WELCOME TO THE WORLD OF PEPTIDES

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1 WELCOME TO THE WORLD OF PEPTIDES Einblicke in die Peptidchemie der Bachem

2 Einblicke in die Peptidchemie EINE EINFÜHRUNG IN DIE WELT DER AMINOSÄUREN UND PEPTIDE präsentiert von Monika Mergler, Ph.D., Bachem AG Inhaltsverzeichnis 1. Die Geschäftsfelder der Bachem Was sind Peptide? Was sind Aminosäuren? Herstellung von Peptiden Analyse von Aminosäuren und Peptiden Modifizierung von Peptiden 26 Abkürzungsverzeichnis ADS API CCD DC, TLC DMF GMP HPLC MS. NCE NMP QCRF RSLC SPPS Analytical Datasheet, auch als Certificate of Analysis (CofA) bezeichnet Active Pharmaceutical Ingredient (Wirkstoff in Medikamenten) Counter Current Distribution (Gegenstromverteilung, Reinigungsmethode) Dünnschichtchromatographie (thin layer chromatography, Analysenmethode) Dimethylformamid (bei der SPPS verwendetes Lösungsmittel) Good Manufacturing Practice ( Gute Herstellungspraxis, Richtlinien zur Qualitätssicherung bei der Herstellung z.b. von pharmazeutischen Wirkstoffen) High Performance Liquid Chromatography (Analysen- und Reinigungsmethode) Massenspektrometrie (Analysenmethode) New Chemical Entity (noch nicht zugelassener Wirkstoff) N-Methylpyrrolidon (bei der SPPS verwendetes Lösungsmittel) Quality Control Release Form Rapid Separation Liquid Chromatography (Analysenmethode) Solid-phase Peptide Synthesis (Festphasen-Peptidsynthese) Symbole für chemische Elemente C Kohlenstoff H Wasserstoff N Stickstoff O Sauerstoff S Schwefel * Um nicht ständig aktualisieren zu müssen, soll hier auf konkrete Zahlen verzichtet werden. Die aktuellen Angaben (Anzahl Produkte, Umsatz etc.) kann man z.b. im Geschäftsbericht oder auf der Bachem Homepage finden. ** GMP = Good Manufacturing Practice, Produktionsrichtlinien, die der Qualitätssicherung dienen. An diese Richtlinien muss man sich bei der Herstellung von Substanzen, die am Menschen eingesetzt werden, halten. Ihre Einhaltung wird regelmässig von spezialisierten Behörden (wie Swissmedic in der Schweiz, FDA in den USA) kontrolliert. Unter diese Produktionsrichtlinien fallen u.a. Wirkstoffe in Medikamenten, Bestandteile von Kosmetika und Zusatzstoffe in Lebensmitteln. 2

3 Die Geschäftsfelder der Bachem Die Kerngeschäfte der Bachem sind die Vertragsherstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere Generika, und die Synthese und der Verkauf von Aminosäurederivaten, Peptiden und Feinchemikalien *. Bachem produziert sowohl Peptide als auch kleine Moleküle (small molecule APIs) als Wirkstoffe für die Pharmaindustrie unter GMP-Bedingungen **. Die Geschäftsfelder der Bachem sind: Forschungchemikalien Katalogprodukte, ab Lager Diese Aminosäurederivate, Peptide und weitere Chemikalien werden NICHT unter GMP-Bedingungen hergestellt und dürfen nur für Labor- und Forschungszwecke eingesetzt werden. Sie dürfen nicht am Menschen verwendet werden. Custom Synthesis Auftragssynthesen, exklusiv für einen Kunden Meistens Peptide, die in Mengen von wenigen Milligramm bis zu einigen Gramm hergestellt werden. Auf Wunsch können die Produkte unter GMP-Bedingungen synthetisiert werden. New Chemical Entities (NCEs) Auftragssynthesen NCEs sind patentierte Peptide oder organische Verbindungen, die die Bachem exklusiv für den Patentinhaber oder einen Lizenznehmer herstellt. Bei NCEs ist schon während der ersten Synthese in kleinem Massstab zu bedenken, dass sich das Produkt als pharmazeutisch wirksam erweisen kann und daher in grösseren Mengen und evtl. unter GMP-Bedingungen hergestellt werden muss. Die Bachem strebt eine langfristige Partnerschaft mit solchen Kunden an. Diese geht von anfänglichen Synthesen von NCEs im Labormassstab über die Herstellung von grösseren Mengen unter GMP-Bedingungen für die klinischen Phasen bis zur Herstellung des Wirkstoffs für das zugelassene Medikament im Grossmassstab. Generic Active Pharmaceutical Ingredients (Generic APIs) Pharmazeutisch aktive Verbindungen Substanzen, die als Wirkstoffe in Medikamenten eingesetzt werden, MÜSSEN unter GMP-Bedingungen hergestellt werden. Sie werden in Grossmengen verkauft. GENERIC APIs peptide and small molecule generics supply of commercial quantities reputation for sustained quality & supply high-demand APIs available from stock close and long term partnerships Commercial Supply Research CATALOG PRODUCTS more than 7500 products available online peptides, amino acids, inhibitors, substrates fast & easy shop.bachem.com bulk quantities according to your needs excellent customer and technical support NCEs process development, optimization and validation comprehensive analytical services supply of cgmp material for all clinical phases sterile fill & finish for clinical trials (Clinalfa ) cgmp-manufacturing of APIs for commercial supply Contract Manufacturing Development CUSTOM SYNTHESIS from discovery stages to early clinical candidates strong focus on quality and timely execution development of synthetic routes for scale up best industry practice highly motivated and experienced team Abb. 1: Das Bachem 360º Geschäftsmodell. 3

