Diagnose und medikamentöse Therapie von Spondyloarthritiden. Modul 2: Psoriasis-Arthritis

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1 Diagnose und medikamentöse Therapie von Spondyloarthritiden Modul 2: Psoriasis-Arthritis CME g bildun zertifizierte Fort Dr. Jürgen Rech Universitätsklinikum Erlangen, Abteilung für Rheumatologie und Immunologie 1

2 Impressum Modul 2: Dr. Jürgen Rech Universitätsklinikum Erlangen, Abteilung für Rheumatologie und Immunologie Redaktion: Dr. Anne Domonell KW medipoint, Bonn Layout: Susanna Mokroß KW medipoint, Bonn Veranstalter: CME medipoint, München Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung.

3 Diagnose und medikamentöse Therapie von Spondyloarthritiden Modul 2: Psoriasis-Arthritis (PsA) Dr. Jürgen Rech, Universitätsklinikum Erlangen, Abteilung für Rheumatologie und Immunologie VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Die Psoriasis-Arthritis (PsA) ist eine chronisch- entzünd liche rheumatische Erkrankung aus der Gruppe der seronegativen Spondyloarthritiden, die axial oder peripher ausgeprägt sein kann und in Schüben verläuft. Bei peripherer Ausprägung der Krankheit sind die Hände und Füße die am häufigsten betroffenen Körperteile. Meist tritt vor dem Auftreten der muskuloskelettalen Symptome der PsA eine Psoriasis der Haut und/oder der Nägel auf, die in einigen Fällen allerdings auch erst später oder gar nicht in Erscheinung treten kann [Gladman et al. 2005]. Darüber hinaus wird die PsA, wie andere Spondyloarthritiden, häufig von einer Enthesitis oder Uveitis begleitet. Die Entstehung der PsA hat, wie auch die der Psoriasis vulgaris, einen multifaktoriellen Hintergrund, bei dem sowohl die genetische Veranlagung als auch externe Auslöser eine Rolle spielen. Häufig besteht zunächst eine Psoriasis, bevor die Arthritis hinzukommt, so dass etwa 30 % aller Psoriasis-Patienten von einer PsA betroffen sind, was einer Prävalenz der PsA von ca. 1 % in der Gesamtbevölkerung entspricht [Gladman et al. 2005]. Die PsA kann in jedem Alter auftreten, jedoch zeigen sich die ersten Symptome der Krankheit bei den m eisten Patienten im Alter von 30 bis 45 Jahren [Gladman et al. 2005]. Zwar wird der Krankheitsverlauf häufig als vergleichsweise gutartig beschrieben, dennoch zeigen Untersuchungen oftmals beträchtliche Erosionen und Deformitäten in den befallenen Gelenken [Queiro-Silva et al. 2003]. Hinzu kommt, dass die Psoriasis der Haut oder Nägel meist eine erhebliche psychische Belastung für die Patienten darstellt, so dass laut Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) bei bis zu 29 % der neu diagnostizierten PsA-Patienten Hinweise auf Angst zustände vorhanden sind [Bandinelli et al. 2013]. Um den Gelenkschädigungen rechtzeitig vorzubeugen und die Auswirkungen der PsA auf die Lebensqualität der Patienten so gering wie möglich zu halten, ist eine frühzeitige Diagnose und Therapie erforderlich. Dabei hat sich die Therapie der PsA in den letzten Jahren deutlich gewandelt. Neuartige systemische Medikamente wie Biologika bieten neue therapeutische Möglichkeiten, sowohl die Hautsymptomatik als auch die Gelenkerscheinungen wirksam zu behandeln. Ziel der vorliegenden Fortbildung ist es daher, einen Überblick über die Diagnostik der PsA zu geben sowie die aktuell verfügbaren Therapiemöglichkeiten zu diskutieren. 2. Psoriasis-Arthritis: Klinisches Bild Die arthritischen Symptome der PsA betreffen vorwiegend die Hand- und Fußgelenke, aber auch am Achsen skelett manifestiert sich die Krankheit häufig. Mit den Entzündungen gehen oft Schwellungen der Gelenke und Verfärbungen der Haut einher. Die für die rheumatoide Arthritis typische Morgensteifigkeit tritt bei etwa der Hälfte der PsA-Patienten auf, meist jedoch erst in späteren Krankheitsstadien. Außerhalb des Gelenkapparats sind darüber hinaus Symptome wie Enthesitis, Psoriasis der Haut oder Nägel, Uveitis sowie in seltenen Fällen das Vorliegen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED) typische Anzeichen einer PsA [Amherd-Hoekstra et al. 2010, Rudwaleit et al. 2011]. Die peripheren Formen der PsA sind gekennzeichnet durch das Auftreten von mehreren Gelenkentzündungen an nur einem Finger oder einer Zehe ( Befall im Strahl ). Anders als bei der rheumatoiden Arthritis betreffen diese Entzündungen auch die distalen Interphalangealgelenke (DIP), wodurch das charakteristische Krankheitsbild einer Daktylitis ( Wurstfinger ) verursacht wird. Allgemein besteht eine Tendenz zur Ausbildung einer asymmetrischen 1

