erhöhte Genfrequenz für eine Variation des TNFα-Gens bei ankylosierender Spondylarthritis berichtet. Auch Polymorphismen

Transkript

1 Rheumatologie update Teil 2 Im zweiten Teil dieses Updates geht es um die Diagnose und Therapie der ankylosierenden Spondylarthritis (M. Bechterew) sowie des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE). Damit soll allen Ärzten, die nicht hauptberufl ich rheumatologisch tätig sind, ein Überblick über aktuelle Entwicklungen ermöglicht werden. Von Ludwig Erlacher, Markus Gaugg et al.** 3. Ankylosierende Spondylarthritis ) Die ankylosierende Spondylarthritis (AS; Morbus Bechterew) ist eine entzündlich bedingte Erkrankung des Achsenskelettes mit meist schleichendem Beginn und schubhaftem Verlauf. Bei einer Prävalenz von 0,5 bis ein Prozent sind 90 bis 95 Prozent der Patienten Träger des MHC-Klasse I HLA B-27 Gens, das in der gesunden europäischen Bevölkerung jedoch nur bei vier bis 13 Prozent gefunden wird. Mittlerweile wurden 27 Subtypen identifiziert, welche für 23 verschiedene Genprodukte codieren. Die Subtypen HLAB2705 und HLAB2702 sind bei Kaukasiern am häufigsten nachweisbar. Abseits der ankylosierenden Spondylarthritis scheint auch die Psoriasis vulgaris, und auch die reaktive Arthritis im Gefolge von Enteritiden mit dem Genmerkmal vergesellschaftet zu sein. Zusätzliche, von HLAB27 unabhängige Risikofaktoren sind anzunehmen. So wurde kürzlich über eine deutlich erhöhte Genfrequenz für eine Variation des TNFα-Gens bei ankylosierender Spondylarthritis berichtet. Auch Polymorphismen eines Interleukin-23- Rezeptor-Gens werden als prädisponierend für ankylosierende Spondylarthritis beschrieben. Männer sind mindestens fünf Mal häufiger betroffen als Frauen. Eine Subgruppe, bei der mehr Frauen betroffen sind und die durch Krankheitsbeginn vor dem 16. Lebensjahr charakterisiert wird, scheint besonders häufig einen Hüftgelenksbefall mit der Notwendigkeit einer endoprothetischen Versorgung aufzuweisen. Frühdiagnostik entscheidend: Klinik, Serologie, MRT Das Vorhandensein eines chronisch entzündlichen, tiefsitzenden Rückenschmerzes geht der nativradiologisch fassbaren Spondylitis oft um Jahre voraus. Rezente Untersuchungen zeigen, dass vom Krankheitsbeginn bis zur Diagnosestellung durchschnittlich sechs Jahre vergehen. Die modifizierten New-York-Kriterien (siehe Tab. 6), die auf radiologische Veränderungen abzielen, sind daher für die Frühdiagnostik ungeeignet. Ziel jeder Frühdiagnostik sollte daher die Erfassung des entzündlichen Kreuzschmerzes (siehe Tab. 7) und die Diskrimination zur chronisch degenerativen Lumbalgie sein. Neueste Diagnose-Algorhithmen haben sich auch in der Praxis bewährt. So konnten damit in einer Studie der Berliner Charité eine Treffsicherheit von mehr als 45 Prozent für das Vorliegen einer Spondylarthritis erreicht werden, wenn zuweisende Hausärzte und Orthopäden diese anwendeten. Einen Algorithmus für die Praxis empfehlen Rudwaleit und Sieper (s. Abb. 2). Therapie und Rehabilitation 2008 NSAR stehen an erster Stelle zur medikamentösen Therapie. In den über einen kurzen Zeitraum von drei Monaten durchgeführten Studien kam es unter dem Einsatz konventioneller NSAR zu einer Verbesserung der Symptomatik. Der kontinuierliche Einsatz 28

