» SGLT2-Inhibitoren verlieren

Transkript

1 Leitthema Nephrologe :90 96 DOI /s Online publiziert: 31. Januar 2017 Springer Medizin Verlag Berlin 2017 Redaktion H. Haller, Hannover J. Hoyer, Marburg J. Menne Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland Renale und kardiale Effekte von SGLT2-Inhibitoren Ein Typ-2-Diabetes tritt mittlerweile bei 8 12 % der Bevölkerung auf, und die Langzeitfolgen sind gravierend. Neben kardiovaskulären Komplikationen ist aus nephrologischer Sicht insbesondere das Auftreten einer diabetischen Nephropathie sowie terminalen Niereninsuffizienz von Bedeutung, und in den Industrienationen ist die diabetische Nephropathie der häufigste Grund für den Beginn eines Nierenersatzverfahrens. In frühen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung zu einer Abnahme des Auftretens einer diabetischen Nephropathie führt. Jedoch lässt sich kein eindeutiger Vorteil mehr nachweisen, wenn der HbA 1c-Wert bereits auf 6,5 7,5 % gesenkt wurde. Auch konnte nie eines der bisher eingesetzten und noch zugelassenen oralen Antidiabetika zur Behandlung des Typ-2- Diabetes mit Ausnahme von Metformin einenzusätzlichenkardiovaskulären oder renalen Nutzen belegen. Nur die GLP ( glucagon-like peptide )-1-Analoga haben kürzlich einen Vorteil nachweisen können. Jedoch scheint dieser tendenziell geringer zu sein als die bisher mit Empagliflozin veröffentlichten Erfahrungen (. Tab. 1). Seit mehreren Jahren gibt es mit den SGLT2 ( sodium-dependent glucose transporter 2 )-Inhibitoren eine neue Substanzklasse [1]. Diese Substanzen haben einen komplett neuen Therapieansatz und beeinflussen primär nicht die Insulinfreisetzung oder probieren nicht, die Insulinresistenz zu vermindern, wie es alle bisherigen oralen Antidiabetika getan haben. Im proximalen Tubulus der Niere wird Natrium aus dem Primärurin rückresorbiert. Einer der Transporter ist ein natriumabhängiger Glukosetransporter, und zwar die Isoform 2. Mit jedem Natriummolekül wird ein Molekül Glukose rückresorbiert. Bei Patienten mit einem genetischen Defekt des SGLT2-Rezeptors kommt es zu einer ausgeprägten Glukosurie. Diese Patienten verlieren täglich bis zu 170 g Glukose über den Urin. Dies entspricht in etwa % der im Primärurin nachweisbaren Glukosemenge. Da es im distalen Tubulus noch den SGLT1 (Isoform 1) gibt, wird ein Teil der im proximalen Tubulus nicht rückresorbierten Glukose hier aufgenommen. Außer der Glukosurie gibt es bei den Familien mit SGLT2- Mutation keine Auffälligkeiten, und sie haben eine normale Lebenserwartung. Diese Beobachtung haben sich die Pharmakonentwickler zu Nutze gemacht und spezifische SGLT2-Inhibitoren entwickelt. Von diesen sind 3 weltweit und 2 in Deutschland zugelassen (. Tab. 2); weitere befinden sich in der Entwicklung. Effekte auf die Glukoseeinstellung Der Effekt von SGLT2-Inhibitoren auf die Blutzuckereinstellungistvergleichbar mit anderen oral verfügbaren Antidiabetika. Bei Patienten mit einem HbA 1c zwischen 7,5 und 9,2 % wurde in Studien im Schnitt eine HbA 1c-Senkung von etwa 0,7 % im Vergleich zu Placebo beobachtet. Dieser Effekt war unabhängig von der bereits zuvor verwendeten antidiabetischen Therapie. Ein direkter Vergleich der SGLT2-Inhibitoren ist bisher nicht erfolgt. In einer Netzwerkmetaanalyse der bisher veröffentlichten Studien waren 300 mg Canagliflozin (welches auch partiell SGLT1 hemmt) tendenziell effizienter als Dapagliflozin oder Empagliflozin. Der Unterschied warabermiteinerumetwa0,2 0,4% besseren HbA 1c-Senkung nur gering und nur beim Vergleich von Monotherapien, aber nicht bei Kombinationstherapien feststellbar [2].» SGLT2-Inhibitoren verlieren mit sich verschlechternder Nierenfunktion ihre Wirksamkeit Da der Effekt von SGLT2-Inhibitoren von der renalen Glukoseelimination abhängtundmitrückgangderglomerulären Filtrationsrate (GFR) die Menge der filtrierten Glukose proportional abnimmt, verlieren