4 Oligoarthritis, an der die Gelenke einer Körperseite sehr viel stärker beteiligt sein können als die der anderen [Gladman et al. 2005]. Die Symptome der primär axialen PsA entsprechen denen anderer axialer Spondyloarthritiden, d. h. sie umfassen insbesondere Sakroiliitis, chronisch entzündlichen Rückenschmerz sowie knöcherne Veränderungen am SI-(Sakroiliakal-)Gelenk und der Wirbelsäule. Die axiale PsA unterscheidet sich von der ankylosierenden Spondylitis (AS) jedoch insbesondere durch das sehr häufige gleichzeitige Auftreten einer Psoriasis der Haut oder der Nägel sowie der Tendenz zur Bildung asymmetrischer Deformitäten am SI-Gelenk und der Wirbelsäule [Helliwell et al. 1998]. Die Psoriasis der Haut, die bei den meisten PsA-Patienten zusätzlich zu den Gelenkbeschwerden vorhanden ist, ist durch Schuppungen und Entzündungen gekennzeichnet, die vorwiegend an charakteristischen Körperstellen (Prädilektionsstellen) auftreten. Bei der PsA befinden sich diese Prädilektionsstellen an Haaransatz, Nabel und Gesäßfalte sowie hinter dem bzw. im Ohr und streckseitig an Ellenbogen und Knien [Lenman und Abraham 2014]. Sind die Nägel von der Psoriasis betroffen, so weisen diese oft Grübchen ( Tüpfelnägel ), Risse, Verdickungen und Verfärbungen auf. In einigen Fällen kommt es sogar zur teilweisen oder vollständigen Ablösung der Nagelplatten vom Nagelbett (Onchylose) [Schons et al. 2014]. 3. Diagnostik Generell stehen für die Diagnose der PsA die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung des Patienten und der Anamnese (auch oder insbesondere der Familienanamnese) im Vordergrund, während radiologische und immunologische Befunde oft eine untergeordnete Rolle spielen [Lenman und Abraham 2014]. Die CASPAR-Kriterien (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, Tabelle 1) können frühzeitig Hinweise auf das Vorliegen einer PsA geben und dienen daher als wegweisender Anhaltspunkt für die Diagnose der PsA in der Praxis, auch wenn sie ursprünglich zur Klassifikation von Patienten in klinischen Studien entwickelt worden sind [Taylor et al. 2006]. 3.1 Anamnese, körperliche Untersuchung und Labor Bei der Vorstellung eines Patienten mit arthritischen Beschwerden sollte zunächst erfasst werden, ob bei dem Patienten aktuell eine Psoriasis der Haut besteht oder in der Vergangenheit bestanden hat und ob es in der näheren Verwandtschaft (ersten oder zweiten Gra- des) Psoriasis-Fälle gab oder gibt [Taylor et al. 2006]. Kennzeichen auf eine Psoriasis können sowohl anamnestisch als auch durch Einsicht in frühere rheumatologische, dermatologische oder allgemeinärztliche Befunde identifiziert werden [Taylor et al. 2006]. Die körperliche Untersuchung des Patienten sollte genutzt werden, um insbesondere die Prädilektionsstellen auf das Vorhandensein einer Psoriasis der Haut zu prüfen und eine eventuell bestehende Psoriasis der Nägel festzustellen. Weitere Symptome, die sich bei peripheren Formen der PsA in der körperlichen Untersuchung ermitteln lassen, sind das Vorhandensein einer Daktylitis an den Fingern oder Zehen oder einer Enthesitis, die bevorzugt an der Ferse auftritt und sich durch eine gesteigerte Schmerz empfindlichkeit des betroffenen Sehnenansatzpunktes auszeichnet [Lenman und Abraham 2014]. Die Diagnose axialer Formen der PsA orientiert sich außer an den CASPAR-Kriterien auch an den SpA-Klassifikationskriterien der Assessment of Spondyloarthritis Tabelle 1: CASPAR-Kriterien [modifiziert nach Taylor et al. 2006]. Ein Patient erfüllt die Kriterien einer PsA, wenn er eine entzündliche Erkrankung der Gelenke, Wirbelsäule oder Enthesen aufweist und aus den folgenden 5 Kategorien 3 Punkte erreicht: 1. Bestehende Psoriasis der Haut*, persönliche Psoriasis-Krankheitsgeschichte oder Psoriasis-Krankheitsgeschichte in der Familie. 2. Bestehende Psoriasis der Nägel mit den typischen Erscheinungen wie Grübchen, Hyperkeratose und Onchylose. 3. Negativer Test auf Rheumafaktoren. 4. Bestehende Daktylitis. 5. Radiographische Belege für gelenknahe Knochenneubildung an den Händen oder Füßen. * Eine bestehende Psoriasis der Haut wird mit 2 Punkten gewertet, alle anderen Merkmale mit einem Punkt. 2

5 International Society (ASAS-Kriterien) [Rudwaleit et al. 2009]. Insbesondere die Symptome des entzündlichen Rückenschmerzes sollten in der Anamnese abgeklärt werden. Bei der Diagnose der axialen PsA nimmt die Bildgebung eine wichtige Rolle ein, da der radiologische Nachweis einer Sakroiliitis ein entscheidendes Kennzeichen dieser Form der Erkrankung ist [Rudwaleit et al. 2009]. Häufig ist hierfür ein MRT notwendig, da die entzündungsbedingten Veränderungen des Achsenskeletts im Röntgenbild oft erst mehrere Jahre nach Beginn der Beschwerden sichtbar werden [Rudwaleit et al. 2009]. Bei peripheren Formen der PsA können radiographische Belege für Knochenerosionen oder -neubildungen an den Händen, Füßen oder Enthesen die Diagnostik unterstützen [Taylor et al. 2006]. Immunologische Laboruntersuchungen, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Bildgebung bei der Dia gnose der PsA unterstützen können, sind insbesondere der Nachweis von Rheumafaktoren (dieser sollte negativ sein) und die Überprüfung des HLA-B27-Status. Entsprechend der Einteilung der PsA in die Gruppe der seronegativen Spondyloarthritiden ist der Test auf Rheumafaktoren bei etwa 87 % der PsA-Patienten negativ, weswegen ein solches Testergebnis ein wichtiges Merkmal für die Diagnose der PsA darstellen kann [Gladman et al. 2005, Taylor et al. 2006]. Der Test auf HLA-B27 ist hingegen bei Patienten mit einer primär axialen Form der PsA in % der Fälle und bei Patienten mit einer primär peripheren Form der PsA in ca. 25 % der Fälle positiv [Stolwijk et al. 2012]. Dementsprechend ist gerade bei der axialen PsA dieser Test ein weiteres, wichtiges diagnostisches Kennzeichen [Rudwaleit et al. 2009] Messungen der körperlichen Funktionsfähigkeit und der Krankheitsaktivität im Krankheitsverlauf Um bei einer PsA-Erkrankung den Krankheitsverlauf sowie gegebenenfalls den Therapierfolg zu erfassen, stehen verschiedene klinische Indizes zur Verfügung, die jeweils unterschiedliche Aspekte der Erkrankung erfassen. Primärer Endpunkt vieler klinischer Studien zur Wirksamkeit von PsA-Therapeutika ist der Krankheitsverlaufsindex des American College of Rheumatology (ACR) [Felson et al. 1993], meist in Form des Anteils der Patienten, der eine mindestens 20%ige Verbesserung des Indexwertes erreicht (ACR 20). Die Hautsymptomatik der PsA wird, analog zum Vorgehen bei Psoriasis vulgaris, meist anhand des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ermittelt [Nast et al. 2011]. Weitere häufig verwendete Indizes messen die Krankheitsaktivität, die Schmerzintensität, die körperliche Funktionsfähigkeit und die Lebensqualität (Tabelle 2) [Heuft-Dorenbosch et al. 2003, Nast et al. 2011, Zochling 2011]. Tabelle 2: Gebräuchliche Indizes zur Erfassung des Krankheitsverlaufs der PsA. Abkürzung Name Erfasster Parameter Rheumatologische Indizes ACR BASDAI BASFI DAS 28 FFbH HAQ-DI MASES SF-36 VAS American College of Rheumatology Criteria Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index Disease Activity Score based on 28 joints Funktionsfragebogen Hannover Health Assessment Questionnaire for Rheumatoid Arthritis Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score Short Form 36 Visual Analog Scale Krankheitsverlauf Krankheitsaktivität Körperliche Funktionsfähigkeit Krankheitsaktivität Lebensqualität Lebensqualität Enthesitis Lebensqualität Schmerz Dermatologische Indizes DLQI NAPSI PASI PGA Dermatology Life Quality Index Nail Psoriasis Severity Index Psoriasis Area and Severity Index Physician Global Assessment Lebensqualität Nagelpsoriasis Hautpsoriasis Hautpsoriasis 3