2 DFP - Literaturstudium von selektiven COX2-Hemmern (Celecoxib) über zwei Jahre ergab eine nachweisliche Verzögerung der Röntgenprogression. Vergleichende Studien verschiedener NSAR zeigten keine Überlegenheit einzelner Substanzen. Die systemische Anwendung von Kortikosteroiden bei axialer Beteiligung ist bis dato ohne Evidenz. Lokalisierte Entzündungen können im Rahmen der ankylosierenden Spondylarthritis axial und peripher auftreten, ebenso an Sehnenansätzen (Enthesitiden). Die intraoder periartikuläre Injektion von Kortikosteroiden hat sich in zwei Studien als wirksam gegen Schmerzen in den SI-Gelenken erwiesen. Für andere Injektionsstellen gibt es wenig publizierte Daten, die klinische Erfahrung zeigt aber, dass lokale Steroidverabreichung hilfreich sein kann. Das Management der ankylosierenden Spondylarthritis umfasst medikamentöse und nichtpharmakologische Maßnahmen wie Patientenschulung, physikalische Therapie, Balneotherapie und Rehabilitation. Ein systematisches Review zur Physiotherapie bei ankylosierender Spondylarthritis bestätigt die Evidenz für heimbasierte und professionell geleitete Übungsprogramme. Hier werden laufend Weiterentwicklungen durch prospektive Evaluierung spezieller Therapieformen erzielt. Prospektive Studien erörtern beispielsweise Modifizierte New-York-Kriterien die Effektivität attraktiver multimodaler Übungsprogramme wie Aerobics in Kombination mit Atemübungen und Stretching. Mobilität, subjektives Wohlbefinden, Krankheitsaktivität und Depressionen können sowohl durch Gruppentherapie als auch Heimübungen günstig beeinflusst werden. : Klinische Kriterien: Tief lokalisierter Kreuzschmerz und Steifigkeit von mehr als drei Monaten Dauer; Besserung der Kreuzschmerzen durch Bewegung, aber nicht durch Ruhe. Bewegungseinschränkung der Lendenwirbelsäule in sagittaler und frontaler Ebene Alters- und geschlechtsadaptierte Einschränkung der Atembreite in der Höhe des 4. Interkostalraumes ( 2,5 cm gilt immer als pathologisch) Radiologisches Kriterium Bilaterale Sakroileitis, mindestens Grad 2, oder unilaterale Sakroileitis, Grad 3 4 Beurteilung: Gesicherte Diagnose: wenn das radiologische Kriterium und zumindest ein klinisches Kriterium erfüllt sind Wahrscheinliche Diagnose: a) wenn drei klinische Kriterien erfüllt sind, b) wenn nur das radiologische Kriterium erfüllt ist (ohne klinische Kriterien). Tab. 6 29

3 : Stationäre Rehabilitationsprogramme sind bei ankylosierender Spondylarthritis effektiv. Auch der Balneotherapie darf Effektivität bei ankylosierender Spondylarthritis bestätigt werden. Patientenschulung verbessert die Funktion, erhöht die Motivation, reduziert Patientenängste und ist zusätzlich kosteneffektiv. Die Zusammenarbeit mit Physiotherapeuten, Fachärzten für physikalische Medizin und Orthopäden ist in einem multimodalen Therapiekonzept bei Patienten mit ankylosierender Spondylarthritis heute Standard. Synthetische DMARDS Sulfasalazin, Methotrexat, und Leflunomid sind mögliche Therapieoptionen für eine periphere Gelenksbeteiligung bei der ankylosierenden Spondylarthritis. Bezüglich Sulfasalazin existieren diskrepante Daten aus mehreren randomisierten kontrollierten Studien beziehungsweise Metaanalysen. Eine kombinierte Analyse von Patientenpopulationen mit seronegativen Spondylarthropathien (AS, Arthritis psoriatica und reaktive Arthritiden) unter Salazopyrin-Therapie zeigte besseres Ansprechen bei Befall der peripheren Gelenke vs. Placebo, bei fehlender Wirkung am Achsenskelett. Auch Leflunomid zeigte in einer kleinen, über sechs Monate laufenden Studie keinen Einfluss auf den axialen Befall, scheint aber eine Verbesserung bei Beteiligung der peripheren Gelenke zu bewirken. Zeitgleich durch andere Arbeitsgruppen erhobene Daten sprechen gegen eine Wirksamkeit von Leflunomid bei der ankylosierenden Spondylarthritis. Auch der Einsatz von Methotrexat war enttäuschend: Es gibt keinen Hinweis für eine Wirkung von Methotrexat auf die axiale Manifestation der ankylosierenden Spondylarthritis; zuletzt wurde dies auch in parenteraler Gabe unter ausreichender Dosierung prospektiv untersucht. TNFα-Blocker Mit der Entwicklung von