4 Einblicke in die Peptidchemie Generic Active Pharmaceutical Ingredients (Generic APIs) Generika sind Wirkstoffe bzw. Medikamente, deren Patentschutz abgelaufen ist. Medikament = formulierter Wirkstoff: Je nach Art der Verabreichung (als Tablette, als Injektion etc.) werden diverse nicht-aktive Hilfsstoffe zum eigentlichen Wirkstoff gemischt. Dieser Prozess wird als Formulierung bezeichnet, er kann unabhängig vom Wirkstoffpatent geschützt werden. Durch geeignete Formulierung kann z.b. erreicht werden, dass der Wirkstoff nur langsam freigesetzt wird (Depotformulierungen), als Nasenspray angewendet oder über die Haut aufgenommen wird. Die Entwicklung und Patentierung neuer Formulierungen von generischen Wirkstoffen bietet den Wirkstoffherstellern gute, langfristige Absatzmöglichkeiten. Die Entdeckung weiterer pharmakologischer Aktivitäten kann zu zusätzlichen Indikationen für ein Generikum führen und damit den Bedarf an Wirkstoff erhöhen. Auch in einem solchen Fall können Patente (Anwendungspatente) erteilt werden. Generika werden auch zur Diagnose von Krankheiten (d.h. als Diagnostika) eingesetzt. Ein weiterer Markt mit grossem Potential ist die Verwendung von Generika in der Veterinärmedizin. Tabelle 1: Beispiele einiger peptidischer APIs der Bachem und deren Indikationen Peptid Calcitonin Deslorelin Desmopressin Glucagon Goserelin Gonadorelin Leuprolid Octreotid Secretin Triptorelin Indikation Osteoporose Fruchtbarkeitskontrolle (Veterinärmedizin) Diabetes insipidus Unterzuckerung bei Diabetes Krebs Reproduktionsmedizin Krebs Akromegalie Diagnostik (Bauchspeicheldrüse) Krebs Wegen der immensen Bedeutung der APIs für den Umsatz der Bachem wird das Angebot ständig angepasst. Der Patentschutz eines Wirkstoffs läuft meistens nach 18 Jahren aus. Ist ein peptidischer Wirkstoff für die Bachem von Interesse, muss die Firma schon Jahre vorher mit der Syntheseentwicklung beginnen. Ein Verkauf des Peptids in kleinen Mengen für Forschungs- und Entwicklungszwecke ist schon vor Ablauf des Patents möglich (Bolar Exemption). Einige peptidische APIs der Bachem und ihre Indikation sind in Tabelle 1 gelistet. Die Strukturen von Calcitonin, Glucagon, Gonadorelin (GnRH oder LHRH), und Secretin entsprechen denen der natürlichen, körpereigenen Peptidhormone, die anderen in der Tabelle aufgeführten Produkte sind modifizierte natürliche Peptide. Durch Veränderungen in der Struktur werden sie im Organismus langsamer abgebaut als körpereigene Peptide. Triptorelin wird in zwei Salzformen angeboten, Acetat und Pamoat. Das Pamoat wird langsamer freigesetzt und daher in Depotformulierungen verwendet. Die von der Bachem angebotenen small molecule APIs werden von unserer Zweigniederlassung in Vionnaz hergestellt (ausser Antazolin). Beispiele dafür sind Propofol, das zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie oder Sedierung von beatmeten Erwachsenen während der Intensivbehandlung verwendet wird, oder Zonisamid als Zusatztherapeutikum bei partiellen Epilepsien. Interessenten können sich über die angebotenen peptidischen und nicht-peptidischen Generic APIs auf der Homepage der Bachem (www.bachem.com) informieren, unseren Generikakatalog herunterladen und eine Offerte anfordern. Unter der Marke Clinalfa bietet die Bachem Peptide für klinische Studien und Fertigformulierungen von Peptiden als zusätzlichen Service an. Es sind zwei Produktlinien erhältlich. Clinalfa basic Produkte sind sterile gefriergetrocknete oder flüssige Fertigformulierungen für den ausschliesslichen Einsatz in genehmigten klinischen Studien. Sie werden gemäss den Anforderungen und relevanten Richtlinien der Aufsichtsbehörden hergestellt und frei- 4

5 gegeben und sind ab Lager erhältlich. Unter Clinalfa plus bieten wir die Formulierung nach Kundenwünschen als zusätzlichen Service zur Auftragsherstellung von peptidischen Wirkstoffen an. Abb. 2: Clinalfa -Logo. Forschungschemikalien Katalogprodukte Diese Produkte werden in verschiedenen Packgrössen oder in grösserer Menge (Minibulk und Bulk) ab Lager verkauft. Die meisten werden bei der BUK in Grossbritannien oder in Bubendorf hergestellt. Die Katalogprodukte decken einen breiten Kundenkreis ab. Die Produkte im Hauptkatalog sind in drei durch unterschiedliche Farben markierte Kategorien (gelb-blaurot) aufgeteilt: Der gelbe Teil des Hauptkatalogs enthält Aminosäurederivate und Produkte zur Synthese von Peptiden, wendet sich also primär an Chemiker. Der blaue Teil ist der bei weitem umfangreichste des Katalogs. In ihm sind die angebotenen Peptide aufgelistet, er wendet sich vor allem an die biologische und medizinische Forschung. Der rote Teil enthält Biochemikalien, die keine Aminosäurederivate oder Peptide sind. Auch dieser Teil wendet sich an die biologische und medizinische Forschung. Diese Aufteilung in 3 Produktkategorien (Aminosäurederivate und Produkte für die Peptidsynthese / Peptide / nicht-peptidische Biochemikalien) findet sich auch im Onlineshop (ohne Farbcodierung). Das Kataloggeschäft ist auch wichtig für die Akquirierung von Kunden für unsere weiteren Angebote, z.b. Auftragssynthesen. Es erlaubt auf einfache Weise, den potentiellen Kunden die hohe Produktqualität und den guten Service der Bachem zu zeigen. Abb. 3: Einstiegsseite des Bachem- Onlineshops. 5

6 Einblicke in die Peptidchemie Was sind Peptide? Peptide sind kleine Proteine. Peptide und Proteine sind Makromoleküle, d.h. lange Moleküle aus kleinen Untereinheiten. Man könnte sie sich als Perlenketten aus verschieden geformten Perlen vorstellen. Die Perlen sind die 20 proteinogenen Aminosäuren (Aminosäuren, die in der Zelle zum Aufbau von Peptiden und Proteinen verwendet werden). Sie werden in beliebiger Kombination verknüpft, d.h. die Anzahl der Kombinationsmöglichkeiten ist praktisch unendlich. Dabei können die Aminosäuren in beliebiger Häufigkeit verwendet werden, so findet sich beispielsweise im Protein Kollagen Glycin (Gly) an jeder dritten Position der Kette:...-Xaa (meistens Pro (L-Prolin))-Yaa-Gly-... Peptide und Proteine unterscheiden sich nur durch ihre Länge: Proteine > 100 Aminosäuren Peptide Aminosäuren Unser Körper besteht, abgesehen vom Wasser, zum grössten Teil aus Proteinen. Trotz des gleichen Aufbauprinzips haben sie die unterschiedlichsten Funktionen (siehe Tabelle 2). Proteine sind auch ein lebenswichtiger Bestandteil unserer Ernährung! Wie ist diese Vielfalt möglich? Durch Variation der Aminosäurebausteine können Makromoleküle mit den unterschiedlichsten Eigenschaften gebaut werden! Biologisch aktive Peptide sind z.b. Hormone oder Toxine (s.s. 23). Ein grosser Teil unserer Hormone sind Peptide von recht unterschiedlicher Länge: TRH (Thyreotropin-releasing hormone), ein Tripeptid (es besteht aus 3 Aminosäuren). LHRH (oder GnRH, Gonadotropin-releasing hormone), ein Peptid aus 10 Aminosäuren (Decapeptid). Calcitonin besteht aus 32 Aminosäuren. pth (Parathormon), mit seinen 84 Aminosäuren fast schon ein Protein. Insulin besteht aus 2 Peptidketten, einer aus 30 Aminosäuren und einer aus 21, die miteinander durch Disulfidbrücken (s. S. 23) verknüpft sind. Generell werden Peptidhormone von spezialisierten Zellen produziert, ins Blut abgegeben und zum Zielorgan transportiert. Die Zellen, die stimuliert werden sollen, haben Rezeptoren, die die Hormone erkennen und spezifisch binden. Diese Rezeptoren sind spezialisierte Proteine, die in der Zellmembran eingelagert sind. Die Bindung des Hormons wirkt als Signal für die Zelle und der gewünschte Effekt wird ausgelöst. Kurze Peptide 2 Aminosäuren = Dipeptid 3 Aminosäuren = Tripeptid 4 Aminosäuren = Tetrapeptid 5 Aminosäuren = Pentapeptid etc. wenige Aminosäuren = Oligopeptid Tabelle 2: Körpereigene Proteine und deren Funktionen Beispiele Vorkommen der Proteine Anforderungen/Funktion Myosin, Actin Muskelgewebe flexible Moleküle, kontrahierbar Kollagen Bindegewebe, Sehnen, Haut formstabile Moleküle, zugfest (das häufigste Protein im Körper) Hämoglobin, Albumin Blut Transportermoleküle, löslich Verdauungsenzym Trypsin im Dünndarm (Trypsin ist eine sog. Protease, spaltet Peptide und Proteine) Gesamter Organismus Enzyme = Katalysatoren Hormon Thyreotropin (TSH) (stimuliert die Schilddrüse) Gesamter Organismus Hormone = Botenstoffe Antikörper (Immunoglobuline) Blut Immunabwehr 6

