Der ältere HIV- Patient. Dr. Heribert Knechten PZB Aachen

Transkript

1 Der ältere HIV- Patient Dr. Heribert Knechten PZB Aachen

2 Gliederung 1. Der ältere Patient allgemeine Aspekte 2. Metabolisierung von Raltegravir spezielle Aspekte 3. Fallbeispiel

3 1. Der ältere Patient - allgemeine Aspekte-

4 Gazzard B., Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice, IAS 2007, MOPL103 Alter HAART HIV

5 Alter

6 Häufige Erkrankungen bei älteren Patienten Degenerative Gelenkerkrankung (Arthrosen) Koronare Herzerkrankungen (KHK) Nierenerkrankungen (CNV) Metabolisches Syndrom (Diabetes mellitus) Demenz Depression Osteoporose Krebserkrankungen

7 HAART

8 HIV Medikamente Retrovir Zerit Hivid Viramune Ziagen Epivir Videx Sustiva Combivir Trizivir Kivexa Rescriptor Viread Truvada Emtriva Celsentri Isentress Invirase Viracept Prezista (Rilpivirin) NRTI NNRTI PI Fusions Inhibitor Norvir Fortovase Kaletra Telzir Aptivus Agenerase Fuzeon Reyataz (Etravirin) Atripla Co-Rezeptor Antagonist Integrase Inhibitor Crixivan : noch nicht zugelassen (): generische Namen

9 Klassenspezifische Nebenwirkungen der ART NRTI: Laktatacidose Mitochondriale Toxizität Lipatrophie NNRTI: Hautallergie ZNS-Nebenwirkungen PI: Hyperglykämie / Diabetes mellitus Fettverteilungsstörung Hyperlipidämie

10 CYP 450 Interaktionen CYP Substrat CYP Inhibitor Substrat Konz. Toxizität Inhibitor: Ritonavir (PI/r), andere PI, (NNRTI) Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential Statine: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin Rabdomyolyse! PDE-5 Hemmer: Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil Benzodiazepine: Triazolam, Midazolam Sedierung Tuberkulostatika: Rifabutin Hepatotoxizität! Recreational drugs: Ecstasy,, GHB Immunmodulatoren: Tacrolimus, Dexamethason Dr. Armin Rieger, HIV/AIDS - state of the art

11 Dr. Armin Rieger, HIV/AIDS - state of the art CYP 450 Interaktionen CYP Substrat CYP Induktor Substrat Konz. Wirkung Induktor: Nevirapine, Efavirenz, Johanniskraut, Carbamazepin, Rifampicin etc. Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential ARVT Z.B Lopinavir/r virologisches Versagen möglich Methadon Entzugserscheinungen Dexamethason Wirkung Immunmodulation: Tacrolimus,, CSA Wirkung

12 HIV

13 Hogg. CROI. 2007; Poster 972 Lebenserwartung bei Therapiebeginn in Industrieländern Alter 20 Lebenserwartung General population

14 AIDS in der BRD (06/2007) nach Altersgruppen und Diagnosejahr

15 Steigender Anteil älterer Patienten (> 55 Jahre) ) in Großbritannien MSM Heterosexual women Heterosexual men Overall 12% Übersicht UK, ein drittel aller Erwachsenen (15+) sind > 55 Jahre 10% Percentage 55 yrs or over 8% 6% 4% 2% 0% Gazzard B., Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice, IAS 2007, MOPL103

16 Gazzard B., Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice, IAS 2007, MOPL103 Alter HAART HIV

17 Ansprechen der ART in Abhängigkeit vom Alter Prospektive Kohortenanalyse (4409 Patienten, spanische PISCIS-Kohorte) Gruppe 1 (G1): >50 Jahre; ; n = 493 Gruppe 2 (G2): Jahre; ; n = 3916 Unterschiede zwischen den Gruppen G1: mehr Männer, mehr sexuelle Transmission, mehr AIDS-Fälle bei erstem Kontakt G2: mehr i.v.-drogenabhängige Virologisches Ansprechen HIV-RNA log10 Kopien/µl 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 G2 G >66 72 Monate Navarro G et al., H-1397, ICAAC 2006 CD4-Zellzahl/µl Immunologisches Ansprechen G2 G Monate

18 Ansprechen der ART in Abhängigkeit vom Alter Überlebenswahrscheinlichkeit (%) 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0, Wochen Kommentar Ältere Patienten (>50 Jahre) haben ein besseres virologisches Ansprechen, einen geringeren CD4-Zellanstieg und ein kürzeres Überleben als Jüngere (18-40 Jahre). Navarro G et al., H-1397, ICAAC 2006 G2 G1 Gruppe 1 (G1): >50 Jahre; n = 493 Gruppe 2 (G2): Jahre; n = 3916