6 4. Therapie der Psoriasis-Arthritis Im Fokus einer effektiven PsA-Therapie stehen die Linderung der Gelenk- und Hautsymptomatik, wobei der Erhalt oder eine Verbesserung der Lebensqualität und der körperlichen Funktionsfähigkeit angestrebt werden sollte. Für letzteres ist es entscheidend, die radiologisch erfassbare, entzündungsbedingte Gelenk zerstörung frühzeitig zu verlangsamen oder ganz zu stoppen. Die folgende Darstellung der medikamentösen Therapieoptionen bei PsA orientiert sich an den Therapieempfehlungen der internationalen Expertenkommission GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) [Coates et al. 2014, Ritchlin et al. 2009] sowie denen der European League against Rheumatism (EULAR) [Gossec et al. 2012]. Die GRAPPA-Empfehlungen tragen dabei verstärkt der Heterogenität des Krankheitsbildes PsA Rechnung und sprechen Behandlungsempfehlungen je nach Auftreten verschiedener Symptome aus. Weitgehend fehlt jedoch eine hierarchische Anordnung der Therapieoptionen und die Berücksichtigung ungünstiger individueller Prognose faktoren [Kohm und Behrens 2015]. Die EULAR stellt hingegen einen Therapiealgorithmus vor, der auch der individuellen Patientenprognose Rechnung trägt und eine klare Abfolge der Behandlungsmöglichkeiten vorgibt. Die Heterogenität der PsA-Symptome spielt bei diesem Algorithmus jedoch eine untergeordnete Rolle, da sich die Empfehlungen vorwiegend auf die Behandlung der peripheren Arthritis beziehen [Kohm und Behrens 2015]. Zudem ist bei der Anwendung des EULAR-Algorithmus zu beachten, dass das Evidenzniveau der Empfehlungen entgegen des Eindrucks, der durch die prägnante Darstellung des Algorithmus in einem Flussdiagramm entstehen könnte, unterschiedlich hoch ist [Kohm und Behrens 2015]. Um die Ziele der PsA-Therapie zu erreichen, ist in jedem Fall und trotz der Fortschritte bei der medikamentösen Behandlung ein multimodales Behandlungskonzept notwendig. Medikamentöse Therapieformen sollten dementsprechend stets durch nicht medikamentöse Verfahren wie eine Physio- oder Ergotherapie ergänzt werden. Diese krankengymnastischen Therapieformen können dabei helfen, die Beweglichkeit der Gelenke zu erhalten, Bewegungsabläufe zu verbessern und Schmerzen und Langzeitschäden vorzubeugen. Kälteoder Wärmeanwendungen bis hin zum Einsatz einer Kältekammer (Kryotherapie) können darüber hinaus Gelenkschmerzen reduzieren und dadurch in einigen Fällen physiotherapeutische Übungen überhaupt erst ermöglichen. Auch Anpassungen der Lebensführung, die etwa die Ausübung eines (gelenkschonenden) Sports, die Vermeidung von Stress und das gezielte Erlernen von Entspannungstechniken einschließen, können das 4 Krankheitsbild positiv beeinflussen. Die Ernährung sollte bei der PsA wie bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen fleischarm gestaltet werden, um die Aufnahme von Arachidonsäure zu verringern, die im Körper in proinflammatorische Stoffe umgewandelt werden kann Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) Der Einsatz von NSAR wie Ibuprofen oder Diclofenac wird nach wie vor als erste medikamentöse Therapieoption bei PsA empfohlen. Diese Empfehlung stützt sich vor allem auf die guten Ergebnisse, die NSAR bei der Behandlung anderer Spondyloarthritiden, insbesondere der AS, erzielt haben [Ritchlin et al. 2009]. Die Behandlung mit NSAR lindert dank ihrer analgetischen und entzündungshemmenden Wirkung in erster Linie die muskuloskelettalen Sym ptome der PsA inklusive Enthesitis und Daktylitis, hat jedoch keine Wirkung auf möglicherweise vorhandene Krankheitserscheinungen an der Haut oder an den Nägeln [Ritchlin et al. 2009]. Beim Einsatz von NSAR besteht allerdings das Risiko gastrointestinaler oder kardiologischer Nebenwirkungen, sodass eine möglichst kurze Anwendung mit möglichst geringen Dosierungen angestrebt werden sollte [Gossec et al. 2012] Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) Die bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis sehr wirksamen DMARDs sollten bei PsA generell nur bei vorwiegend peripheren Krankheitsformen eingesetzt werden [Gossec et al. 2012]. Selbst bei dieser Verlaufsform ist die Datenlage zur Therapie mit DMARDs allerdings als eher schwach einzuschätzen. Zur Wirksamkeit von Methotrexat bei PsA liegen derzeit zwei randomisierte, kontrollierte klinische Studien vor, die beide keinen eindeutigen Nachweis für die Wirksamkeit der MTX-Therapie bei PsA liefern konnten [Kingsley et al. 2012, Scarpa et al. 2008]. Die größere der beiden Studien [Kingsley et al. 2012] stellte bei 221 Studienteilnehmern keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich ACR 20, DAS 28, HAQ-DI sowie weiterer rheumatologischer Parameter zwischen der Behandlung mit MTX und der Behandlung mit Placebo fest. Die kleinere, prospektive Studie von Scarpa et al. [2008] mit 35 Teilnehmern fand hingegen einen signifikanten positiven Effekt auf die Zahl der schmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke bei Patienten, die zusätzlich zu NSAR MTX erhalten hatten, konnte aber bei anderen PsA-Parametern wie Schmerz und Lebensqualität keine Belege für die Wirksamkeit von MTX liefern. Sowohl EULAR als auch GRAPPA empfehlen zudem die Anwendung von Leflunomid bei moderater bis schwerer aktiver PsA und schätzen das Evidenzniveau für die Wirksamkeit von Leflunomid in dieser Indikation als sehr hoch ein [Gossec et al. 2012,