7 Mit den 20 Aminosäuren, die im Peptid mehrfach vorkommen können, sind auch schon bei kurzen Peptiden viele Kombinationen möglich, z.b. ca. 3.2 Millionen verschiedene Pentapeptide! Selbst Dipeptide können schon biologisch aktiv sein: Leu-Trp und weitere Dipeptide wirken blutdrucksenkend Ac-Asp-Glu (NAAG) ist ein wichtiger Neurotransmitter, eine Substanz, die die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen vermittelt. Die im Körper vorkommenden Peptide werden gewöhnlich durch enzymatische Spaltung von Proteinen erhalten. Was sind Aminosäuren? Aufbau einer α-aminosäure An ein zentrales Kohlenstoffatom (dem α-c- Atom) sind vier verschiedene Substituenten * gebunden: die Säuregruppe (Carbonsäuregruppe = Carboxylgruppe, COOH, bei der Bachem kurz als -OH geschrieben) eine basische Gruppe (Aminogruppe, NH 2, kurz H-) die Seitenkette (R, kann stark variieren, bestimmt so die Eigenschaften des Peptids!) ein Wasserstoffatom (H) Das α-c-atom trägt demnach 4 Gruppen mit unterschiedlichen chemischen Eigenschaften, was im Folgenden eine sehr grosse Rolle spielt (Abb. 4). H R C NH 2 COOH Abb. 4: α-aminosäure, das α-c-atoms mit den vier verschiedenen Substituenten. Wie schon erwähnt, gibt es 20 verschiedene proteinogene Aminosäuren, aus denen die Proteine der Zelle aufgebaut werden. Sie unterscheiden sich nur in der Seitenkette R. Daneben findet man in der Natur - frei, als Stoffwechselprodukte oder in Peptiden/ Proteinen eingebaut - noch viele andere α-aminosäuren, z.b. L-Hydroxyprolin (Hyp) im Kollagen oder L-Ornithin (Orn) frei imharn. Weitere α-aminosäuren, z.b. L-Norleucin (Nle), sind bisher nur durch chemische Synthese erhalten worden. Bei der Bachem bezeichnet man nichtproteinogene Aminosäuren wie Hyp und Nle als unusual amino acids, da man sie nicht pauschal unnatürliche Aminosäuren nennen kann (wie es manche anderen Firmen tun). Aminosäuren (ob proteinogen oder nicht) können biologisch aktiv sein, z.b. L-Tryptophan, L-Glutaminsäure. Die Seitenkette R kann ein Wasserstoff-Atom sein: Glycin, die einfachste α-aminosäure kann eine zusätzliche Säuregruppe (COOH) tragen: Asparaginsäure, Glutaminsäure, oder eine veränderte Säuregruppe sein (ein Amid, CONH2): Asparagin, Glutamin kann eine zusätzliche basische Gruppe tragen: Arginin (stark basisch), Lysin, Histidin (schwach basisch) kann eine polare Gruppe tragen: Serin, Threonin kann ein Kohlenwasserstoff (unpolar) sein: Alanin (R = Methyl), Phenylalanin (R = Benzyl), Valin (R = Isopropyl) kann Schwefel enthalten: Cystein, Methionin Neben den α-aminosäuren, aus denen Peptide und Proteine aufgebaut sind, hat die Bachem noch viele andere Aminosäuren im Angebot, auch solche, bei denen die Aminogruppe an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden ist. L- und D-Aminosäuren Die vier verschiedene Substituenten des α-kohlenstoffatom sind nicht in einer Ebene angeordnet, sondern sitzen an den * Substituenten sind Atome oder Atomgruppen, die an Stelle von einem Wasserstoffatom an ein zentrales Kohlenstoffatom (bei α-aminosäuren das α-c) gebunden sind. 7

8 Einblicke in die Peptidchemie Tabelle 3: Die für Aminosäuren wichtigen funktionellen Gruppen Bezeichnung Struktur Bezeichnung Struktur Aminogruppe NH 2 Carboxygruppe COOH Hydroxylgruppe OH Amidgruppe CONH 2 (Carboxamidgruppe) Thiol- oder Mercaptogruppe (im Cystein) SH Guanidinogruppe (im Arginin) NH-C(=NH)-NH 2 vier Ecken eines Tetraeders, in dessen Mitte das α-c-atom sitzt (Abb. 5): Abb. 5: Anordnung der Substituenten um das α-kohlenstoffatom (grau). Daher sind 2 Formen der Aminosäuremoleküle möglich, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten und als Stereoisomere oder Enantiomere bezeichnet werden: In ihren physikalischen Eigenschaften unterscheiden sich die beiden Enantiomeren nicht, ausser dass sie in Lösung die Ebene des polarisierten Lichts drehen. Verbindun- Gly) sind L-Enantiomere (L steht für laevus, lat. links), z.b. L-Alanin. Ihre Spiegelbilder, die D-Aminosäuren, treten in der Natur viel seltener auf. D steht für dexter (lat. rechts). Um es noch einmal zu betonen, L oder D bezeichnet die Anordnung der vier verschiedenen Substituenten am α-c-atom, d.h. das jeweilige Enantiomer (vgl. Abb. 6). Man kann nicht von der Bezeichnung L- oder D- auf den Drehsinn schliessen. Bei L-Aminosäuren kann er positiv oder negativ sein (s.u.), bei den entsprechenden D-Aminosäuren ist er immer entgegengesetzt gerichtet. Die Drehwerte findet man häufig als [α] auf den ADS/QCRF (s. S. 24) von Aminosäuren und ihren Derivaten angegeben, da sie charakteristisch für die jeweilige Verbindung sind. Auch bei Peptiden werden oft Drehwerte gemessen. Abb. 6: Absolute Konfiguration der L- und D-Isomere von Aminosäuren. gen, die das tun, bezeichnet man als optisch aktiv. Die optische Aktivität ist in der Natur sehr weit verbreitet. Ausser Glycin (R = H, Bild und Spiegelbild identisch) zeigen alle proteinogenen Aminosäuren dieses Phänomen. Auch Zucker drehen das Licht, was man benutzt, um die Konzentration von Zuckerlösungen zu bestimmen, ebenso die DNA und ihre Bausteine. Alle proteinogenen Aminosäuren (ausser Einige Beispiele: L-Alanin: D-Alanin: L-Tryptophan: D-Tryptophan: (die Abweichungen liegen im Genauigkeitsbereich der Methode) Eine 1:1 Mischung der beiden Enantiomeren bezeichnet man als Racemat. Die Drehungen von L- und D-Form kompensieren sich. 8