19 Gazzard B., Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice, IAS 2007, MOPL103 Ansprechen der HAART und Alter 1. CD4 Zellen 2. Adhärenz (Viruslast) 3. Non-AIDS and AIDS Mortalität

20 Viard et al. J Infect Dis 2001; 183: Einfluß des Alters auf die CD4-Zellen bei Therapiebeginn % with CD4 increase of /L Age quartiles: <37 >37 P=.0026, log-rank test Months since starting HAART Curves of time to increase in CD4 cell count of 200 x 106 cels/l after start of HAART in subjects in 2 age quartiles

21 Höheres Alter und HIV Immun-Charakteristika Verschlechterung der CD4/CD8-Ratio CD4 Lymphopenie Verlust an Thymusfunktion Naïve Zellen IL2 ( ( I γ) Mitogene stimulierte Proliferation kürzere Telomere (CD8) später differenzierte CD4 Akkumulierte CD8 (CD28- CD27- CCR7-) Appay et al. Trends in Imunology. 2002

22 Hinkin. AIDS Bessere Adhärenz mit zunehmenden Alter <50 Jahre >50Jahre Gesamt 95% Adhärenz

23 HIV-1 1 RNA <500 Kopien/ml nach 6 Monaten <50 Jahre >50Jahre % < 500 Kopien/ml Grabar. AIDS. 2004

24 Gazzard B., Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice, IAS 2007, MOPL103 Faktoren assoziiert mit HIV und negativ beeinflußt durch das Alter Bedingt durch den allgemeinen Gesundheitszustand Gedächtnisverlust (ADC /NCD und andere ZNS Erkrankungen) Gesteigertes Risiko altersbedingter Erkrankungen durch HIV begünstigt Nicht-AIDS definierende Tumorerkrankungen Herz-Kreislauf Erkrankungen Übergewicht und metabolisches Syndrom

25 Studienergebnisse Benefit der ART bei jungen und alten Patienten gleich hoch Adhärenz bei älteren Patienten besser Aber ab >50 Jahre häufiger Wechsel der ART aufgrund von Nebenwirkungen Häufiger Blutbildveränderungen + neuropsychologische Beschwerden Bei > 50 jährigen Erstdiagnose meist in schlechterer Immunologischer Lage, daher ART immunologisch und virologisch weniger wirksam Cuzin L et al. Immunological and clinical responses to highly active antiretroviral therapy in patients with HIV infection aged > 50 years. Clin Infect Dis, 45: , 2007.

26 Gazzard B., Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice, IAS 2007, MOPL103 Zusammenfassung Immer mehr HIV-Infizierte Infizierte > 50 Jahre Zunehmende Erstdiagnosen > 50 Jahre Therapien immer erfolgreicher Anstieg der Lebenserwartung Zunahme an Komplexität

27 Isentress Presseworkshop Zusammenfassung: Aspekte der Komplexität Comedikation, Comorbidität, Lebensqualität Toxizitäten z.b. Lipoatrophie u.a. mitochondriale Toxizität renale Toxizität Knochen Toxizität

28 Neues Forschungsprojekt DAGNÄ 2010 / 50 Der ältere Patient

29 Die DAGNÄ Verein DAGNÄ e.v. Mitglieder knapp 300 Direktmitglieder; v.a. Internisten sowie Allgemeinmediziner und Vertreter sonstiger Fachgruppen 30% der Mitglieder versorgen mehr als 50 HIV-Patienten/Quartal = 85 % des Patientenklientels Alle HIV-Schwerpunktpraxen sind Mitglied der DAGNÄ, außerdem sehr viele HIV-Experten und Mitbehandler Betreuung von etwa HIV-Infizierte Infizierte betreut Anzahl therapierter HIV-Infizierter: Infizierter: ca Gesamtzahl HIV-Infizierter Infizierter in der BRD: darunter Menschen, die mit AIDS leben 5.000

30 Isentress Presseworkshop Die DAGNÄ Schwerpunktpraxen

31 Ziel Beschreibung der Situation älterer HIV Patienten (über 50 Jahre) im Vergleich zu einem Kollektiv nicht HIV-infizierter, älterer Patienten

32 Fragestellung Unterscheiden sich Patienten mit chronischer HIV- Infektion und einem Alter > 50 Jahren in folgenden Parametern von HIV-negativen Patienten mit anderen chronischen Erkrankungen z.b. Diabetes mellitus hinsichtlich folgender Parameter:(Stand Dez.2007) psychosoziale Situation Berufstätigkeit/Rente Körperliche Funktionen Gewicht, BMI Bestehende Begleiterkrankungen (KHK, Fettstoffwechselstörungen, Leberund Nierenfunktionsstörungen, bakterielle und Virus-Infektionen, Tumorerkrankungen) Neu aufgetretene Begleiterkrankungen (KHK, Fettstoffwechselstörungen, Leberund Nierenfunktionsstörungen, bakterielle und Virus-Infektionen, Tumorerkrankungen) Therapie- bzw. Medikamentenkosten Diagnostische Maßnahmen im Verlauf

33 Studienplan 250 HIV-Patienten mit und ohne Therapie in einer Altersgruppe von über 50 Jahren werden mit 500 geschlechts- und alters gematchten Patienten ohne HIV Infektion verglichen.