7 Ritchlin et al. 2009]. Da die vorliegenden Studien zur Wirksamkeit von Leflunomid bei peripherer PsA jedoch in erster Linie offene Studien und Beobachtungsstudien sind [Coates et al. 2014], stützt sich diese Empfehlung ebenso wie die Empfehlung für den Einsatz von MTX vorwiegend auf die Erfahrungen mit diesen Wirkstoffen in der klinischen Praxis und bei anderen entzündlichen Erkrankungen [Ritchlin et al. 2009] Glukokortikoide Die Anwendung von Glukokortikoiden stellt eine wirksame und weit verbreitete Form der antiinflammatorischen Behandlung dar. Der langfristige Gebrauch dieser Medi kamente kann allerdings zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, sodass eine Glukokortikoid-Therapie wenn möglich frühzeitig ausgeschlichen werden sollte [Gossec et al. 2012]. Bei peripheren Formen der PsA ist insbesondere eine Therapie mit Glukokortikoid-Injektionen in betroffene Gelenke möglich, wenngleich die Belege für diese Art der Behandlung eher auf klinischen Erfahrungen und theoretischen Überlegungen beruhen als auf standardisierten Studien [Acosta Felquer et al. 2014]. Wiederholte Injektionen in dasselbe Gelenk sollten allerdings nur mit Vorsicht vorgenommen werden, da bei mehrfacher Anwendung das Risiko von Neben wirkungen ansteigt [Gossec et al. 2012]. Die Therapie mit oralen Glukokortikoiden wird hingegen im Allgemeinen nicht empfohlen, da es zu einem Aufflammen der Haut- Psoriasis und anderen negativen Effekte nach Absetzen der Therapie kommen kann [Ritchlin et al. 2009] Biologika Für die Therapie der PsA steht inzwischen eine Vielzahl von biologischen Medikamenten zur Verfügung, die an verschiedenen Stellen der Entzündungsreaktion, die der PsA zugrunde liegt, eingreifen. Am längsten auf dem Markt sind Antagonisten des Tumornekrosefaktor-α (TNFα), denen in den letzten Jahren Antikörper gegen die Interleukine IL-17 und IL-23 folgten, wodurch das Spektrum der Biologika für die PsA-Therapie um zusätzliche Optionen erweitert werden konnte. TNFα-Antagonisten Der erste TNFα-Antagonist auf dem deutschen Markt war 2001 das inhibitorische Peptid Etanercept [Nast et al. 2011]. Seitdem erweiterte sich das Angebot an Wirkstoffen, die TNFα blocken, um verschiedene Anti körper wie Adalimumab, Infliximab, Golimumab und Certolizumab Pegol. Bei der PsA unterscheiden sich die Anwendungsempfehlungen für diese Wirkstoffe je nachdem, ob die Erkrankung primär peripher oder primär axial verläuft. Patienten mit einer peripheren Form der PsA sollten demnach generell erst dann mit einem TNFα-Antagonisten behandelt werden, wenn ein Therapieversuch mit DMARDs zuvor erfolglos verlaufen ist, während die TNFα-Antagonisten bei axialer PsA aufgrund der guten Erfahrungen mit diesen Wirkstoffen bei AS als erste Therapieoption eingesetzt werden können [Ritchlin et al. 2009]. Mit Ausnahme von Infliximab werden alle TNFα-Anta gonisten als subkutane Injektionen verabreicht, die der Patient mit Hilfe einer Fertigspritze selbst zuhause durchführen kann. Unterschiede gibt es jedoch in der Frequenz der Injektionen. So muss Etanercept 2-mal wöchentlich injiziert werden, während bei Golimumab eine Injektion alle vier Wochen ausreichend ist. Infliximab wird nach einer anfänglichen Einstellungsphase vom behandelnden Arzt alle acht Wochen per intravenöser Infusion verabreicht, wodurch es bei diesem Wirkstoff zu infusionsassoziierten Reaktionen kommen kann [Nast et al. 2011]. Die Wirksamkeit der auf dem Markt befindlichen TNFα- Antagonisten bei der Behandlung der PsA ist durch verschiedene klinische Studien gut belegt. Diese Studien zeigen, dass ein ACR 20 nach etwa drei Monaten von knapp 60 % der Patienten erreicht wird, wenn sie mit einem der verfügbaren TNFα-Antagonisten behandelt wurden (Tabelle 3). Unter Placebo war der Anteil der Patienten mit einer 20%igen Reduktion des ACR-Wertes hingegen signifikant geringer und lag zwischen 10 % und 25 %. Tabelle 3: Überblick über die verfügbaren TNFα-Antagonisten zur Behandlung der PsA. Wirkstoff Etanercept Adalimumab Infliximab Golimumab Certolizumab Pegol Anwendung 2 wöchentliche s.c. Injektionen 1 s.c. Injektion alle 2 Wochen 1 i.v. Infusion alle 8 Wochen 1 s.c. Injektion alle 4 Wochen 1 s.c. Injektion alle 2 Wochen Gelenksymptomatik Hautsymptomatik (PASI 75 (ACR 20 in Woche 12 bzw. 14) in Woche 12 bzw. 14) Quelle 59 % 23 % [Mease et al. 2004] 58 % 59 % [Mease et al. 2005] 58 % 64 % [Antoni et al. 2005] 51 % (50 mg) 45 % (100 mg) 40 % (50 mg) 58 % (100 mg) [Kavanaugh et al. 2009] 58 % 47 % [Mease et al. 2014] 5