9 Tabelle 4: Kürzel der proteinogenen Aminosäuren (L-Form, ausser Gly) Name im Peptid * 3-letter 1-letter Name im Peptid 3-letter 1-letter Alanin alanyl Ala A Leucin leucyl Leu L Arginin arginyl Arg R Lysin lysyl Lys K Asparagin asparaginyl Asn N Methionin methionyl Met M Asparaginsäure aspartyl Asp D Phenylalanin phenylalanyl Phe F Cystein cysteyl Cys C Prolin prolyl Pro P Glutamin glutaminyl Gln Q Serin seryl Ser S Glutaminsäure glutamyl Glu E Threonin threonyl Thr T Glycin glycyl Gly G Tryptophan tryptophyl Trp W Histidin histidyl His H Tyrosin tyrosinyl Tyr Y Isoleucin isoleucyl Ile I Valin valyl Val V * s.tab. 5 auf S. 15 In der Bachem-Schreibweise wird die L- Form wegen ihrer grossen Bedeutung nicht explizit bezeichnet (z.b. L-Alanin = H-Ala- OH). Bezeichnet werden nur das D-Enantiomer (D-Alanin = H-D-Ala-OH) und das Racemat, das mit DL gekennzeichnet wird. Schreibweisen für Aminosäuren Schreibt man bei einer Aminosäure den Namen aus, bezeichnet man auch die enantiomere Form: L-Alanin und D-Alanin. Beim Racemat wird, wie in der organischen Chemie üblich, das DL gewöhnlich weggelassen. Um Aminosäurederivate und Peptide darzustellen, benutzt man den Dreibuchstaben- Code (3-letter code, meistens die ersten 3 Buchstaben des Namens). Daneben gibt es den Einbuchstaben-Code (1-letter code), den man vor allem für längere Peptide und Proteine bevorzugt. Beispiele: L-Alanin Ala, L-Ala, H-Ala-OH (3-letter); A (1-letter) L-Arginin Arg, L-Arg, H-Arg-OH (3-letter); R (1-letter) Bachem-Schreibweise: H-Ala-OH, H-Arg-OH Die Schreibweise bedeutet, dass es die L-Form ist und dass die Amino- und die Carboxylgruppe frei sind!. Die Kürzel der 20 proteinogenen Aminosäuren sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Englische Aminosäure-Bezeichnungen: Ausser beim Tryptophan wird ein -e angehängt, z.b. alanine, valine. Asparaginsäure = aspartic acid Glutaminsäure = glutamic acid Der Einbuchstaben-Code wird nur für die 20 proteinogenen Aminosäuren verwendet, für D-Aminosäuren schreibt man oft den Kleinbuchstaben, z.b. f = D-Phe. Dagegen gibt es für viele der nicht-proteinogenen Aminosäuren auch einen verbindlichen Dreibuchstaben-Code, z.b. Hyp (L-trans-Hydroxyprolin), Nle (L-Norleucin), Orn (L-Ornithin). Nicht alle literaturüblichen Kürzel werden auch bei der Bachem benutzt. Bei manchen Aminosäuren wird bei der Bachem der ausgeschriebene Name gebraucht, z.b. L-Thiazolidine-4-carboxylic acid (sonst Thz). Kurze Porträts der 20 proteinogenen Aminosäuren Ein Organismus, z.b. der menschliche, muss alle 20 proteinogenen Aminosäuren zur Verfügung haben, um Proteine synthetisieren zu können. Sie müssen alle in L-Form vorliegen (ausser Gly). Man unterscheidet zwischen essentiellen und nicht-essentiellen Aminosäuren. Nicht-essentielle Aminosäuren kann der Körper selbst herstellen, essentielle nicht, sie müssen also mit der Nahrung zugeführt werden. Man kann die Aminosäuren auch nach der Seitenkette (s.s.7), die ihre Eigenschaften bestimmt, unterteilen. Es gibt saure, basische, polare und unpolare Aminosäuren, in der Periodic Chart of Amino Acids 9

10 Einblicke in die Peptidchemie (s.s.13) werden sie durch verschiedene Farben unterschieden. Die Eigenschaften von Peptiden und Proteinen werden von den Seitenketten der Aminosäuren, aus denen sie aufgebaut sind, bestimmt. in Spargeln entdeckt. Asn ist eine polare Aminosäure. In Peptiden und Proteinen ist Asn relativ labil. Asparaginsäure (Asp, D) Glycin (Gly, G) ist die einfachste Aminosäure und eine der in Peptiden/Proteinen am häufigsten vorkommenden. Gly ist nicht-essentiell. Seinem süssen Geschmack verdankt Glycin seinen Namen. Alanin (Ala, A) ist eine saure Aminosäure, weil sie in der Seitenkette eine weitere Säuregruppe enthält. Diese bleibt erhalten, wenn Asp in ein Peptid eingebaut wird. Asparaginsäure wurde in Spargeln entdeckt, was ihr zu ihrem Namen verholfen hat. Für Säugetiere ist Asp nicht-essentiell. Cystein (Cys, C) ist die einfachste optisch aktive Aminosäure und die zweithäufigste in Proteinen. Die abgebildete L-Form dieser nicht-essentiellen Aminosäure wird vom Körper in Proteine eingebaut, doch findet sich in der Natur auch D-Alanin recht häufig in Peptiden. Alanin wird zu den unpolaren Aminosäuren gezählt. Arginin (Arg, R) ist eine stark basische Aminosäure. Die stickstoffhaltige Guanidinogruppe in der Seitenkette ist eine derartig starke Base, dass sie praktisch mit jeder Säure ein Salz bildet. Seinen Namen hat Arginin bekommen, weil es als Silbersalz isoliert worden ist. Arg ist halb-essentiell (der Körper kann es zwar produzieren, aber oft in zu geringer Menge). Arg-haltige Peptide sind sehr polar und leicht wasserlöslich Asparagin (Asn, N) ist eigentlich ein Derivat der Asparaginsäure (das Amid) und wie diese wurde Asn ist zwar eine seltene Aminosäure, aber äusserst wichtig für die Struktur von Peptiden und Proteinen. Das nicht-essentielle Cys enthält Schwefel in der Seitenkette, als leicht saure Thiolgruppe. Thiolgruppen lassen sich leicht unter Ausbildung einer Disulfidbindung oxidieren. Aus zwei Cysteinmolekülen erhält man ein Cystin (Cyt)-Molekül. Bei Peptiden, die ein Cys erhalten, werden zwei Ketten miteinander verknüpft. Sind 2 Cys im Peptid, kann ein Ring entstehen, wie wir später noch sehen werden. Glutamin (Gln, Q) ist eigentlich ein Derivat (das Amid) der Glutaminsäure. Glutamin ist eine polare Aminosäure, die in freier Form in grossen Mengen im menschlichen Körper vorkommt. Glutamin am Beginn einer Peptidkette bildet spontan oder mit Hilfe eines Enzyms Pyroglutaminsäure. 10