anti- TNFα-Therapien sind bisher ungekannte Erfolge bei Patienten mit ankylosierenden Spondylarthritis möglich. Voraussetzung für eine TNF- Blockertherapie ist neben aktiver Erkrankung, dokumentiert durch CRP/ BSG-Überhöhung und entsprechende Klinik, das Vorliegen einer radiologisch gesicherten Sacroileitis. In mehreren Studien ist belegt, dass die zugelassenen Substanzen, Adalimumab, Etanercept und Infliximab, günstigen Einfluss auf Wirbelsäulenschmerzen, Funktion und Entzündung der axialen wie peripheren Gelenke haben. Eine Verbesserung der Symptomatik, definiert als 50prozentige Verbesserung oder eine absolute Verbesserung von 2/10 Punkten des BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activitiy Score) kann bei Therapieerfolg innerhalb von zwölf Wochen erwartet werden; bei Ausbleiben ist eine Reevaluierung der Therapie anzustreben. Für die radiographische Progression gilt: Mehrere Studien konnten zeigen, dass die durch MRT dargestellte Entzündungsreaktion axial beziehungsweise im SI-Gelenk durch alle drei zugelassenen TNFα-Blocker reduziert wird. Die konventionelle Röntgenprogression wurde bisher nicht prospektiv kontrolliert untersucht; die quantitative Korrelation zwischen MRT und konventionellem Röntgen ist noch nicht ausreichend evaluiert. Ein kürzlich publizierter Vergleich einer Kohorte von Patienten mit ankylosierender Spondylarthritis unter Infliximab mit einer historischen Kohorte von Patienten mit ankylosierender Spondylarthritis legt zumindest eine verzögerte Röntgenprogression nahe. Kriterien zur Klassifikation des entzündlichen Rückenschmerzes Nach Calin et al. (1977) Nach Rudwaleit et al. (2006) Alter bei Erstmanifestation <40 a Anwendung bei PatientInnen mit Rücken- Rückenschmerz >3 m schmerz von 3 Monaten Dauer und Alter <50 a Plötzliches Auftreten Morgensteifigkeit >30 min Morgensteifigkeit Verbesserung des Rückenschmerzes bei Verbesserung bei Bewegung Bewegung aber nicht in Ruhe Durch Rückenschmerz bedingtes Aufwachen in der zweiten Nachthälfte Alternierende Schmerzen im Gesäß 4/5 Calin- oder 2/4 Rudwaleit- Kriterien sprechen für entzündlichen Rückenschmerz. Tab Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) Veränderte Epidemiologie Gegenwärtig verfügbare Therapiestrategien und diagnostische Ressourcen haben aus dem Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) eine chronische Erkrankung mit einem deutlich verbessertem Überleben gemacht. In Europa verflacht die ursprünglich zweigipfelige Mortalitätskurve, die kumulative : 30/31

4 : Mortalität korreliert linear mit der Krankheitsdauer: Zehn Prozent der Todesfälle treten innerhalb des ersten Jahres auf, 40 Prozent nach mehr als zehn Jahren Krankheitsdauer. Ein Drittel der Patienten verstirbt in SLE- Remission. Infektionen und kardiovaskuläre Events waren in einer rezenten, prospektiven Beobachtungsstudie die häufigsten Todesursachen bei Patienten quer durch alle Altersgruppen. Die Prävalenz dieser Erkrankung variiert beträchtlich in Abhängigkeit der untersuchten Population und der ethnischen Herkunft. Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel zwischen dem 15. und 65. Lebensjahr mit einem Manifestationsgipfel in der zweiten und dritten Lebensdekade. Cooper et al. publizierten 2007 soziodemographische Daten, die sowohl bei Afroamerikanern als auch bei sozioökonomisch schwächeren Patientengruppen im Durchschnitt eine signifikant höhere Krankheitsaktivität ergaben. Die Inzidenz für Hautläsionen, Alopezie und Diabetes war bei Afroamerikanern um das Fünffache erhöht. Für das Vorliegen eines renalen Endorganschadens konnten die Studienautoren keinen ethnischen Zusammenhang herstellen; Patel et al. haben im Gegensatz dazu