8 Der Anteil an Patienten, bei denen unter einem TNFα- Antagonisten eine Verbesserung der Hautsymptomatik gemessen an einer 75%igen Verbesserung des PASI eintrat, variierte stärker: Unter Etanercept erreichten nur 23 % der Patienten PASI 75, während dieser Anteil unter Infliximab bei 64 % lag [Antoni et al. 2005, Gossec et al. 2012, Mease et al. 2004]. Eine Besonderheit wurde bei dem Wirkstoff Golimumab festgestellt. Dieser Wirkstoff ist in zwei Dosierungen für den Einsatz bei PsA zugelassen und hat in der niedrigeren Dosierung (50 mg alle 4 Wochen) einen stärkeren Effekt auf die Gelenksymptomatik der PsA (gemessen am ACR 20) als in der höheren Dosierung (100 mg alle 4 Wochen), während es sich bei der Hautsymptomatik (gemessen am PASI 75) umgekehrt verhält [Kavanaugh et al. 2009]. Das Sicherheitsprofil der TNFα-Antagonisten ist bei PsA-Patienten bisher nicht in Langzeitstudien untersucht worden. Es gibt allerdings bisher keine Hinweise darauf, dass spezifische Risiken bei PsA-Patienten bestehen, die bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht aufträten [Gossec et al. 2012]. Generell ist das Risiko von Infektionen unter der Therapie mit TNFα- Antagonisten erhöht, da es sich bei dieser Medikation um eine immunmodulierende Therapie handelt. In jedem Fall sollte daher auch eine Tuberkuloseinfektion sicher ausgeschlossen werden, bevor der Patient mit einem TNFα-Antagonisten behandelt wird [Nast et al. 2011]. Weiterhin scheint eine TNFα-Antagonist-Behandlung das Risiko maligner Hauttumoren zu steigern, obwohl das Risiko einer malignen Erkrankung im Vergleich zu Placebo unter einem TNFα-Antagonisten generell nicht erhöht ist [Mariette et al. 2011]. Für alle TNFα-Antagonisten gilt, dass mit einem Wirk eintritt innerhalb der ersten drei bis sechs Behandlungsmonate gerechnet werden kann [Gossec et al. 2012]. Sollte eine TNFα-Antagonist-Therapie in dieser Zeit nicht anschlagen, so ist es möglich, den Wirkstoff zu wechseln. Ein solcher Wechsel zwischen TNFα-Antagonisten hat allerdings nur bei etwa 20 % bis 40 % der Patienten Erfolg, sodass die Entwicklung weiterer biologischer Medikamente mit anderen Wirkmechanismen entscheidend für den weiteren Fortschritt der PsA-Therapie ist [Fagerli et al. 2013]. Interleukin-23-Antagonisten Entzündungsreaktionen, die von Typ17-T-Helferzellen (TH17-Zellen) vermittelt werden, scheinen eine wichtige Rolle bei der Entstehung verschiedener chronischer entzündlicher Erkrankungen zu spielen. Konvergierende Ergebnisse aus Expressions- und genetischen Studien im Menschen sowie Untersuchungen in in-vitro- und 6 Tiermodellen legen insbesondere für die Krankheiten aus der Gruppe der Spondyloarthritiden eine Beteiligung dieses Teils der Entzündungskaskade nahe [Yeremenko et al. 2014]. Neben IL-17, das von TH17-Zellen ausgeschüttet wird und bei einer Vielzahl von Effektorzellen unterschiedliche biologische Reaktionen (unter anderem die Ausschüttung von TNFα) hervorruft, hat auch IL-23 einen großen Einfluss auf das Entzündungsgeschehen. Tatsächlich wird IL-23 heute als essentieller Faktor für die Proliferation und Differenzierung von TH17-Zellen erachtet. So trägt IL-23 zur Stabilisierung der IL-17- Produktion bei und scheint zudem für die Pathogenität von TH17-Zellen in verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verantwortlich zu sein [Smith und Colbert 2014]. Ustekinumab ist derzeit der einzige zugelassene Antagonist von IL-23 und für die Behandlung der Psoriasis vulgaris und PsA indiziert. Allerdings blockt Ustekinumab außer IL-23 auch IL-12, da es sich bei diesem Wirkstoff um einen monoklonalen Antikörper gegen eine gemeinsame Untereinheit dieser beiden Zytokine handelt [Yeremenko et al. 2014]. Bei PsA wurde die Wirksamkeit von Ustekinumab in einer randomisierten klinischen Studie nachgewiesen, in der je nach Dosis (45 mg bzw. 90 mg alle 12 Wochen) 40 % bis 50 % der Patienten unter Ustekinumab nach 24 Wochen ein ACR 20-Anprechen erreichten. Dieser Anteil entsprach einer signifikanten Steigerung gegenüber Placebo, unter dem in dieser Studie etwa 23 % der Patienten nach 24 Wochen ein ACR 20-Ansprechen aufwiesen [McInnes et al. 2013]. Zudem erreichten 57 % bis 62 % der Patienten unter Ustekinumab eine 75%ige Verbesserung ihres PASI-Wertes, im Vergleich zu nur 11 % der Patienten in der Placebo-Gruppe [McInnes et al. 2013]. Die Wirkung von Ustekinumab, das als s.c. Injektion verabreicht wird, hielt dabei über den gesamten Studienzeitraum von 52 Wochen an [McInnes et al. 2013]. Zum Sicherheitsprofil von Ustekinumab liegen zur Zeit noch keine Daten vor, die über die Ergebnisse der klinischen Studien hinaus gehen, da das Präparat für alle Indikationen erst seit wenigen Jahren zugelassen ist und es keine Erfahrungen mit anderen IL-12/23-Antagonisten aus der klinischen Praxis gibt. In den Zulassungsstudien wies Ustekinumab allerdings ein Sicherheitsprofil nahe dem von Placebo auf, das sich hauptsächlich durch das häufigere Auftreten unproblematischer Infektionen von letzterem unterschied [McInnes et al. 2013]. Gleichwohl stellt auch eine Behandlung mit Ustekinumab eine immunmodulierende Therapie dar, bei der die entsprechenden Vorkehrungen (Tuberkulosetest und Vorsichtsmaßnahmen bei anderen latenten Infektionen) einzuhalten sind.