11 Glutaminsäure (Glu, E) leukos) Blättchen, in denen es kristallisiert. Beim Isoleucin sind weitere Stereoisomere möglich (allo-ile). Lysin (Lys, K) ist eine saure Aminosäure. Glu ist nichtessentiell. Die Salze der Glutaminsäure heissen Glutamate, das Natriumsalz (Monosodiumglutamate, MSG) ist bekannt und berüchtigt als Geschmacksverstärker. Glu hat grosse physiologische Bedeutung in unserem Nervensystem als Neurotransmitter. Glutaminsäure bildet viel weniger leicht Pyroglutaminsäure als Glutamin. Histidin (His, H) ist eine schwach basische, polare, für Menschen essentielle Aminosäure. Der Name leitet sich von histos (griech. Gewebe) ab. Der Imidazolring, den sie in der Seitenkette trägt, enthält 2 Stickstoffatome. Imidazole katalysieren viele Reaktionen, daher ist His (in Kombination mit Cys, Ser oder Thr) oft im aktiven Zentrum von Enzymen zu finden. Leucin (Leu, L) und Isoleucin (Ile, I) ist eine basische Aminosäure, die in ihrer Seitenkette eine zweite Aminogruppe trägt, eine α,ε-diaminosäure. Lysin ist essentiell. Methionin (Met, M) ist, wie Cystein, eine schwefelhaltige Aminosäure. Der Schwefel liegt als Methylthioether vor, worauf der Name anspielt, Me-thio. Thioether sind oxidationsempfindlich, was beim Umgang mit Met-haltigen Peptiden zu beachten ist. Diese essentielle Aminosäure zählt zu den unpolaren Aminosäuren. Phenylalanin (Phe, F) ist eine essentielle, unpolare Aminosäure. Sie zählt, neben His, Tyr (das als Phenylalaninderivat betrachtet werden kann) und Trp zu den aromatischen Aminosäuren. Prolin (Pro, P) sind isomere α-aminosäuren. Isomere Verbindungen haben die gleiche Summenformel und das gleiche Molekulargewicht, aber sie unterscheiden sich in der Struktur. Beides sind unpolare Moleküle. Leu und Ile sind für den Menschen essentiell. Der Name Leucin rührt von den weissen (griech: ist die einzige cyclische proteinogen Aminosäure, ein Ring aus 5 Atomen, der α-aminogruppe und α-c enthält. Pro ist unpolar und nicht essentiell. Wegen seiner speziellen Struktur hat Pro einen immensen 11

12 Einblicke in die Peptidchemie Einfluss auf die räumliche Struktur von Peptiden und Proteinen. Serin (Ser, S) ist dank der Hydroxylgruppe in der Seitenkette eine polare Aminosäure. Der Name dieser nicht-essentiellen Aminosäure leitet sich von der Seide (lat. sericum) ab Threonin (Thr, T) Aminosäurederivate Generell versteht man in der organischen Chemie unter Derivaten Abkömmlinge einer Verbindung. Ein Derivat einer Aminosäure wird erhalten durch Modifikation (chemische Veränderung) der Aminogruppe und/oder der Carboxylgruppe und/oder der Seitenkette. Wenn diese Modifikation unter Bedingungen wieder rückgängig gemacht werden kann, die die Aminosäure nicht verändern, kann sie als Schutzgruppe dienen. Solche Derivate sind als Bausteine für die Peptidsynthese geeignet. enthält wie Serin eine Hydroxylgruppe in der Seitenkette, ist jedoch eine essentielle Aminosäure. Threonin enthält wie Isoleucin ein zweites asymmetrisches Kohlenstoff- Atom mit vier verschiedenen Substituenten, womit weitere Stereoisomere möglich sind (allo-thr). Tryptophan (Trp, W) Stammverbindung H-Ala-OH Derivat Ac-Ala-OH (Aminogruppe blockiert) H-Ala-NH2 (Carboxygruppe blockiert) Fmoc-Ala-OH (Aminogruppe blockiert) Jedoch kann Fmoc selektiv unter milden Bedingungen abgespalten werden, ist also eine für die Peptidsynthese geeignete Schutzgruppe. ist eine unpolare, essentielle Aminosäure, ein Indolderivat. Die freie Aminosäure wirkt antidepressiv, sie ist eine Vorstufe vom Serotonin. Tryptophan fluoresziert im UV- Bereich ( nm). Tyrosin (Tyr, T) ist, da es im Organismus aus Phenylalanin gebildet werden kann, eine nicht-essentielle Aminosäure. Die relativ unpolare Aminosäure wurde zuerst aus Käse (griech. tyros) isoliert. Valin (Val, V) ist eine unpolare essentielle Aminosäure. 12

13 H C 6 H 9 N 3 O 2 R C 6 H 14 N 4 O 2 K C 6 H 14 N 2 O 2 I C 6 H 13 NO 2 His Histidine Arg Arginine Lys Lysine Ile Isoleucine F C 9 H 11 NO 2 Phe L C 6 H 13 NO 2 Phenylalanine Leu W C 11 H 12 N 2 O Leucine Trp Tryptophan A C 3 H 7 NO 2 M C 5 H 11 NO 2 S P C 5 H 9 NO 2 Ala Alanine Met Methionine Pro Proline C C 3 H 7 NO 2 S N C 4 H 8 N 2 O 3 V C 5 H 11 NO 2 Cys Cysteine Asn Asparagine Val Valine D C 4 H 7 NO 4 Asp G C 2 H 5 NO 2 Gly Q C 5 H 10 N 2 O 3 Gln E C 5 H 9 NO 4 Aspartic Acid Glu S C 3 H 7 NO 3 Glycine Ser Y C 9 H 11 NO 3 Glutamine Tyr T C 4 H 9 NO 3 Glutamic Acid Thr Serine Tyrosine Threonine Basic Non-polar (hydrophobic) Polar, uncharged Acidic Periodic Chart of Amino Acids 1-Letter Amino Acid Code Relative Molecular Mass M r H 2 0 Molecular Formula S C 3 H 7 NO 3 Ser Serine Copyright by Global Marketing Bachem Group. Reproduction forbidden without permission 3-Letter Amino Acid Code Chemical Structure Chemical Name 13