34 Zeitschiene Beobachtungsdauer: Prospektive Untersuchung über 2 Jahre Erfassungszeitpunkte: Baseline, Monate 6, 12, 18, 24

35 2. Metabolisierung von Raltegravir - spezielle Aspekte-

36 Pharmakologie von Raltegravir gute orale Bioverfügbarkeit, t max 1 Std. Bi-Phasischer Abbau: t ½ initiale Phase 1 Std. t ½ terminale Phase 7-12 Std. BID-Dosierung Ausscheidung: Urin (32%) and Faeces (51%) Kassahun et al, ICAAC 2006 Petry et al, ICAAC 2006

37 Raltegravir: UGT 1A1 Raltegravir: Metabolisierung hepatisch über UGT 1A1 Uridindiphosphat-5-Glukuronosyltransferasen Leber und allen GI-Organen mit Oberflächenkontakt

38 Raltegravir (MK 0518) Pharmakokinetik mit Atazanavir/r AUC: + 41% Mistry et al. 8 th Glasgow 2006

39 Raltegravir (MK 0518) Pharmakokinetik mit Ritonavir AUC: - 16% Iwamoto et al. 46 th ICAAC, abstract A-373

40 Raltegravir - Interaktionen

41 Raltegravir - Interaktionen

42 Zusammenfassung Raltegravir gut bioverfügbar, BID-Dosierung Dosierung Keine dosisabhängige Toxizität Keine Nahrungsabhängigkeit Abbau über UGT 1A1 ohne Bilirubinerhöhungen Keine Cytochrom-Interaktionen Kombinierbar mit allen gängigen ART`s Keine Dosisanpassung notwendig Geeignet auch für den älteren Patienten

43 3. FALLBEISPIEL

44 Stammdaten (39648) Geschlecht: Alter: Herkunft: Infektion: Erstdiagnose: 1994 HIV-Subtyp: CDC-Klassifikation: weiblich 40 Jahre Kamerun Endemiegebiet CRF02_AG C3

45 Anamnese Erstvorstellung der Patientin am Vollbild Aids Kaposi-Sarkome Disseminierte atypische Mykobakteriose Vaginale und anale Ulzerationen Z. n. CMV-Retinitis, CMV-Ag+ Panzytopenie 10/ / / / / /1999 Votherapien AZT D4T, 3TC, RTV D4T, 3TC, NFV 3TC, AZT, NFV NVP, IDV AZT, NVP, IDV Begleitmedikation: Myambutol Clarithromycin Mycobutin Cotrim Forte Omeprazol Ass 100 Pantozol Prezista Truvada Norvir Fuzeon Valcyte Caelyx 05/ / / / / / / /2007 ddi,, d4t, ABC AZT, ddc,, SQV, RTV CBV, LPV/RTV TDF, ddi,, AMP, RTV FTC, ddi,, FPV, RTV TVD, AZT, TPV, RTV TVD, DRV, RTV TVD, DRV, RTV, T-20T

46 Resistenzanalyse Genotypisierung 08/07 NRTI: NNRTI: PI: FI: CoR M41L, E44D, D67G, L74I, V118I, M184V, L210W, T215Y, K219N A98G, V108I L10I, M36L, I47V, I50L, I50V, I54V, L63P, H69K, A71V, I84V, L90M V38A CXCR4

47 Therapieverlauf HIV RNA [Kopien/ml] Mai 07 < 40 Aug Okt Nov 07 Therapieintensivierung mit T-20 Dez Jan CD4 [Zellen/µl] AZT TVD EFV RTV DRV ENF MK0518

48 Fallbeispiel Juli 2007 : August 2007 : November 2007 : Dezember 2007 : Dezember 2007: Januar 2008: tel.erstvorstellung im PZB: Hospiz und Sterbebegleitung vorgesehen Immunstatus 1 CD4-Zelle, 0,6 CD4 % START Raltegravir + OBT,Stopp Fuzeon START Thalidomidtherapie / UK K RESTART Fuzeon Abheilung Ulcera Kaposi Sarkom stabil bis rückläufig CMV Antigen negativ Mycobakteriose nicht fortschreitend Abflug USA Rückkehr in stabiler Verfassung Immunstatus 117 CD4-Zellen, 11 CD4 %

49 VIELEN DANK für Ihre Aufmerksamkeit!