9 Für die Behandlung der Psoriasis vulgaris liegen neben Placebo-kontrollierten Studien bereits Vergleichsstudien von Secukinumab und dem TNFα-Antagonisten Etanercept sowie dem IL-12/23-Antagonisten Ustekinumab vor [Langley et al. 2014, Thaci et al. 2015]. Im direkten Vergleich zeigte Secukinumab eine bessere Wirksamkeit bei gleichwertigem Sicherheitsprofil gegenüber dem jeweiligen Vergleichspräparat. So wurde gegenüber 50 mg Etanercept eine Verbesserung der PASI 75-Ansprechrate von 44 % auf 77 % (300 mg Secukinumab) bzw. auf 67 % (150 mg Secukinumab) erreicht [Langley et al. 2014]. Im Vergleich zu Ustekinumab zeigte Secukinumab eine bessere (PASI 90-Ansprechen nach 16 Wochen: 79 % vs. 57 % der Patienten) und schnellere (PASI 75-Ansprechen nach vier Wochen: 50 % vs. 21 % der Patienten) Wirksamkeit im Hinblick auf die Linderung der Hautsymptome der Psoriasis vulgaris [Thaci et al. 2015]. Hinsichtlich der Behandlung der PsA liegen seit Kurzem die Ergebnisse einer ersten Phase-III-Studie vor, die im November 2015 zu einer Erweiterung der Zulassung von Secukinumab auf die Indikation PsA führten [McInnes et al. 2015]. Demnach wird unter Secukinumab ein ACR 20-Ansprechen bei 54 % (300 mg) bzw. 51 % (150 mg) der Patienten erreicht, gegenüber 15 % unter Placebo. Bei Halbierung der Dosis auf 75 mg Secukinumab alle vier Wochen sprachen nach 24 Behandlungswochen 29 % der Patienten mit einer 20%igen Verbesserung ihres ACR-Wertes an, was ebenfalls einem signifikanten Unterschied zu Placebo entsprach. Bei einem erheblichen Anteil der Patienten wurde eine Besserung der Gelenkbeschwerden bereits nach zwei Behandlungswochen festgestellt (Abbildung 1). Darüber hinaus war über einen Zeitraum von 52 Wochen keine Reduktion der Wirksamkeit von Secukinumab erkennbar (Abbildung 1). Bezüglich der Hautsymptomatik der PsA wurde unter Secukinumab (300 mg, 150 mg bzw. 75 mg) dosisabhängig bei 63 %, 48 % bzw. 28 % der Patienten ein PASI 75-Ansprechen erzielt, während dieser Anteil unter Placebo bei 16 % lag [McInnes et al. 2015]. ACR 20-Ansprechen * 60 Patienten (%) Interleukin-17A-Antagonisten Der Interleukin-17A-Antagonist Secukinumab, der ebenfalls in die TH17-abhängige Entzündungskaskade eingreift, hat seinen Nutzen bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris bereits unter Beweis gestellt. Die sehr gute Wirksamkeit in dieser Indikation und hohe Sicherheit des Wirkstoffs führten dazu, dass Secukinumab als erstes Biologikum eine Zulassung als Erstlinientherapie für die Behandlung der moderaten bis schweren Psoriasis vulgaris von der European Medicines Agency (EMA) erhielt [European Medicines Agency 2014]. Secukinumab wird als s.c. Injektion 1-mal im Monat verabreicht Secukinumab 300 mg (n = 100) Secukinumab 150 mg (n = 100) Secukinumab 75 mg (n = 99) Placebo (n = 98) Behandlungszeitraum (Wochen) Abbildung 1: ACR 20-Ansprechraten über 52 Behandlungswochen mit Secukinumab in drei Dosierungen bzw. Placebo [modifiziert nach McInnes et al. 2015]. *p < 0,0001 gegenüber Placebo p < 0,05 gegenüber Placebo p < 0,01 gegenüber Placebo In die Studie wurden auch Patienten eingeschlossen, die vor der Secukinumab-Therapie mit bis zu drei verschiedenen TNFα-Antagonisten behandelt worden waren, diese Behandlungsversuche jedoch aufgrund von Sicherheitsbedenken oder mangelnder Wirksamkeit abbrechen mussten [McInnes et al. 2015]. Unter 300 mg Secukinumab erreichten 45 % dieser Patienten nach 24 Wochen ein ACR 20-Ansprechen und 64 % der Patienten ein PASI 75-Ansprechen [McInnes et al. 2015]. Bei niedrigeren Dosierungen nahm die Wirksamkeit von Secukinumab in dieser Patientengruppe allerdings stärker ab als bei TNFα-naiven Patienten [McInnes et al. 2015]. Insgesamt stellt Secukinumab jedoch sowohl für Patienten ohne vorherige Erfahrungen mit TNFα-Antagonisten als auch für Patienten, bei denen eine Behandlung mit diesen Wirkstoffen fehlgeschlagen ist, eine zusätzliche, hochwirksame Therapieoption dar. 4.5 Phosphodiesterase-4-Antagonist Der Phosphodiesterase-4-Antagonist Apremilast stellt insbesondere für PsA-Patienten, die auf eine Therapie mit TNFα-Blockern nicht ansprechen, eine zusätzliche Therapieoption dar [Kavanaugh et al. 2014]. Phosphodiesterase-4 ist die dominante Phosphodiesterase in Immunzellen, deren Hemmung eine verringerte Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und eine verstärkte Ausschüttung antiinflammatorischer Zytokine bewirkt [Kavanaugh et al. 2014]. Die Wirksamkeit des Präparates bei PsA wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie nachgewiesen, in der je nach Dosis (20 mg bzw. 30 mg 2-mal täglich) bei 31 % bis 43 % der Biologikanaiven Patienten eine mindestens 20%ige Verbesserung des ACR-Indexwerts erzielt wurde. Gegenüber Placebo stellte diese Ansprechrate eine signifikante Verbesserung dar [Kavanaugh et al. 2014]. Auch bei Patienten, die zuvor bereits eine Biologika-Therapie erhalten hatten, wurde unter Apremilast eine signifikante Steigerung 7

