Grundlagen der Immunologie

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Ilse Gerhardt
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1 Grundlagen der Immunologie 10. Vorlesung Zytokine und ihre Rezeptoren

2 Es gibt 2 typen der Zell-Zell-Interaktion in dem Immunabwehr 1. Direkt Zell-Zell Verbindung durch Adhäsionmolekülen 2. Wechselwirkung zwischen sezernierte Zytokine und deren Rezeptoren

3 Fundamentale Eigenschaften der Zytokine Niedriges Molekulargewicht (10-40 kda) Glykoproteine werden von isolierten Zellen nach Aktivierung sezerniert Sie vermitteln Zell-Zell-Wechselwirkungen: - Informationsübertragung - Regulierung der Immunantwort Wirkungsmechanismen: - werden nach vorübergehender Genaktivierung produziert - wirken durch Rezeptoren à Induzieren Signaltransduktion - hohe Affinität - pikomolare Konzentration

4 Funktionale Gruppen von Zytokinen I. Regulierungsmoleküle der Entzündung = Proinflammatorische Zytokine IL-1α, IL-1β, IL-6, TNFα, TNFβ, IL-17 IFNα, IFNβ, (anti-virale Zytokine) Chemokine CXC-Chemokine CXCL8 (IL-8), CC-Chemokine: CCL2 (MCP-1) CCL3/ CCL4 (MIP-1α,β) II. Regulatoren der Lymphozytenaktivierung und Differenzierung (Th1 Th2) III. Regulatoren der Hämatopoesis Th1: IL-2, IFNγ, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27 Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-21, IL-25 IL-7 SCF, GM-CSF, IL-3, IL-7 IV. Immunregulierende Zytokine IL-10 und TGFβ

5 Mechanismen der Zytokinwirkung I: zytokinproduzierende Zelle Zielzelle: zytokinproduzierende Zelle autokrine Wirkung nahe Zelle parakrine Wirkung endokrine Wirkung ferne Zelle

6 Autokrine, parakrine und endokrine Wirkungen von IL-1 Makrophage Zytotoxizität Monokine Adhäsionsmoleküle MHC TCR T-Zelle autokrin IL- 1 parakrin Prostaglandine Fieber Schlafsucht Schmerzschwelle Gewichtsabnahme endokrin bakterielles Endotoxin Aktivierung IL-2R Lymphokine

7 Mechanismen der Zytokinwirkungen II: Ein Zytokin hat verschiedene Effekte auf verschiedene Zellen. Pleiotrope Verschiedene Zytokinen haben die gleiche Wirkung auf die Zielzellen. Die Wirkung von zwei Zytokinen ist stärker als ihre eigene Wirkung selbst. Ein Zytokin hemmt die Wirkung eines anderen Zytokins. Redundante Synergie Antagonismus

8 Zytokinproduzierende Zelle aktivierte Makrophagen Knochenmark und Stromazellen der Thymus Aktivierte Helfer-T-Zellen

9 Zytokinrezeptoren

10 Zytokinrezeptoren

11 Eigenschaften der Multiketten-Zytokinrezeptoren (Klasse-I- Zytokinrezeptoren) +IL-21 γ c =CD132

12 IL-2 Rezeptorketten: =CD25 IL-2: autokriner Wachstumfaktor für aktivierte Lymphozyten NK-Zelle, ruhende T-Zelle aktivierte T-Zelle und B-Zelle

13 Die Signaltransduktion über JAK- und STAT-Proteine 1. Zytokin-Ligandenbindung 2. Oligomerisierung der Rezeptorketten 3. Aktivierung der assoziirter Botenmoleküle (Second messenger Kinase Rezeptor- PTK) 4. JAK Janus-Kinasen 5. STAT: Signal transducers and activators of transcription) 6. Strulkturelle änderungen im Zytoskelett, Zellprolifertion und Aktvierung der Traskription spezifische Gene