die SGLT2-Inhibitoren mit sich verschlechternder Nierenfunktion ihre Wirksamkeit. Bei einer GFR zwischen 30 und 60 ml/min vermindert sich die HbA 1c-Senkung von Empagliflozin und Canagliflozin auf 0,2 0,4 %, und bei einer GFR von weniger als 30 ml/min sind die Medikamente weitgehend wirkungslos [3]. Die HbA 1c-senkende WirkungvonDapagliflozinistschonbeiPatienten mit einer geschätzten GFR (egfr) von weniger als 60 ml/min kaum noch nachweisbar [4]. Effekte auf den Blutdruck SGLT2-Inhibitoren haben durch die Natriurese einen diuretischen Effekt und somit als nützliche Nebenwirkung einen deutlichen blutdrucksenkenden Effekt. Dieser liegt in etwa bei 5 mmhg systolisch und 2 mmhg diastolisch. Der Effekt ist bei den verschiedenen Substanzklassenvertretern in etwa vergleichbar. Der blutdrucksenkende Effekt ist aber deutlich abgeschwächt oder nicht 90 Der Nephrologe

2 Tab. 1 Ergebnisse von klinischen Langzeitstudien zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes mit den neuen Medikamentenklassen Studie Jahr Patienten Dauer Studienpopulation MACE a Hospitalisierung Gesamtsterblichkeit a (Median) wegen Herzinsuffizienz a DPP-4-Inhibitoren EXAMINE (Alogliptin) [11] , Tage nach akutem Koronarsyndrom SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin) [12] ,1 Etablierte kardiovaskuläre (79 %) oder mehrere Risikofaktoren (21 %) TECOS (Sitagliptin) [13] ,0 Etabliertekardiovaskuläre GLP-1-Rezeptor-Agonist ELIXA (Lixisenatide) [14] ,1 Akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 6 Monate LEADER (Liraglutide) [15] ,8 Etablierte kardiovaskuläre (81 %) oder 1 Risikofaktor und 60 Jahre (19 %) SUSTAIN-6 (Semaglutide) [16] ,1 Etablierte kardiovaskuläre (83 %) oder Risikofaktoren und 60 Jahre (17 %) SGLT2-Inhibitor EMPA-REG, OUTCOME (Empagliflozin) [9] ,1 Etablierte kardiovaskuläre 0,96 ( 1,16) 1,00 (0,89 1,12) 0,98 (0,88 1,09) 1,02 (0,89 1,17) 0,87 (0,78 0,97) 0,74 (0,58 0,95) 0,86 (0,74 0,99) 1,19 (0,90 1,58) 0,88 (0,71 1,09) 1,27 (1,07 1,51) 1,11 (0,96 1,27) 1,00 (0,83 1,20) 1,01 (0,90 1,14) 0,96 (0,75 1,23) 0,94 (0,78 1,13) 0,87 (0,73 1,05) 0,85 (0,74 0,97) 1,11 (0,77 1,61) 1,05 (0,74 1,50) 0,65 (0,50 0,80) 0,68 (0,57 0,82) DPP-4 dipeptidyl peptidase 4, ELIXA Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome, EMPA-REG OUTCOME Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Removing Excess Glucose, EXAMINE Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care, GLP-1 glucagon-like peptide 1, LEADER Liraglutide 22 Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results, MACE major adverse cardiac events,savor-timi53saxagliptin Assessmentof Vascular OutcomesRecordedinPatientswithDiabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction 53, SGLT2 sodium-dependent glucose transporter 2, SUSTAIN-6 Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes, TECOS Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin a Hazard-Ratio (HR, 95%-Konfidenzintervall). EXAMINE, SAVOR, LEADER, SUSTAIN und EMPA-REG OUTCOME benutzten einen 3-Punkte-MACE (Tod durch kardiovaskuläre, nichttödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall), TECOS und LEADER einen 4-Punkte-MACE (3-Punkte-MACE + Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) mehr nachweisbar, wenn gleichzeitig ein Thiaziddiuretikum gegeben wird. Erklärt wird dies durch die Beobachtung, dass die Natriurese durch die zusätzliche Gabe von SGLT2-Inhibitoren nicht weiter gesteigert wird. Effekte auf die Nierenfunktion Wird eine Therapie mit einem SGLT2- Inhibitor begonnen, kommt es innerhalbdererstentherapiewochenzueinem deutlichen Abfall der GFR um im Durchschnitt 2 4 ml/min. Dieser Effekt war in der EMPA-REG-Studie 5 Wochen nach Absetzen des Medikaments komplett reversibel. Ursächlich für diesen akuten Effekt scheint eine Veränderung des intraglomerulären Drucks zu sein. Diese funktionellen Veränderungen erscheinenaufdenerstenblickvergleichbar