduziert; Anti-EGFR BSC Eindeutig resektable Metastasen OMD b Zytoreduktion (Schrumpfung)** Krankheitskontrolle MOLEKULARES PROFIL MOLEKULARES PROFIL Nur Op, Op mit peri- oder postop. CT RAS-wt RAS-mt BRAF-mt RAS-wt RAS-mt BRAF-mt CT-Doublette + Anti-EGFR CT-Kombi + Bev CT-Triplett + Bev CT-Doublette + Biologikum CT-Doublette + Bev CT-Triplett +/- Bev Kontrolle des Ansprechens OMDb alle 2 Monate* Kontrolle des Ansprechens alle 2-3 Monate* Ziel Progression Zweitlinie Progression Zweitlinie Op Zytoreduktion (Schrumpfung)** Krankheitskontrolle Fortsetzung, Erhaltung oder Pause Fortsetzung Fortsetzung, Erhaltung oder Pause Abkürzungen: Bev = Bevacizumab; BSC = best supportive care ; CT = Chemotherapie; FP = Fluoropyrimidin; mt = Mutation; OMD = oligometastatische Erkrankung; Op = Operation; wt = Wildtyp a Beurteilung anhand internistischer, nicht tumorbezogener Kriterien; b folgt einem eigenen Algorithmus. *Nach 2 Kontrolluntersuchungen ist eine Erhaltungstherapie in Erwägung zu ziehen; **in dieser Situation gibt es für fitte Patienten zwei unterschiedliche Strategien gemäß Gruppe 1A und 1B in Tabelle 2. Abbildung 1 Züricher Therapiealgorithmus beim metastasierten Kolorektalkarzinom 16

17 Premium Selection Empfehlungen für fitte Patienten ( Abbildung 1) Die primäre Einteilung der fitten Patienten erfolgt nach der Resektabilität der Metastasen. Therapieziele für fitte Patienten mit nicht resektablen Metastasen: Zytoreduktion durch Konversion und/oder unter Einbeziehung lokal ablativer Verfahren: für Patienten mit RAS-Wildtyp sollte eine zytotoxische Zweierkombination + EGFR- Antikörper die Therapie der Wahl sein für Patienten mit RAS-Mutation sollte eine zytotoxische Zweierkombination + Bevacizumab oder eine zytotoxische Dreierkombination + Bevacizumab die bevorzugte Option sein alle 2 Monate sollte eine Kontrolluntersuchung erfolgen, um eine Übertherapie von resektablen Patienten zu vermeiden wenn bei der ersten Kontrolluntersuchung nach 2 Monaten eine Tumorschrumpfung nachweisbar ist, sollte dem Patienten eine potentiell kurative OP empfohlen werden oder die am besten geeignete LAT-Strategie ist eine nachweisbare Zytoreduktion erfolgt, der Patient aber nicht für einen chirurgischen Eingriff geeignet, sollte die bestehende Chemotherapie + Biologika (in Abhängigkeit vom RAF- und BRAF- Mutationsstatus) fortgeführt werden bei Anzeichen für eine Progression der Erkrankung sollte der Patient eine Zweitlinientherapie erhalten Zytoreduktion aufgrund aggressiver Tumorbiologie und/oder dem Risiko zur Entwicklung schwerer Symptome bzw. bereits bestehender schwerer Symptome: für Patienten mit RAS-Wildtyp ist eine zytotoxische Zweierkombination + EGFR-Antikörper die bevorzugte Option; als Alternative kann eine zytotoxische Zweierkombination + Bevacizumab und für ausgewählte, sehr fitte und motivierte Patienten eine zytotoxische Dreierkombination ± Bevacizumab in Betracht gezogen werden für Patienten mit RAS-Doublette ist eine zytotoxische Zweierkombination + Bevacizumab die bevorzugte Option; für ausgewählte, sehr fitte und motivierte Patienten ist auch eine zytotoxische Dreierkombination ± Bevacizumab eine Alternative der Tumorstatus der Patienten sollte alle 2 Monate kontrolliert werden bei Patienten ohne Tumorprogression und ohne schwerwiegende Toxizitäten sollte die Behandlung nicht geändert werden Krankheitskontrolle: Chemotherapie (Doublette) + EGFR-Antikörper bei Patienten mit RAS-Wildtyp Chemotherapie (Doublette) + Bevacizumab bei Vorliegen einer RAS-Mutation bei den Patienten sollte alle 2-3 Monate eine Kontrolluntersuchung vorgenommen werden 17

