Alkoholstoffwechsel bei Frauen und Männern

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1 Alkoholstoffwechsel bei Frauen und Männern Prof. Dr. Kathrin Kohlenberg-Müller Alkohol für Frauen (k)ein Problem? Jahrestagung der Drogenbeauftragten Berlin,. Oktober 0 0

2 Alkoholkonsum, ein Lebensstilfaktor Die Kluft zwischen den Geschlechtern Mehr Männer als Frauen konsumieren Alkohol Gesamtkonsum Alkohol weltweit.8l pro Jahr bzw..l pro Alkoholkonsument und Jahr % der Frauen und 0% der Männer trinken Alkohol Europa (D, F, UK )* Deutschland,l pro Jahr (00).l pro Jahr bzw.,l pro Alkoholkonsument und Jahr 8% der Frauen und 0% der Männer trinken Alkohol häufigster Getränketyp Bier, Wein The World Health Report 00 Rehm, Taylor, Patra. Addiction. 00 Aug;(8):8- Jahrbuch Sucht 0 Männer konsumieren höhere Mengen Alkohol Deutschland (004) Frauen: 4 g/tag Männer: g/tag Gesundheitsberichterstattung des Bundes Copyright.0.0 * very low childhood and very low adult mortality

3 Alkoholkonsum.. und seine Folgen Die Kluft zwischen den Geschlechtern Bei Männern treten mehr gesundheitliche und soziale Probleme auf Hensing & Spak, Alcohol and Alcoholism 00 44(): 0-0 Alkoholbedingte Mortalität - Anteil aller Todesfälle in 00 weltweit Gesamt,% Frauen 0,% Männer.% Europa, gesamt Gesamt,% Europa (D, F, UK )* Frauen -.4% Männer.4% Krankheitslast - Disability Adjusted Life Years DALY in 00: weltweit Gesamt 4% Frauen.% Männer.% Europa, gesamt Gesamt.% Europa (D,F,UK )* Frauen.4% Männer.% UK Gesamt % Frauen 4.0% Männer % * very low childhood and very low adult mortality The World Health Report 00 Rehm, Taylor, Patra. Addiction. 00 Aug;(8):8- Balakrishnan et al. J Public Health (Oxf). 00 Sep;():-

4 Alkoholkonsum.. und seine Folgen Die Kluft zwischen den Geschlechtern Frauen sind empfindlicher gegenüber Alkohol als Männer Frauen entwickeln viele alkoholbedingten Erkrankungen bei einem niedrigerem Konsum-Level als Männer Bei gleichem Konsum-Level (nach Selbstbericht) besteht für Frauen ein höheres Risiko für psychosoziale Probleme und Abhängigkeit Bradley et al. J Gen Intern Med. 8 September; (): Pequignot. La vie médicale au Canada francais. 4; :- Wilkinson,Santamaria, Rankin.Australian Annals of Medicine ; 8:- Tolerierbare obere Alkoholmengen TOAM* Frauen: g Alkohol pro Tag Männer: 0g Alkohol pro Tag RKI, Bundes-Gesundheitssurvey8 Alkoholkonsum über den TOAM Frauen: % Männer: % *Die tolerierbaren oberen Alkoholzufuhrmengen (TOAM) sind Grenzwerte des Alkoholverbrauchs, bei deren Überschreitung die Mehrheit der gesunden Erwachsenen mit einem insgesamt erhöhten Erkrankungsrisiko rechnen muss. Dabei ist der günstige Effekt von mäßigem Alkoholkonsum auf Herz-Kreislauf-Leiden bereits berücksichtigt. RKI, Bundes-Gesundheitssurvey: Alkohol 00

5 Forschungsfragen Wie kann die höhere Empfindlichkeit von Frauen gegenüber Alkohol erklärt werden? Bestehen Unterschiede im Alkoholstoffwechsel bei Frauen und Männern? Haben Geschlechtshormone Einfluss auf den Alkoholstoffwechsel bei Frauen? 4

6 Die Bilanz: Alkohol im Körper Aufnahme als alkoholisches Getränk Resorption: vollständig, überwiegend im Dünndarm Verteilung im Körper: schnelle Angleichung der Blut- und Gewebe-Alkoholkonzentrationen, Verteilung im Gesamtkörperwasser Abbau: fast vollständig Ausscheidung: - 4% der Dosis mit Harn, Atemluft, Schweiß, Speichel, Muttermilch

