Deutsche Arbeitsgemeinschaft der Pflegenden KMT / SZT

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1 Donorlymphozyten adoptive Immuntherapie Deutsche Arbeitsgemeinschaft der Pflegenden KMT / SZT Dr. med. Sebastian Theurich

2 Einsatzmöglichkeiten von Donorlymphozyten- Infusionen nach allogener Stammzelltransplantation 1. Fallbeispiel 2. Donorlymphozyten: - Hintergrund - Wirkungsweise - Indikation und Applikation Seite 2

3 Fallbeispiel: 36 jähriger Mann, keine Vorerkrankungen Erstdiagnose 11/08: prä-t-all (Hochrisiko: initiale Leukozytose, mediastinaler Bulk, T-Zellsubtyp) 11/08-03/09: Behandlung im Rahmen der GMALL-Studie (07/2003): Vorphase, Induktion 1, Induktion 2, Konsolidierung 1 11/08. HLA-Typisierung und Spendersuche: bester Spender als mismud(08/10): Antigenmismatch (DQB1), Allelmismatch (DRB1) 03/09: Allogene PBSCT (12Gy TBI, Etoposid 2x30mg/kgK) am Seite 3

4 Therapieverlauf (KM-Ausstriche): Erstdiagnose 11/08: Subtotale KM-Infiltration durch Blasten 11/08-03/09: Chemotherapien und Ganzhirnbestrahlung Vor allogener PBSCT 03/09: CR, Promyelozytenmark (Regeneration) Seite 4

5 Therapieverlauf (KM-Ausstriche): Tag +30 nach allogener PBSCT: CR, Regenerationsmark Seite 5

6 Therapieverlauf (KM-Ausstriche): Akute GvHD der Haut, unter Prednisolon regredient. Ausschleichen von Tacrolimus, MMF, Predisolon; Ende der Immunsuppression am Rezidiv : Panzytopenie und ca. 20% lymphatische Blasten Therapeutisches Konzept in dieser Situation? Adoptive Immuntherapie mit Donorlymphozyten Seite 6

7 Therapeutische Potenz der allogenen SZT - adoptive Immuntherapie Seite 7 Ferrara et al. 1998

8 Myeloablative Konditionierung vs. RIC Seite 8

9 Zellpopulationen in Knochenmark versus periphere Blutstammzellen Knochenmark Blutstammzellpräparat CD34+ Stammzellen x10 6 /kg CD3+ T Lymphozyten x10 6 /kg Seite 9 Allogene Transplantation, Körbling and Anderlini, Blood 2001

10 Adoptive Immuntherapie - Historie E. Donnall Thomas 1957 (Columbia Universität, New York): Erste Knochenmarktransplantation nach Radiochemotherapie Weiden et al., NEJM 1976: Chronische GvHD korreliert mit verringerter Rezidivrate nach allotx Goldmann et al., Br J Hematol 1988: T-Zell-Depletion des Transplantats assoziiert mit höherer Rezdivrate (CML) und geringerer GvHD Kolb et al., Blood 1990 (LMU München) Erstbeschreibung: Remissionsinduktion nur durch Infusion von Spender-Leukozyten bei 3 Patienten mit CML-Rezidiv nach allotx Seite 10

11 Zwei Seiten einer Medaille: Graft-versus-Host und Graft-versus-Tumor Seite 11 Kolb, H.-J. Blood 2008;112:

12 Graft versus Host Disease: Mechanismen Ferrara et al Seite 12

13 GvHD versus GvL (2) minor-histokompatibilitäts-antigene (mha) Kolb, H.-J. Blood 2008;112: Seite 13

14 Minor Histokompatibilitätsantigene: Ziele für den GvL-Effekt GvHD GvL Seite 14 Aus: Bleakley and Riddel; Nat Rev Cancer 2004

15 Indikationen zur DLI Gabe 1. Prophylaktisch 2. Therapeutisch Seite 15

16 Indikation zur DLI Gabe (1) Prophylaktisch Quelle: R. Champlin, University of Texas, USA Seite 16

17 Preemptive donor lymphocyte transfusions in high-risk AML; evaluation in a matched pair analysis. Courtesy of M. Schleuning, EBMT 2007 Seite 17 Copyright 2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Kolb, H.-J. Blood 2008;112

18 Indikation zur DLI Gabe (2) Therapeutisch bei Erkrankungsrezidiv Immuneffekt bei myeloischen Leukämien besser als bei lymphatischen: CML > AML > T-ALL > B-ALL (insbesondere präb-all, call) Immunescape-Mechanismen (Beispiele): - Evasion in immunprivilegierte Organe: ZNS, Gonaden, (Haut) - Defiziente Expression kostimulatorischer Moleküle (prä-b-all, call) - Verminderte Expression von HLA-I Molekülen - Sekretion von inhibitorischen Zytokinen durch neopl. Zellen: IL-10, TGF-β Seite 18

19 Auszug aus Kolb, H.-J., Blood 2008 Seite 19

20 Gesamtüberleben bei AML-Rezidiv nach allopbsct und DLI Gaben in Abhängigkeit des Zeitpunkts des Auftretens relapse > 6 mo after BMT relapse < 6 mo after BMT Levine et al., JCO 2002 Seite 20

21 Immunrekonstitution nach allogener SZT Seite 21

22 DLI: Gabe und praktische Durchführung DLI ist nicht gleich DLI (Gemisch aller peripheren PBMC), daher unterschiedliche Wirkungen auch bei gleicher CD3+ T-Zellzahl möglich. Keine generelle Dosisempfehlung, aber 1x10^7 CD3+/ kgkg sollten überschritten werden. Eskalierendes Regime (5x10^5/kg; 1x10^6/kg...)->GvHD-Management Zeitlicher Abstand ca. 2-4 Wochen. 1. DLI meist frisch gegeben, weitere kryokonserviert Nur geringe anti-anaphylaktische Prophylaxe nötig (Fenistil, Rantidin, kein Steroid!) Seite 22

23 Fallbeispiel Abschluss: Beendigung der Immunsuppression am Rezidiv : ca. 20% lymphatische Blasten 1. DLI-Infusion (5x10^6 CD3+/kgKG) am DLI-Infusion (1x10^7 CD3+/kgKG) am : CR, Zytopenie, Promyelozytenmark (Regeneration) Seite 23

24 Seite 24

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