18 für Patienten mit gutem Ansprechen oder guter Krankheitskontrolle sollte eine Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden bei Anzeichen für eine Progression der Erkrankung sollte der Patient eine Zweitlinientherapie erhalten Empfehlungen für nicht fitte Patienten Nicht fitte Patienten erhalten eine rein palliative Therapie ( best supportive care ), in einigen Fällen können sie aber auch von einer Chemotherapie und/oder einer zielgerichteten Substanz profitieren: ein Fluoropyrimidin ± Bevacizumab, eine dosisreduzierte Zweierkombination oder ein EGFR-Antikörper in Monotherapie Zweitlinienkombinationen mit zielgerichteten Substanzen Für Patienten mit rascher Progression unter einem Erstlinienregime mit Bevacizumab gelten folgende Empfehlungen: bei Vorliegen einer RAS-Mutation sollten Aflibercept oder Ramucirumab in Betracht gezogen werden (nur in Kombination mit FOLFIRI) [Evidenzgrad II, Empfehlungsgrad B] im Falle von Tumoren mit RAS-Wildtyp ohne Anti-EGFR-Vorbehandlung sollte ein Anti-EGFR-Antikörper, vorzugsweise in Kombination mit einer Chemotherapie, verabreicht werden [Evidenzgrad II, Empfehlungsgrad B]. Für Bevacizumab-naive Patienten sollte eine antiangiogene Zweitlinientherapie (Bevacizumab oder Aflibercept) in Erwägung gezogen werden [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A]. Wenn die Progression unter einer oxaliplatinhaltigen Therapie erfolgte, sollte Aflibercept ausschließlich mit FOLFIRI kombiniert werden [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A]. Nach Erstlinien-Bevacizumab kommen folgende Zweitlinien-Optionen in Betracht: Bevacizumab als post-continuation - Strategie [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A] Aflibercept oder Ramucirumab (in Kombination mit FOLFIRI) nach Erstlinientherapie mit Oxaliplatin [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A] EGFR-Antikörper in Kombination mit FOLFIRI/Irinotecan bei RAS-Wildtyp- Tumoren (der relative Nutzen von EGFR-Antikörpern ist in späteren Linien vergleichbar mit der Zweitlinie) [Evidenzgrad II, Empfehlungsgrad A] Drittlinientherapie Für Patienten mit Tumoren des RAS- und BRAF-Wildtyps, die nicht zuvor mit einem Anti-EGFR-Antikörper behandelt wurden, sollte eine Therapie mit Cetuximab oder Panitumumab erwogen werden: Cetuximab und Panitumumab sind in der Monotherapie gleich wirksam [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad A] 18

19 Premium Selection die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan ist bei irinotecanrefraktären Patienten wirksamer als Cetuximab alleine [Evidenzgrad II, Empfehlungsgrad B] es liegen keine eindeutigen Daten vor, ob bei Anti-EGFR-refraktären Patienten der Wechsel auf den jeweils anderen EGFR-Antikörper sinnvoll ist Regorafenib ist bei mit Fluoropyrimidinen, Oxaliplatin, Irinotecan und Bevacizumab bzw. im Falle eines RAS-Wildtyps bei mit EGFR-Antikörpern vorbehandelten Patienten zu empfehlen [Evidenzgrad I, Empfehlungsgrad B]. Regorafenib ist bezüglich des Gesamtüberlebens wirksamer als Placebo, wenngleich es bei gebrechlichen Patienten Bedenken wegen der Toxizität gibt. Trifluridin/Tipiracil ist eine neue Therapieoption für Patienten nach Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und bei RAS-Wildtyp mit EGFR-Antikörpern. Deutsche Kurzfassung des Vortrags von Van Cutsem E et al., ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. WCGIC 216

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