7 Auswertung Bestehen Unterschiede im Alkoholstoffwechsel bei Frauen und Männern? Gastrointestinaltrakt GIT: Magenentleerungsrate und Enzymaktivitäten (ADH) im GIT: keine Geschlechtsunterschiede, kein Einfluss des Alters Magenentleerungsrate bei Frauen verzögert Lucey et al. J Stud Alcohol ; 0: - Baraona et al. Alcohol Clin Exp Res. 00 Apr;(40-0 Leber: proportional höheres Lebervolumen bei Frauen Thomasson.Recent Developments in alcoholism ; (Women and Alcoholism):- Thomasson. Alcohol Clin Exp Res. 000 Apr;4(4):4-40 keine Geschlechtsunterschiede in den Eliminationsraten pro kg Lebergewicht bzw. Lebervolumen Dettling et al. Alcohol 00;4:4-40 Kwo et al. Gastroenterology 8 Dec; ():-l First Pass Metabolismus FPM (gastric and hepatic): nicht ausgeprägt bei Frauen (8.4% ±.%) und Männern (.% ± 4.0%) Ammon et al.clin Pharmacol Ther May; ():0- signifikant niedriger FPM bei Frauen Baraona et al. Alcohol Clin Exp Res. 00 Apr;(40-0

8 Der enzymatische Abbau des Alkohols (Ethanol) Katalase Ethanoloxidase ADH ALDH Ethanol Acetaldehyd Acetat Intermediärstoffwechsel Alcohol dehydrogenase ADH alcohol-metabolizing enzymes are encoded by the human alcohol dehydrogenase (ADH) gene cluster ('-ADH-ADHC-ADHB-ADHA-ADH-ADH4-ADH-') on chromosome 4q ( ADH genes) ADH is only expressed in the oesophagus and gastric mucosa, whereas ADH4, ADH, ADHA, ADHB and ADHC are mainly expressed in the liver and account for 80% of post-absorptive alcohol metabolism. Birley et al. Human Molecular Genetics 008 ():-8 Aldehyd dehydrogenase ALDH Human ALDH superfamily comprises families which have been mapped to chromosomes. Cytosolic ALDHA and mitochondrial ALDH primarily contribute to oxidation of AcH in vivo. The genes of ALDHA and ALDH have been mapped to chromosomes q and q4. Chen et al. Chem Biol Interact. 00 Mar ;8(-):- Genetic variation in ALDH affects alcohol metabolism in Europeans. Dickson et al. Alcohol Clin Exp Res. 00 Jul;0():-0

9 Pharmakokinetik Ethanol im Blut, Acetat im Blut ,0 0, 0,8 0,,,0 0, 0,8 0, 0, 0, 0,4 0, 0, 0, 0, , 0 4 0, 4 0,4 0, 0, 0, 0 0, Dosis:.8 mmol Alkohol pro kg Körpergewicht, Infusionsdauer Stunde Kohlenberg-Müller 8 Die Dauer und Intensität der Intoxikation durch eine spez. Dosis Alkohol wird bestimmt durch die max. Konzentration C max und die Stoffwechselrate des Alkohols sowie durch die Bildungsrate und die maximalen Konzentrationen der Metabolite Acetaldehyd und Acetat Variationen in der Pharmakokinetik des Alkohols bewirken Unterschiede in akuten und chronischen Effekten durch Alkohol 8

10 Wie wird der Alkoholabbau charakterisiert? Deskriptive Verfahren: max. Blutalkoholkonzentrationen C max Flächen unter der Blutalkoholkurve AUC Rechenmodelle: Verteilungsvolumen für Alkohol V dist, Verteilungskoeffizient k V Abbaugeschwindigkeit des Alkohols: - lineare Regression über Teilbereich, Kenngröße Eliminationsrate ß - Michelis-Menten-Kinetik, Parameter V max und K M Bildung und Abbaugeschwindigkeit der Metabolite R 0 k M V max k k e e Metabolitenmodell Noli

11 Alkoholabbau: Parameter und Kenngrößen Parameter und Kenngrößen Frauen* n = x ±SD Männer n = x ± SD V max mmol/l h.4 ± 0..8 ± 0. ns k M mmol/l.4 ± ± 0.88 ns V l 8.4 ±.0 0. ±. s k V l/kg 0. ± ± 0.0 s V l 4.4 ±.. ±.0 ns K V l/kg 0.8 ± ± 0.4 s AUC Ethanol (mmol/l) h 4.8 ±.. ±.8 ns AUC Acetat (mmol/l) h.0 ± 0..4 ± 0.8 s Dosis:.8 mmol Alkohol pro kg Körpergewicht, Infusionsdauer Stunde *Mittelwert aus den drei Zyklusphasen F, sf, L s: p 0.0 Anpassung mit dem Metabolitenmodell Noli Kohlenberg-Müller 8

12 Studienqualität Die vorliegenden Studien sind sehr heterogen in Bezug auf: Fragestellung der Studie Studiendesign - aus Sicht der forensischen Medizin - Grundlagenforschung - Studienpopulation - homogene Altersgruppen - Body Mass Index BMI - Trinkgewohnheiten Analytik - Alkohol im Blut - Alkohol in der Atemluft - Acetat im Blut Pharmakokinetische Auswertung von Verlaufskurven - nur Alkohol oder auch Metabolite