10 der ACR 20-Ansprechrate beobachtet: In dieser Patientengruppe erreichten unter Apremilast 28 % bis 31 % der Studienteilnehmer ein ACR 20-Ansprechen, unter Placebo waren es hingegen nur 6 % [Kavanaugh et al. 2014]. Neben der Wirkung auf die Gelenkbeschwerden zeigte Apremilast auch hinsichtlich der Hautsymptomatik eine signifikant bessere Wirksamkeit als Placebo und erreichte bei 18 % 21 % der PsA-Patienten eine 75%ige Verbesserung des PASI- Werts (PASI 75) [Kavanaugh et al. 2014]. 5. Fazit Sowohl für die periphere als auch für die axiale Form der PsA wird eine Erstlinienbehandlung mit NSARs empfohlen. Während die periphere Form der Erkrankung darüber hinaus mit weiteren konventionellen Therapien (DMARDs, Glukokortikoid-Injektion) behandelbar ist, steht für die axiale PsA erst seit Einführung der TNFα-Blocker eine wirksame, weiterführende Behandlungsoption zur Verfügung. Allerdings sprechen bei beiden Formen der PsA nur knapp 60 % der Patienten auf eine Therapie mit TNFα-Blockern an. Bei verschiedenen chronisch entzündlichen Erkrankungen hat in den letzten Jahren der Eingriff in die TH17-abhängige Entzündungsreaktion zunehmend an Bedeutung gewonnen. Sowohl der IL-12/23-Antikörper Ustekinumab als auch der IL-17A-Antikörper Secukinumab setzen an dieser Stelle der Entzündungskaskade an. Bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris wurden mit diesem Ansatz in den letzten Jahren bereits sehr gute Erfolge erzielt. Aufgrund zusätzlicher Daten aus Phase-III-Studien wurde die Zulassung beider Wirkstoffe inzwischen um die Indikation PsA erweitert. In diesen Studien konnte insbesondere für Secukinumab gezeigt werden, dass der Wirkstoff bei vielen PsA-Patienten, die auf eine TNFα-Blocker-Therapie nicht ansprechen, zu einer deutlichen Verbesserung sowohl der muskuloskelettalen als auch der dermatologischen Beschwerden führen kann. 8

11 Literatur Acosta Felquer ML, Coates LC, Soriano ER, et al. Drug therapies for peripheral joint disease in psoriatic arthritis: a systematic review. J Rheumatol 2014;41(11): Amherd-Hoekstra A, Naher H, Lorenz HM, et al. Psoriatic arthritis: a review. J Dtsch Dermatol Ges 2010;8(5): Mease PJ, Fleischmann R, Deodhar AA, et al. Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24-week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo-controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis 2014;73(1):48 55 Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005;64(8): Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52(10): Bandinelli F, Prignano F, Bonciani D, et al. 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Secukinumab, a human antiinterleukin-17a monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015;386(9999):

12 Lernkontrollfragen zu Modul 2: Psoriasis-Arthritis Bitte kreuzen Sie nur jeweils eine Antwort an. 1) Welche Aussage zu den Symptomen und dem Verlauf der PsA ist richtig? a. Die PsA betrifft ausschließlich die peripheren Gelenke. b. Die PsA ist durch einen kontinuierlichen Krankheitsverlauf gekennzeichnet. c. In den meisten Fällen tritt eine Psoriasis der Haut- und/oder Nägel nach den muskoskelettalen Symptomen der Erkrankung auf. d. Enthesitis ist eine häufige Begleiterscheinung der PsA. e. Bei den meisten Patienten zeigen sich die ersten Krankheitssymptome ab dem 60. Lebensjahr. 2) a. b. c. d. e. Was ist kein Kennzeichen einer primär peripheren PsA? Vorwiegender Befall der Hand- und Fußgelenke. Mehrere Entzündungen an demselben Finger oder derselben Zehe. Entzündungen der distalen Interphalangealgelenke. Asymmetrische Oligoarthritis. Sakroiliitis. 3) Welche Aussage zur Diagnose der PsA ist richtig? a. Immunologische Befunde nehmen bei der Diagnose der PsA die entscheidende Rolle ein. b. Mit Hilfe der CASPAR-Kriterien lässt sich der Schweregrad der PsA diagnostizieren. c. Eine Familiengeschichte mit PsA kann gemäß den CASPAR-Kriterien ein wichtiges Indiz für das Vorhandensein einer PsA sein. d. Eine bestehende Psoriasis der Haut und eine bestehende Psoriasis der Nägel sind laut den CASPAR-Kriterien gleichwertig einzuschätzende Symptome einer PsA. e. Eine Enthesitis lässt sich in der körperlichen Untersuchung anhand der Taubheit und verringerten Schmerzempfindlichkeit des betroffenen Sehnenansatzpunktes erkennen. 4) a. b. c. d. e. Welcher der folgenden Indizes beschreibt dermatologische Aspekte einer PsA-Erkrankung? ACR PASI BASDAI BASFI MASES 5) Welche Aussage zur Therapie der PsA ist falsch? a. Durch die frühzeitige Verlangsamung der entzündungsbedingten Gelenkzerstörung kann die körperliche Funktionsfähigkeit erhalten werden. b. Die Behandlungsempfehlungen der GRAPPA berücksichtigen die Heterogenität des Krankheitsbildes. c. Die Empfehlungen der EULAR geben eine klare Behandlungsabfolge vor. d. Bei den Empfehlungen der EULAR steht die Behandlung der peripheren PsA im Vordergrund. e. Dank der Fortschritte bei der medikamentösen Behandlung haben nicht medikamentöse Therapieverfahren beinahe vollständig an Relevanz verloren. 6) a. b. c. d. e. 10 Welche Aussage zum Einsatz von NSAR bei PsA ist richtig? Diclofenac ist bei PsA keine geeignete Therapieoption. Die Erfahrungen mit NSAR bei anderen SpA sind eher negativ. Die Behandlung mit NSAR lindert insbesondere die Hautsymptome der PsA. Beim Einsatz von NSAR zur Behandlung der PsA besteht das Risiko kardiologischer Nebenwirkungen. Zur Behandlung der PsA wird eine dauerhafte Anwendung von NSAR empfohlen.

