Wissenschaftliche Highlights der GSF 2007
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- Adolph Schäfer
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1 H Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH in der Helmholtzgemeinschaft Wissenschaftlich-Technische Abteilung Wissenschaftliche Highlights der GSF 007 Abfrage Oktober 007 Institut / Selbst. Abteilung / KKG / Nachwuchsgruppe: IHG FE-Nr.: 7071 Kontaktperson für Rückfragen: Meitinger, -316, meitinger@gsf.de Titel des Highlights: Genetic risk factors for restless legs syndrome identified Keywords: Restless legs syndrome, iron metabolism, developmental genetics, transcription factors, homeobox genes, genome-wide association, drug targets Kernaussage des Highlights in einem Satz: Mit Hilfe einer genomweiten Kartierung mit über 000 Studienteilnehmern gelang es zum ersten Mal, genetische Sequenz-Varianten zu identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für RLS assoziiert sind. Darstellung des Highlights: Das Restless Legs Syndrom ist eine der häufigsten neurologische Erkrankungenmit einer altersabhängigen Prävalenz bis zu 10%. Die Symptome sind durch Missempfindungen und einen Bewegungsdrang in den Beinen charakterisiert, der ausschließlich in Ruhe abends oder nachts auftritt. Bewegung bessert die Beschwerden. Im Verlauf treten Ein- und Durchschlafstörungen mit entsprechenden Konsequenzen am Tage auf. Das Krankheitsbild hat sowohl starke genetische als auch umweltbedingte Komponenten. Zu letzteren gehören Schwangerschaft, Ernährung z.b. (FE-Mangel) und Stoffwechselveränderungen (z. B. Dialyse). Im Rahmen einer genomweiten Assoziationsstudie konnten zum ersten Mal, genetische Sequenz-Varianten identifiziert werden, die mit einem erhöhten Risiko für RLS assoziiert sind. Insgesamt nahmen über 1600 RLS-Patienten und 600 Probanden aus der KORA- Studie der GSF teil. Durch genomweite Assoziationsuntersuchungen sind 007 für verschiedene häufige Erkrankungen genetische Risikovarianten identifiziert worden. Eine isländische Studie (decode Genetics) hat ebenfalls eine genomweite Studie zum Phenotyp RLS veröffentlicht. Die Münchner RLS-Studie ist jedoch hinsichtlich mehrerer Aspekte bespielhaft: 1
2 - Das RLS gehört zu den häufigen Erkrankungen mit nachgewiesener Heritabilität, bei der bisher kein einziger genetischer Faktor beschrieben werden konnte. - Die Zahl sowie auch die Effektstärke der nachgewiesenen genetischen Varianten ist außergewöhnlich hoch (3 Loci beschrieben MEIS1, BTBD9, LBXCOR1, Odds Ratios >1.5). Damit eignet sich der Phänotyp für genetische Studien mit grundsätzlichem Charakter (Imputing, GG-, GE-Interaktion). - Die identifizierten Varianten befinden sich in Genen, die bisher ausschließlich in entwicklungsbiologischen Arbeiten untersucht worden sind (MEIS1, LBXCOR1). - Diese Befunde eröffnen einen völlig neuen Forschungsansatz hinsichtlich pathophysiologischer Konzepte des RLS aber auch für anderer neurologische insbesonders dopaminerge Erkrankungen. Für die Behandlung der Erkrankung haben sich bisher Parkinson-Medikamente als wirksam erwiesen (L-DOPA, Dopaminagonisten). Die Langzeitbehandlung ist unzureichend, es kann zu spezifischen Nebenwirkungen, wie z.b. einer Augmentation kommen. Mit den identifizierten Genen stehen neue validierte Drug-Targets für pharmazeutische Entwicklungen zur Verfügung. Winkelmann J, Schormair B, Lichtner P, Ripke S, Xiong L, Jalilzadeh S, Fulda S, Putz B, Eckstein G, Hauk S, Trenkwalder C, Zimprich A, Stiasny-Kolster K, Oertel W, Bachmann CG, Paulus W, Peglau I, Eisensehr I, Montplaisir J, Turecki G, Rouleau G, Gieger C, Illig T, Wichmann HE, Holsboer F, Muller-Myhsok B, Meitinger T. Genome-wide association study of restless legs syndrome identifies common variants in three genomic regions. Nat Genet. 007 Aug;39(8): Epub 007 Jul 18. Patent PTT (Application No./Patent No April 007 Use of gene variants of the human MEIS1, BTBD9, MAPK5 or LBXCOR1 for diagnostic and therapeutic approaches to restless legs syndrome (RLS) Bezug zur GSF-Strategie: Die Erkrankung ist häufig. Es gibt zugelassene Medikamente zu behandlung, jedoch mit erheblichen substand und Phenotypspezifischen Nebenwirkungen in der Langzeittherapie. sie ist pharmakologisch nur unzureichend behandelbar. Es handelt es sich um ein chronisches Erkrankungsbild, das durch Umweltfaktoren beieinflußt wird. Der entdeckte biologische Zusammenhang mit Genen aus der Entwicklungsbiologie stärkt die GSF-Grundlagenkomponente Entwicklungsgenetik. GSF-interne Kooperationspartner, mit denen das Highlight ggf. erarbeitet wurde: Institut für Epidemiologie (KORA-Kontrollen)
3 Genetic risk factors for restless legs syndrome identified RLS restless legs Phenotype: Prevalence: Pharma market: Heritability: uncomfortable/painful sensations in the leg/calf urge to move the legs during periods of rest impaired sleep onset periodic leg movements during sleep sleep disruption increased incidence during pregnancy, enemia and dialysis age and sex dependent 1% of population require treatment RLS medication approx. 00 Mio/y in Germany 30% - 40% (estimates from twin and family studies) Institut für Humangenetik
4 Genome wide association study Cases & Controls P values distribution for SNPs across the genome 500K Affymetrix explorative phase: 400 RLS index cases versus 1600 common controls (KORA)
5 Fine mapping of 3 loci with genome-wide significance log 10( Pnom ) log10(pnom) log10(pnom) ,40,00 66,485,00 66,550,00 66,615,00 66,680,00 66,745,00 position 0 38,155,100 38,0,100 38,85,100 38,350,100 38,415,100 38,480,100 38,545,100 38,610,100 38,675,100 38,740,100 position 0 65,535,000 65,600,000 65,665,000 65,730,000 65,795,000 65,860,000 65,95,000 65,990,000 position Chr. p MEIS1 Chr. 6p BMBD9 Chr. 15q LBXCOR1 genome wide association study: P values for 3 selected regions red: exploratory phase: 800 cases, 1600 controls (KORA) blue: replication phase: 800 RLS index cases versus 800 controls (KORA)) Sequenom array technology
6 Genes identified point to involvment of developmental processes Chr. p MEIS1 Chr. 6p BTBD9 Chr. 15q LBXCOR1 Spinal Cord of Lbx1 LacZ/LacZ Mice Mercader, Nature 1999 Stefansson H et al. NEJM 357:639 (007) Müller et al., Neuron 00
7 Puplications
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