13 Geschlechtsunterschiede im Alkoholabbau Autor Anzahl Dosis po g/kg C max g/l g/l ß g/l h g/l h AUC (mmol/l) h V dist l/kg l/kg Widmark ± ± 0.04 Jones & Jones ± ± 0.0* 0.00 ± ± 0.00 Marshall et al ± ± 0.04* 0.08 ± ± 0.00 Sutker et al ± ± 0.* 0. ± ± 0.00 Zeiner et al Arthur et al ± ± 0.0 Holtzmann et al 8 4g/ Person 0.0 ± ± 0.04 Kohlenberg-Müller 8 0. iv Vmax.4 ± 0.m mol/l h Vmax.8 ± 0.m mol/l h 4. ±.4. ±. 0. ± ± 0.0* * signifikant

14 Geschlechtsunterschiede im Alkoholabbau ff Autor Anzahl Dosis po g/kg C max g/l g/l ß g/l h g/l h AUC (mmol/l) h V dist l/kg l/kg Thomasson et al 4 4 Abgestim mt auf Körperw asser 0. ± ± 0.* 0.4 ± ± 0.00* Ammon et al 0.0 iv 0.0 po 0.0 id. ± 0.40 mmol/l h Vmax: 0 ± 4 mmol/l h. ± 0.48* mmol/l h Vmax: 8 ± * mmol/l h.8 ±. 8.0 ±.8.4 ±. 8. ± 4.4* 4. ± 4.* 8.0 ±.* 0. ± ± 0.04 Lucey et al ± 0 ± Baraona et al ±. mg/dl. ±. mg/dl Vmax 8 ± mg/kg h Vmax ± 4mg/kg h* 4. ±.4 mg/dl h. ±.0 mg/dl h* 0. ± ± 0.0* Dettling et al 00 Dettling et al 00 8 w: m: ± 0.0 g/kg 0.8 ± 0. g/kg * * signifikant

15 Auswertung Bestehen Unterschiede im Alkoholstoffwechsel bei Frauen und Männern? max. Blutalkoholkonzentrationen C max /: höher bei Frauen, auch im Alter² Flächen unter der Blutalkoholkurve AUC /4: höher bei Frauen, auch im Alter² Verteilungsvolumen 4/4: niedriger bei Frauen (ns bzw. s) Abbaugeschwindigkeit /: höhere ß-Werte für Frauen (ns bzw. s) /: niedrigere V max- Werte für Frauen (ns bzw. s) ²signifikante Geschlechtsunterschiede im Alter Lucey et al. J Stud Alcohol ; 0: - 4

16 Auswertung Haben Geschlechtshormone Einfluss auf den Alkoholstoffwechsel bei Frauen? Menstruationszyklus /: kein signifikanter Einfluss Mumenthaler, Taylor, Yesavage. Alcohol Clin Exp Res. 000 Sep;4():- Kohlenberg-Müller 8 Jones, Jones. Ann N Y Acad Sci. ;:-8 /: signifikant höhere Eliminationsrate ß bei hohen Progesteronspiegeln Dettling et al. Forensic Sci Int. 008 May 0;(-):8-. Epub 008 Feb 0 /: signifikant höhere Eliminationsrate ß in der Lutealphase Sutker, Goist, King. Alcohol Clin Exp Res. 8 Feb;():4- /: signifikant niedrigere Eliminationsrate ß in der Lutealphase Zeiner, Kegg. Prog. Biochem. Pharmacol. 8;8:0-4 Schwangerschaft hohe Abbaugeschwindigkeit V max im frühen zweiten Trimester Nava-Ocampo et al. Reprod. Toxicol. 004 Jun;8(4):- Stillen Einfluss auf die Eliminationsrate ß vermutet Mennella & Pepino Alcohol. 0 Mar;44():4-8. Epub 0 Jan Pepino, Steinmeyer, Mennella. Alcohol Clin Exp Res. 00 Jun;():0-8. Epub 00 Apr

17 Zusammenfassung Wie kann die höhere Empfindlichkeit von Frauen gegenüber Alkohol erklärt werden? Frauen haben im Vergleich zu Männern (k)einen schnelleren Alkoholabbau? Die Rolle der Metaboliten Acetaldehyd und Acetat ist nicht geklärt Frauen haben im Vergleich zu Männern ein geringeres Volumen, in dem sich der Alkohol verteilt und damit höhere Alkoholkonzentration im Blut und in den Geweben d.h. eine höhere Exposition gegenüber Alkohol bei gleicher Dosis ein höheres Potential für Folgeschäden

18 Weitere Forschungsfragen Ist ein niedriger Körperwasseranteil ein Risikofaktor für Frauen? möglicherweise ja, mehr Datenmaterial ist erforderlich Besonderes Forschungsinteresse gilt: älteren Frauen Frauen mit Übergewicht und Adipositas Schwangeren Stillenden

19 Ausblick: Alkohol in der Prävention Alkohol für Frauen (k)ein Problem! wenn ein besonderes, geschlechtsspezifisches Bewusstsein für den Umgang mit Alkohol besteht Ein gendersensibler Umgang mit Alkohol ist sowohl für die individuelle Beratung als auch für die Planung und Umsetzung von zielgruppenspezifischen Präventionsstrategien wichtig Vielen Dank! 8