13 7) Welche Aussage zum Einsatz von Glukokortikoiden bei PsA ist falsch? a. Eine Glukokortikoid-Therapie sollte möglichst frühzeitig ausgeschlichen werden. b. Die Wirksamkeit lokaler Glukokortikoid-Injektionen bei peripherer PsA ist durch kontrollierte klinische Studien belegt. c. Mehrfache Glukokortikoid-Injektionen in dasselbe Gelenk erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen. d. Generell wird bei PsA eine Behandlung mit oralen Glukokortikoiden nicht empfohlen. e. Bei Absetzen einer oralen Glukokortikoid-Therapie kann es zu einem Krankheitsschub insbesondere der Haut-Psoriasis kommen. 8) Welche Aussage zur Behandlung der PsA mit TNFα-Antagonisten ist richtig? a. Der am längsten auf dem Markt befindliche TNFα-Antagonist ist Certolizumab Pegol. b. Bei axialen Formen der PsA können TNFα-Antagonisten als erste Therapieoption eingesetzt werden. c. Die meisten TNFα-Antagonisten werden mittels einer intravenösen Infusion verabreicht. d. Bezüglich der Hautsymptomatik unterscheiden sich die Ansprechraten bei den verschiedenen TNFα-Antagonisten nur unwesentlich. e. Es gibt Hinweise darauf, dass sich das Sicherheitsprofil der TNFα-Antagonisten bei PsA-Patienten deutlich von dem bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unterscheidet. 9) Welche Aussage zur Behandlung der PsA mit dem IL-23-Antagonisten Ustekinumab ist falsch? a. IL-23 ist ein essentieller Faktor für die Proliferation von TH17-Zellen. b. Ustekinumab ist ein Antikörper gegen eine gemeinsame Untereinheit von IL-12 und IL-23. c. In klinischen Studien verlor Ustekinumab nach 24 Wochen stetig an Wirksamkeit. d. Bezüglich der Sicherheit gibt es bisher keine langfristigen Erfahrungen mit IL-23-Antagonisten in der klinischen Praxis. e. Da es sich bei einer IL-23-Antagonist-Therapie um eine immunmodulierende Therapie handelt, sind Vorsichtsmaßnahmen bezüglich latenter Infektionen zu treffen. 10) Welche Aussage zu dem IL-17A-Antagonisten Secukinumab ist falsch? a. Die EMA-Zulassung von Secukinumab als Erstlinientherapie besteht für die Indikation leichte Psoriasis vulgaris. b. In einer Vergleichsstudie mit Etanercept zeigte Secukinumab eine bessere Wirksamkeit auf die Symptome der Psoriasis vulgaris. c. Bei einem erheblichen Teil der PsA-Patienten wird bereits nach zwei Wochen Behandlung mit Secukinumab eine Besserung der Gelenkbeschwerden festgestellt. d. Bei PsA-Patienten ist das PASI 75-Ansprechen auf eine Behandlung mit Secukinumab dosisabhängig. e. Bei PsA-Patienten, die vor der Therapie mit Secukinumab bereits erfolglos mit einem TNFα-Antagonisten behandelt worden waren, stellt Secukinumab eine wirksame Behandlungsoption dar. 11

14 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Diagnose und medikamentöse Therapie von Spondyloarthritiden Modul 2: Psoriasis-Arthritis (PsA) VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Bayern: Ab 7 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax: Außendienst-Stempel Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: a b c d e 1 EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben Frau: Herr: Titel, Vorname, Name 5 6 Straße, Hausnummer 7 PLZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu Ort / Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt Klinik Fachgebiet: angestellt sonstiger Arbeitgeber Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint Telefon info@cme-medipoint.de

15 Evaluation der Fortbildung Diagnose und medikamentöse Therapie von Spondyloarthritiden Modul 2: Psoriasis-Arthritis (PsA) Diese Fortbildung wurde durch die bayerische Landesärztekammer für den Erwerb des Fortbildungs zertifikates anerkannt. Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluations bogens an den Veranstalter bei. Die Beantwortung der Evaluation ist freiwillig. Fax: Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = trifft zu 6 = trifft gar nicht zu) A) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung haben sich erfüllt. B) Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. C) Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. D) Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. E) Der Aufwand für die Bearbeitung hat sich (zeitlich und organisatorisch) gelohnt. F) In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt. ja G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten: H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: nein % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildung (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik ja nicht erwähnt? nein zu knapp abgehandelt? ja nein überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? Wenn ja, welche? Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! CME medipoint Telefon info@cme-medipoint.de