14 Einblicke in die Peptidchemie Herstellung von Peptiden Wie synthetisiert man ein Peptid? Warum eigentlich Peptide synthetisieren? Kann es die Natur nicht besser? Die chemische Synthese hat Vorteile: Beliebiger Massstab möglich Bei kürzeren Peptiden einfacher als biologische Methoden BSE/TSE-frei und zusätzliche Möglichkeiten: Veränderung der Aminosäuresequenz bekannter Peptide Modifikation von Peptiden (s.s.26) ZIEL: Die Natur verbessern, d.h. die biologische Aktivität des Peptids zu modifizieren: Erhöhung der erwünschten Aktivität (biologisch aktive Peptide zeigen gewöhnlich mehrere Aktivitäten) Optimierung der Stabilität nicht besser, aber länger (Peptide können nicht oral eingenommen werden und werden im Körper schnell abgebaut, was nicht günstig für ein Medikament ist) Minimierung von Nebenwirkungen Aufklärung von Struktur-Wirkungsbeziehungen Synthese von Peptiden, die es in der Natur nicht gibt u.v.m. Synthese eines Dipeptids aus zwei verschiedenen Aminosäuren Beispiel: L-Alanyl-L-phenylalanin (H-Ala-Phe-OH) H-Ala-OH + H-Phe-OH H-Ala-Phe-OH + H 2 O Zwei Aminosäuren reagieren miteinander zum Dipeptid unter Abspaltung von Wasser. Das tun sie nicht spontan, man muss sie aktivieren, damit die Reaktion stattfindet. Für diesen Zweck hat man die sogenannten Kupplungsreagenzien entwickelt. Sie erzeugen reaktivere Derivate der Aminosäure, und entfernen das Wasser aus dem System. Doch wenn man einfach ein Kupplungsreagenz zu einer Lösung von Alanin und Phenylalanin gibt, resultiert eine Mischung der 4 möglichen Dipeptide, daneben könnentri- und längere Peptide entstehen: H-Ala-OH + H-Phe-OH H-Ala-Ala-OH H-Ala-Phe-OH H-Phe-Ala-OH H-Phe-Phe-OH Um wirklich nur das gewünschte Dipeptid H-Ala-Phe-OH und keine Mischung zu erhalten, braucht es 2 Schutzgruppen. Sie dürfen unter den Bedingungen der Kupplungsreaktion nicht abgespalten werden, aber leicht in einem separaten Schritt nach der Kupplung. Die Aminogruppe von Alanin muss blockiert werden: H-Ala-OH X-Ala-OH und die Säuregruppe vom Phenylalanin: H-Phe-OH H-Phe-OY Jetzt kann nur noch die Säuregruppe des Alanins mit der Aminogruppe des Phenylalanins reagieren: X-Ala-OH + H-Phe-OY nur X-Ala-Phe-OY Zum Schluss werden die Schutzgruppen entfernt: X-Ala-Phe-OY H-Ala-Phe-OH d.h. X und Y werden unter den gleichen Bedingungen abgespalten. Jetzt wählen wir X und Y so, dass X unter Bedingungen abgespalten wird, unter denen OY erhalten bleibt: X-Ala-Phe-OY H-Ala-Phe-OY Abspaltung X X-Leu-Ala-Phe-OY Kupplung X-Leu-OH X-Gly-Leu-Ala-Phe-OY H-Gly-Leu-Ala-Phe-OH, das gewünschte Peptid Abspaltung X, Kupplung X-Gly-OH Abspaltung X, Abspaltung Y 14

15 So kann man ein Peptid beliebig verlängern. X nennt man temporäre Schutzgruppe, denn sie wird nur für den Kupplungsschritt gebraucht. Y ist eine permanente Schutzgruppe. Sie muss so stabil sein, dass sie sämtliche Kupplungsund X-Abspaltungsschritte aushält. Trotzdem muss man sie im letzten Schritt abspalten können, ohne dass das Peptid beschädigt wird. Ein Peptid hat immer zwei sich unterscheidende Endgruppen, und damit eine Richtung. Die endständige Aminogruppe eines Peptids bezeichnet man als N-Terminus, die endständige Carboxylgruppe als C-Terminus. Bei der chemischen Synthese wird das Peptid vom C-Terminus ausgehend in Richtung N-Terminus aufgebaut, daher muss die endständige Carboxylgruppe während der ganzen Synthese geschützt sein. Unabhängig von der verwendeten Schreibweise beginnt man bei der Darstellung einer Peptidsequenz am N-Terminus, s. Tabelle 5. Tabelle 5: Schreibweisen für Peptide Schreibweise H-Gly-Leu-Ala- Phe-OH Gly-Leu-Ala- Phe GLAF Glycyl-Lleucyl-L-alanyl-L-phenylalanine Erklärung Bachem-Schreibweise, hier sind N- und C- Terminus leicht zu erkennen, beide sind frei, nicht modifiziert Endgruppen werden nur explizit angegeben, wenn sie nicht frei sind 1-letter code, Endgruppen werden nur explizit angegeben, wenn sie nicht frei sind ausgeschrieben, vor allem bei kürzeren Peptiden üblich Aminoschutzgruppen In Tabelle 6 sind die bei der Bachem gebräuchlichsten Schutzgruppen für die α-aminogruppe zusammengestellt. Sie werden mit unterschiedlichen Methoden abgespalten. Beispiele für N α -geschützte Aminosäurederivate: Z-Leu-OH Boc-Ala-OH Fmoc-Phe-OH Viele Boc- oder Z-Aminosäurederivate werden als DCHA- oder CHA-Salze ((Di)cyclohexylammonium-Salze) angeboten. Salzbildung verbessert die Lagerstabilität bei säureempfindlichen Derivaten, denn auch eine Aminosäure ist eine Säure, stärker als Essigsäure!. Manche Bocoder Z-Derivate sind Öle, sie lassen sich nur als Salz in fester, kristalliner Form erhalten. Feste Produkte lassen sich viel leichter handhaben als Öle, z.b. beim Abwägen. Benzyloxycarbonyl (Z oder Cbz) ist übrigens die älteste brauchbare N α -Schutzgruppe für Aminosäuren (Bergmann & Zervas 1932). Die Entwicklung von Z brachte den Beginn der modernen Peptidsynthese, daher auch die Abkürzung Z zu Ehren von Leonidas Zervas. Die Z-Gruppe wird heute noch häufig zum Schutz der Aminogruppe, auch in der organischen Synthese, benutzt. Schutzgruppen für Carboxylgruppen Im Gegensatz zur α-aminogruppe muss die endständige Säuregruppe während der ganzen Peptidsynthese geschützt sein. Die gebräuchlichsten Schutzgruppen sind in Tabelle 7 zusammengestellt. Beispiele für Ester von Aminosäuren: H-Ala-OtBu HCl H-Val-OMe HCl H-Glu(OBzl)-OBzl p-tosylate Ester von Aminosäuren sind nur in Form ihrer Salze mit starken Säuren wie Salzsäure (Hydrochloride) oder p-toluolsulfonsäure (p-tosylate) lagerstabil. Diese Salze sind auch leichter in kristalliner Form zu erhalten als die freien Aminosäureester. Die Wahl der Amino- und Carboxylschutzgruppe hängt auch von der Synthesemethode ab. Die beiden wichtigsten Methoden werden im nächsten Kapitel vorgestellt. Bei der Festphasensynthese (SPPS) ist die C-terminale Schutzgruppe ein unlösliches Polymer. Seitenkettenschutzgruppen Die Vielfältigkeit der Seitenketten der Aminosäuren und ihre grosse Bedeutung für die Eigenschaften der Peptide wurde schon erwähnt. Während der Peptidsynthese müssen manche Seitenkettengruppen permanent geschützt werden. Schauen wir uns die 20 proteinogenen Aminosäuren genauer an: 15