einen deutlichen ethnischen Gradienten für die Inzidenz und Prävalenz der Lupusnephritis festgestellt. So variierte bei einer Gesamtprävalenz von 4.4/ die Rate von 110/ für Patienten chinesischer Abstammung bis zu 5.6/ für Kaukasier. Eine rezente Arbeit bietet eine mögliche Erklärung: Ein bei SLE gehäuft auftretender Genpolymorphismus (FcγRIIbT232) scheint für Träger ein Vorteil bei der Bekämpfung der Malaria zu sein. Medikamentöse Therapie Glucocorticoide, Antimalariamedikamente (Hydroxychloroquin/Chlo- roquindiphosphat; HCQ) und NSAR sowie Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Methotrexat sind in Verwendung. Trotz des weit verbreiteten Gebrauchs existieren nur wenige randomisierte kontrollierte Studien, welche die Effektivität von HCQ bei unkomplizierten SLE-Verläufen dokumentieren. Allerdings weisen die publizierten Daten konkordant auf einen günstigen prognostischen Einfluss von (Hydroxy-) Chloroquin hin. So wurde zuletzt in einer Fall/Kontrollstudie ein Überlebensvorteil unter Hydroxychloroquin dokumentiert. Die Therapie mit HCQ ist mit einem geringeren Risiko für eine vitale Organbeteiligung (renal/zentralnervös) assoziiert. Die Effektivität von Glukokortikoiden (Prednisolon) wurden anhand von drei Studien belegt. Für Patienten ohne vitale ( major ) Organbeteiligung wird daher die Verwendung von Cloroquin und/oder Kortikosteroiden empfohlen. Therapie der Lupusnephritis Die Nephritis ist eine häufige Organmanifestation des SLE. Dabei können unterschiedliche Symptome von einer milden Proteinurie bis hin zum akuten Nierenversagen auftreten. Spätestens das Auftreten einer Proteinurie (>0,5 g/24h) beziehungsweise der Nachweis von dysmorphen Erythrozyten oder zellulären Zylindern im Harnsediment sollten Anlass zu vermehrter Aufmerksamkeit hinsichtlich einer renalen Beteiligung durch die Grunderkrankung geben. Untersuchungen des Spontanharns (spot urine Protein/creatinine ratios) sind zur verlässlichen Verlaufsbeurteilung vermutlich ungeeignet. Zur Verlaufsbeurteilung nach histologisch gesicherter Nephritis ist eine Reduktion der 24h-Proteinurie <1g nach sechs Monaten Therapie mit einem verbessertem Outcome vergesellschaftet. Die Wertigkeit einer Re-Biopsie nach Therapie ist derzeit unklar; in Anbetracht des klinischen Risikos der Intervention kann diese nicht generell empfohlen werden. Das Monitoring von C3-, C4-Aktivität im Serum beziehungsweise Veränderungen des ds-dna-antikörper-titers kann Hinweise auf Krankheitsaktivität oder outcome geben; es stehen aber keine prospektiv evaluierten Serumparameter zum Monitoring der SLE-Nephritis zur Verfügung. Mehrere randomisierte Studien bei Patienten mit proliferativer Nephritis bestätigten die Effektivität einer Induktionstherapie mit i.v. Cyclophosphamid (IVCYC). Der ELNT (Euro Lupus Nephritis Trial) zeigte in einer europäischen Kohorte, dass die 14-tägige niedriger dosierte Gabe von Cyclophosphamid (low-dose IVCYC, sechs x 500 mg i.v. e.o.w.) verglichen mit klassischem CYC-Schema und gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Azathioprin (AZA) vergleichbar effektiv sind. Mit MMF (Mycophenolatmofetil) steht nun eine alternative Substanz zur Verfügung die auch als Induktionsund Erhaltungstherapie zum Einsatz kommt publizierten Chan et al. ihre Daten zur Induktionstherapie bei Lupusnephritis mit MMF in absteigender Dosis im Vergleich zu oralem Cyclophosphamid in Kombination mit Prednisolon; insgesamt wurde MMF als Induktionstherapie in vier RCT s (n=268) evaluiert. MMF wird weiterhin prospektiv evaluiert; derzeit lautet die Empfehlung der EULAR, MMF als Induktionstherapie nur bei ausgewählten Patienten anzuwenden. : 32-34