14 Funktionale Gruppen von Zytokinen 1. Hämatopoetische Zytokine Wachstumsfaktoren

15 Hämatopoetische Zytokine Wachstumsfaktoren SCF (von G.A. Holländer: Immunologie)

16 Läukemien

17 Funktionale Gruppe von Zytokinen 2. Zytokine, die Wachstum und Differenzierung lymphoider Zellen fördern

18 Regulierung der Th1-Th2 Richtungen von Zytokinen Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen Allergene, Parasiten Zelluläre Immunantwort Humorale Immunantwort

19 CD4+ T-Zell-Polarisierung Tfh Naive Th-Zelle IL-4 IL-10 IL-21 Bcl-6 Th1 Tbet Stat1 Stat4 IL-12 DC DC IL-4 Tho TGFβ IL-6 IL-23 TGFβ Retinsäure FoxP3 Treg Th2 GATA3 Stat6 Th17 RORγt Stat3 IL-2 IFNγ LTβα IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-17 IL-21 IL-22 IL-10 TGFβ

20 Die Entwicklung von CD4+ Th17-Zellen Die IL-17 Zytokine, die von Th17 produziert werden, verursachen eine Entzündung. Das korreliert mit der Häuftigkeit verschiedener immunologischen Krankheiten: z.b. Rheumatiod Arthritis, Asthma, Multiplex Sclerosis, Psoriasis, Abstoßungsreaktion.

21 Die Entwicklung von natürlichen und induzierten regulatorischen T-Zellen (Treg) natürliche Treg induzierte Treg

22 Proinflammatorische Zytokine IL-1, TNFα (-Familie), IL-6, IL-8 und Chemokine

Makrophagen produzieren entzündliche Zytokine Makrophagen werden von Gram- bakteriellem LPS aktiviert und danach produzieren sie Zytokine Lokale Wirkungen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und

23 Makrophagen produzieren entzündliche Zytokine Makrophagen werden von Gram- bakteriellem LPS aktiviert und danach produzieren sie Zytokine Lokale Wirkungen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und Effektor- Lymphozyten Chemotaktisch für Leukozyten, aktiviert Effektorzellen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und erhöht vaskuläre Permeabilität Lymphozyten- Aktivierung, erhöhte Antikörper- Produktion Aktiviert NK-Zellen, induziert die Differenzierung der T-Helfer-Zellen in Th1-Richtung Systemische Wirkungen Fieber, IL-6- Produktion GM-CSF Komplement- Proteine INFα Fieber, septischer Schock Fieber, induziert Akutphase-Protein- Produktion

25 Systemische Entzündung: Akutphase-Antwort Fieber Nebennierenrinde Kortikosteroide lokale, akute Entzündung Leber Synthese von Akutphase- Proteinen Leukozytose Knochenmark

Chemokine - 90-130 Aminosäuren-lange Peptide, mit chemotaktischer Aktivität - Wirken durch

Funktion: selektive Steuerung von Adhäsion, Chemotaxis, Migration und Aktivierung der

26 Chemokine Aminosäuren-lange Peptide, mit chemotaktischer Aktivität - Wirken durch Rezeptoren (CCR, CXCR) - Werden von lymphatischen und nicht-lymphatischen Geweben produziert Funktion: selektive Steuerung von Adhäsion, Chemotaxis, Migration und Aktivierung der Leukozyten Regulierung des normalen Leukozytenverkehrs Hilfe bei der Herausbildung der Entzündungsreaktion

27 Chemokine Gruppen Gruppen: basiert auf der Position von zwei unveränderlichen Cysteinüberresten α-chemokine à C-X-C-Subklasse Chemokine β-chemokine à CC-Chemokine γ-chemokine à ein einziges Cystein C-Chemokine -

28 Chemokine und Chemokinrezeptoren

29 Aldesleukin Interleukin 2 (IL-2) Metastatic renal cell cc., melanoma

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