16 Einblicke in die Peptidchemie Tabelle 6: Gebräuchliche temporäre Aminoschutzgruppen Abk. Chemische Bezeichnung Spaltreagenz Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl Piperidin Boc t-butoxycarbonyl Trifluoressigsäure Z Benzyloxycarbonyl katalytische Hydrierung Wasserstoff / Palladium Tabelle 7: Gebräuchliche permanente Säureschutzgruppen für den C-Terminus und die Seitenketten von Asp und Glu Abk. Chemische Bezeichnung Spaltreagenz OtBu t-butylester Trifluoressigsäure OBzl Benzylester katalytische Hydrierung Wasserstoff / Palladium OMe Methylester Basen Tabelle 8: Beispiele für Aminosäurederivate aus dem Katalog Derivat Fmoc-Arg(Pbf)-OH Fmoc-Asn(Trt)-OPfp Z-Glu(OtBu)-OSu Boc-Ser(tBu)-OH Verwendung Standardderivat von Arginin für die Fmoc SPPS, muss aktiviert werden Standardderivat für die Fmoc-SPPS, schon aktiviert ("Aktivester"), kann direkt eingesetzt werden Derivat für die Lösungssynthese, schon aktiviert NUR für N-terminales Serin! N α - und Seitenkettenschutz werden unter den gleichen Bedingungen abgespalten Tabelle 9: Gebräuchliche Seitenkettenschutzgruppen Aminosäure Schutzgruppe Hauptsächliche Verwendung Arg Pbf, Pmc Fmoc-SPPS Arg (Salzbildung) Lösungssynthese Asp, Glu OtBu Fmoc-SPPS, Lösungssynthese Asp, Glu OBzl Lösungssynthese Asn, Gln Trt, Mtt Fmoc-SPPS Cys Trt Fmoc-SPPS, Lösungssynthese Cys Acm SPPS, Lösungssynthese His Trt Fmoc-SPPS Lys Boc Fmoc-SPPS, Lösungssynthese Lys Z Lösungssynthese Ser tbu Fmoc-SPPS, Lösungssynthese Ser Bzl Lösungssynthese Thr, Tyr tbu Fmoc-SPPS Trp Boc Fmoc-SPPS 16

17 Tabelle 10: Bedeutung der Abkürzungen für die Seitenkettenschutzgruppen Abkürzung Bedeutung Hauptsächliche Verwendung Acm Acetamidomethyl Cys, Fmoc-SPPS, Lösungssynthese Boc t-butyloxycarbonyl Lys & Trp, Fmoc-SPPS tbu t-butyl Ser, Thr & Tyr, Fmoc-SPPS Bzl Benzyl Ser (Thr, Tyr) Lösungssynthese OtBu t-butyl ester Asp & Glu, Fmoc-SPPS OBzl Benzyl ester Asp & Glu, Lösungssynthese Pbf 2,2,4,6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl Arg, Fmoc-SPPS Pmc 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl Arg, Fmoc-SPPS Trt Trityl (Triphenylmethyl) Cys, His, Asn & Gln, Fmoc-SPPS Z Benzyloxycarbonyl Lys, Lösungssynthese Tabelle 11: Methodenvergleich Lösungssynthese versus SPPS Lösungssynthese Festphasensynthese (SPPS) Reaktionsmedium Reaktionen in Lösung Gel (gequollenes unlösliches Polymer) Batchgrösse beliebig (vor allem gross) beliebig (auch sehr klein) Schnelligkeit der Synthese langsam schnell Automatisierung schwierig zu realisieren halbautomatisch oder kommerziell erhältliche Vollautomaten Synthesestrategie meistens konvergent * meistens stufenweise temporäre Schutzgrupppe meistens Boc oder Z Fmoc (Fmoc-SPPS), Boc (Boc-SPPS) Seitenkettenschutz Minimum Maximum Materialverbrauch mässig hoch (Aminosäurederivate) Optimierung möglich möglich Reinigung + Analyse von üblich nicht möglich Zwischenstufen Endreinigung relativ einfach aufwendig * konvergente Synthese von längeren Peptiden: Zuerst werden mehrere Teilstücke synthetisiert, die am Schluss zum Endprodukt zusammengesetzt werden. Konvergent geht es etwas schneller als stufenweise, denn man kann gleichzeitg mehrere Fragmente aufbauen. Auch die Kombination SPPS der geschützten Fragmente, danach Kupplung in Lösung ist möglich (z.b. Synthese von Enfuvirtid). Ala, Leu und Phe haben Seitenketten, die unter den Bedingungen der Peptidsynthese nicht reagieren. Ebenso Ile, Pro und Val. Andere Seitenkettenfunktionen können während der Peptidsynthese modifiziert werden, wenn man sie nicht blockiert. Die Carboxylgruppen von Asp und Glu und die Aminogruppe von Lys können an der Kupplung teilnehmen. Es ensteht ein Peptid mit einer falschen Verknüpfung oder ein verzweigtes Peptid. Andere Nebenreaktionen gibt es mit den Seitenkettenfunktionen von Cys Ser, Thr, Tyr Arg His Asn, Gln Trp Met (Schutz nur in Sonderfällen) 17