5 Diagnose-Algorhithmus für eine axiale Spondylarthritis Chronisch tiefsitzender Rückenschmerz ( 5 Prozent Wahrscheinlichkeit für axiale SpA) Entzündlicher Kreuzschmerz vorhanden (14 Prozent) HLAB27 positiv (59 Prozent) Rheumatologe: Evaluation von SpA features (Enthesitis, Familienanamnese, Uveitis, Gesäßschmerzen, Periphere Arthritis, Dactylitis, Psoriasis, Mb. Crohn, Respons auf NSAR) Akute Phaseparameter HLA-B27 falls noch nicht durchgeführt Bildgebung (Röntgen konventionell, MRT) Beurteilung einer Diagnosewahrscheinlichkeit für axiale SpA Axiale SpA : Therapieversagen, definiert als fehlende Verbesserung einer Proteinurie <1g/die und Verbesserung des Serumkreatinins sechs Monaten sollte eine Therapieumstellung überlegenswert erscheinen lassen. Als Erhaltungstherapie wird MMF derzeit bei Azathioprin- Unverträglichkeit oder Relaps unter AZA empfohlen. Unbeantwortet sind Fragen nach optimaler Dosis, unterschiedliche Dosierungen für Induktions- beziehungsweise Erhaltungstherapie und wann und ob eine Reduktion bei Remission möglich ist. B-Zell-Depletion Kein entzündlicher Kreuzschmerz (weniger als 2 Prozent) Abbruch der Diagnostik wenn keine weiteren starken Verdachtsmomente HLAB27 negativ (weniger als 2 Prozent) Andere Diagnosen Diagnosealgorhythmus für das Vorliegen einer axialen Spondylaritis (Spa) Prozentzahlen in Klammer zeigen die Wahrscheinlichkeit einer SpA vor und nach einem Test. Modif. Nach Rudwaleit. HLA, human leukocyte antigen; SpA spondyloarthritis. Die EULAR hat die Therapie mit Rituximab bei Therapieversagen von CYC/MMF bereits in ihren Empfehlungen implementiert. Als Kombination mit CYC wurden auch 2007 anekdotisch erfolgreiche Therapieschemata bei refraktärem SLE berichtet. Dennoch wurden auch erfolglose Therapieversuche in Kombination mit CYC und Corticosteroiden bei fulminanter rapid progressive crescentic Lupusnephritis publiziert. Insgesamt kann der Stellenwert der B- Zell-Depletion derzeit noch nicht valide abgeschätzt werden. Weitere Daten für Epratuzumab (humanisierter anti CD22-Antikörper) ebenso wie für Belimumab (LymphoStat-B, humanisierter monoclonaler Antikörper gegen Blys/BAFF) und zuletzt auch Atacicept werden mit Spannung erwartet. Derzeit besteht keine evidenzbasierte Grundlage zur Verabreichung von TNFα-Blockern bei therapierefraktärem SLE. Zusammenfassung Die Diagnostik und Therapie von entzündlich rheumatischen Systemerkrankungen, den Autoimmunerkrankungen im weitesten Sinn, haben im letzten Jahrzehnt ungeahnte Weiterentwicklung erfahren. Ohne den Anspruch auf Vollständigkeit der Information soll mit diesem Beitrag dem nicht hauptberuflich rheumatologisch tätigen Arzt ein Überblick über rezente Entwicklungen geboten. Die fachlich kompetente Frühdiagnostik durch betreuende Hausärzte, Fachärzte und Fachambulanzen, evidenzbasierte Risikoevaluierung, Kenntnis neuer Therapieformen und deren Nebenwirkungen, wird die Betreuung von Patienten mit rheumatologischen Krankheitsbildern weiter verbessern. 9 Literatur bei den Verfassern Univ. Doz. Dr. Ludwig Erlacher, Dr. Markus Gaugg, Dr. Maria-Christina Walter; Sozialmedizinisches Zentrum Süd (Kaiser-Franz-Josef-Spital) der Stadt Wien/ 2. Med. Abt. und Abt. für Rheumatologie, Osteologie, Akutgeriatrie und Remobilisation; Kundratstrasse 3, 1100 Wien; Tel. 01/60 191/22 07; markus.gaugg@wienkav.at Lecture Board: Univ. Prof. Dr. Hans Bröll, Rheumazentrum Oberlaa/Wien Univ. Prof. Dr. W. Graninger, Universitätsklinik für Innere Medizin/Klinische Abteilung für Rheumatologie, Medizinische Universität Graz Univ. Prof. Dr. Marcus Köller, Universitätsklinik für Innere Medizin III/ Klinische Abteilung für Rheumatologie, Medizinische Universität Wien Diesen Artikel finden Sie auch im Web unter 35