18 Einblicke in die Peptidchemie Die Seitenkettenfunktionen von Lysin und Cystein müssen während des Peptidaufbaus permanent blockiert sein, bei den anderen hängt es von der Peptidsequenz und der Synthesemethode ab, ob man dauerhaft schützt oder auf eine Schutzgruppe verzichten kann. Die gebräuchlichsten Seitenkettenschutzgruppen sind in Tabelle 9 zusammengestellt, in Tabelle 10 sind die Abkürzungen erklärt. Bei Lösungssynthesen müssen die Seitenketten von Asn, Gln, His, Thr, Trp, und Tyr nicht unbedingt geschützt werden. Beim Arg kann die Salzbildung mit einer starken Säure wie HCl genügen. Die Lösungssynthese stellt auch nicht ganz so hohe Ansprüche an die Stabilität von Schutzgruppen wie die SPPS. Generell gilt: Aminosäurederivate für die Peptidsynthese sollten möglichst feinkristallin (keine amorphe Masse oder Öl) und gut löslich sein. Die Fmoc- Derivate sollten sich gut und schnell in DMF (oder NMP) lösen, besonders wichtig ist dieser Punkt bei der vollautomatisierten Fmoc-SPPS. Methoden der Peptidsynthese Wie schon erwähnt, gibt es 2 Standardmethoden der Peptidsynthese: Festphasensynthese (Solid-Phase Peptide Synthesis, SPPS) Lösungssynthese ( Klassische Peptidsynthese ) Gemeinsamkeiten und Unterschiede der beiden Methoden sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die meisten Peptide, die die Bachem anbietet oder als Auftragssynthese herstellt, werden per SPPS synthetisiert. Die Lösungssynthese wird noch gewählt für die Synthese von einem Teil unserer peptidischen Generika, von sehr kurzen Peptiden (z.b. Dipeptide) und von am C-Terminus modifizierten Peptiden. Die wesentliche Vorteile der Festphasensynthese gegenüber der Lösungssynthese sind ihre Schnelligkeit und Automatisierbarkeit. Allerdings gilt: Je grösser der Ansatz, umso langsamer läuft die SPPS, da die Handarbeit zunimmt. Kleine und mittlere Peptidmengen können in vollautomatischen Synthesizern hergestellt werden (Abb. 7). Sehr grosse Mengen (mehrere kg Rohpeptid) werden in Halbautomaten (nur noch die Waschprogramme laufen automatisch) oder manuell produziert. Die Automatisierung ist möglich, weil das Peptid stufenweise vom C-Terminus bis zum N-Terminus aufgebaut wird. Man kuppelt eine Aminosäure nach der anderen. Vier Schritte wiederholen sich dabei immer wieder: Abb. 7: Synthesizer, Vollautomaten für die Festphasen-Peptidsynthese. Das linke Bild zeigt Reaktoren, in denen gerade eine Synthese läuft. 18

19 Tabelle 12: Schutzgruppen für die Fmoc-SPPS Gruppe Schutzgruppe Spaltreagenz Stabil gegen N α Fmoc Piperidin Trifluoressigsäure Seitenketten Boc, tbu, OtBu, Trt, Pbf Trifluoressigsäure (spaltet auch vom Harz) Piperidin 1. Abspalten der temporären Schutzgruppe 2. Auswaschen 3. Kuppeln der nächsten geschützten Aminosäure 4. Auswaschen Ein Nachteil der SPPS ist, dass erst am Ende der Synthese, nachabspaltung des Peptids vom Harz, gereinigt werden kann. Das bedeutet auch, dass während der Synthese am Harz kein Fehler (z.b. Kuppeln der falschen Aminosäure) passieren darf! Die Konsequenzen sind viel schlimmer als bei Fehlern bei Lösungssynthesen, bei denen man zuerst Teilsequenzen aufbaut und diese am Ende zusammensetzt (s.s. 17 und 21). Als Trägermaterial (Harz) wird bei der SPPS meistens vernetztes Polystyrol verwendet. Dieses erhält man in Form von feinen Kügelchen. Bei der Bachem wird als Trägermaterial nur mit 1% Divinylbenzol vernetztes Polystyrol (polystyrene-co-1% divinylbenzene) verwendet bzw. angeboten. Es stehen zwei Korngrössen zur Auswahl: mesh = mm mesh = mm (mesh: die bei der Polymerisation erzeugten Kügelchen werden durch Aussieben in Fraktionen einer gewissen Korngrösse aufgetrennt) Die Polystyrol-Kügelchen sind dank der Vernetzung zwar in keinem Lösungsmittel löslich, aber in manchen quellen sie auf zu einem Gel (s. Abb. 8). Erwünscht ist eine gute Quellung in Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP), den Standardlösungsmitteln der SPPS. Je besser die Quellung, desto gelartiger die Kugeln, umso schneller laufen die Reaktionen am Harz. Man unterscheidet nach der Art der temporären N α -Schutzgruppe zwischen Fmocund Boc-SPPS, ein Wechsel Fmoc <-> Boc während der Synthese ist nicht möglich. Boc- und Fmoc-SPPS unterscheiden sich auch in der Auswahl der Seitenkettenschutzgruppen. Wegen ihrer immensen Bedeutung für die Bachem soll hier nur die Fmoc-SPPS näher besprochen werden. Sie hat sich gegenüber der billigeren Boc-SPPS wegen der milderen Reaktionsbedingungen und der daher besseren Qualität des Rohpeptides nicht nur bei der Bachem durchgesetzt. Wang-Harz (4-Alkoxybenzyl alcohol resin) und 2-Chlortrityl-Harz (2-chlorotrityl chloride resin) sind die gebräuchlichsten Harze Abb. 8: Gequollene Harzkügelchen unter dem Mikroskop. Abb. 9: Unvollständige Kupplung. Die Farbe zeigt nicht umgesetzte Aminogruppen an. 19

20 Einblicke in die Peptidchemie Fmoc-Ser(tBu)-Wang-Resin 1. Piperidin/DMF 2. Waschritte Abspaltung Fmoc Piperidin muss komplett entfernt werden H-Ser(tBu)-Wang-Resin 3. Fmoc-Asp(OtBu)-OH TBTU/DIPEA/DMF 4. Waschschritte werden im Überschuss eingesetzt koplettes Auswaschen der Kupplungsreagentien Fmoc-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-Wang-Resin 1. und 2. wie oben 3. Fmoc-Gly-OH TBTU/DIPEA/DMF 4. Waschschritte H-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-Wang-Resin 1. und 2. wie oben 3. Fmoc-Arg(Pbf)-OH TBTU/DIPEA/DMF 4. Waschschritte 1. und 2. wie oben 3. Fmoc-Asp(OtBu)-OH TBTU/DIPEA/DMF 4. Waschschritte 1. und 2. wie oben 3. Acetanhydrid/Pyridin/DMF 4. Waschschritte Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-Wang-Resin Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-Wang-Resin Fmoc-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-Wang-Resin Ac-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-Wang-Resin Endspaltung 95% TFA H-Asp-Arg-Gly-Asp-Ser-OH Rohpeptid Abb. 10: Synthese von H-3528 Ac-Asp-Arg-Gly-Asp-Ser-OH (Ac-DRGDS). TBTU (Q-1665) ist ein gebräuchliches Kupplungsreagenz. Um die Fmoc-Aminosäure mit TBTU zu aktivieren, muss man noch eine äquivalente Menge Base (DIPEA, Diisopropylethylamin) dazugeben. 20

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