mit der Wirkung von RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)-Blockern zu sein. Sowohl ACE ( angiotensin-converting enzyme )-Hemmer als auch Angiotensinrezeptorblocker führen durch eine Vasodilatation der aus den Glomeruli abführenden (efferenten) Arteriole zu einer Abnahme des intraglomerulären Drucks und konsekutiv zu einer reversiblen Abnahme der GFR. Der Mechanismus ist somit verschieden von der Wirkung der SGLT2-Inhibitoren. Diese führen über das sog. tubuloglomeruläre Feedback in der Macula densa zu einer Vasokonstriktion der zuführenden (afferenten) Gefäße und darüber zu einer Absenkung des intraglomerulären Drucks. Unter nichtdiabetischer Situation ist der SGLT2 für 5 % der NaCl- Rückresorption in der Niere verantwortlich. Dieser Anteil steigt auf bis zu 14 %, Der Nephrologe

3 Zusammenfassung Abstract wenn ein Diabetes vorliegt. Durch die vermehrte Rückresorption von Natrium im proximalen Tubulus kommt weniger NaCl im distalen Tubulus an, was von der Macula densa registriert wird [5]. Durch eine afferente Vasodilatation steigt der intraglomeruläre Druck an, und die Filtration inkl. Natriumausscheidung nimmt zu. Diese Fehlregulation wird durch die Gabe von SGLT2-Inhibitorenblockiert,undeskommtzuder beschriebenen reversiblen funktionellen GFR-Reduktion. Für alle 3 vorgestellten Substanzen konnte ein Effekt auf die Proteinurie festgestellt werden. So führen sie im Mittel zueinerabnahmederalbuminausscheidung um % gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten [6, 7]. Die einzigen Langzeitdaten liegen für Empagliflozin vor (. Tab. 3; [8]). Prof. Wanner (Würzburg) und Kollegen berichteten, dass in der EMPA-REG-OUT- COME-Studie die Rate des kombinierten renalen Endpunkts (neues Auftreten einer Makroalbuminurie, Verdoppelung des Serumkreatinins mit gleichzeitigem Abfall der Nierenfunktion <45 ml/min nach MDRD [Modification of Diet in Renal Disease], Beginn einer Dialysebehandlung oder Tod durch Nierenversagen) signifikant von 18,8 auf 12,7 % abnahm, mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,61 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,53 0,70; p < 0,001). In einer nachträglichen Analyse schauten sich die Autoren die Ereignisrate der klinisch relevanteren renalen Endpunkte an und schlossen das Auftreten einer Makroalbuminurie aus. Dabei beobachteten sie eine schwere Niereninsuffizienz bei 1,7 anstatt 3,1 % der Studienpopulation (HR: 0,54; 95%- KI: 0,4 0,75; p < 0,001). Am erstaunlichsten ist die Beobachtung, dass signifikant weniger Patienten eine dauerhafte Dialysebehandlung benötigten (0,3 vs. 0,6 %; p = 0,04). Dies konnte bisherinkeinerstudiezurverhinderung einer terminalen Niereninsuffizienz gezeigt werden. Da die Ereignisrate aber sehr klein war, könnte es sich um einen Zufallsbefund handeln. Jedoch deuten alle sonstigen in der Studie gewonnen Daten darauf hin, dass es sich wahrscheinlich um einen echten Effekt handelt. Insbesondere die Darstellung der Nieren- Nephrologe :90 96 DOI /s Springer Medizin Verlag Berlin 2017 J. Menne Renale und kardiale Effekte von SGLT2-Inhibitoren Zusammenfassung SGLT2 ( sodium-dependent glucose transporter isoform 2 )-Inhibitoren sind die neueste Klasse an oralen Antidiabetikern, welche in Deutschland die Zulassung erteilt bekommen haben. Diese Medikamente haben einen ungewöhnlichen Wirkmechanismus, da sie die ersten Medikamente auf dem Markt sind, die einen renalen Angriffspunkt haben und anders als die meisten anderen Medikamente nicht über Verbesserung der Insulinresistenz oder vermehrte Insulinsekretion wirken. Durch eine vermehrte renale Glukoseausscheidung bessert sich die Diabeteseinstellung, und weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren werden ebenfalls günstig beeinflusst. Trotzdem waren die erstmals 2015 präsentierten Daten der Renal and cardiac effects of SGLT2 inhibitors Abstract Sodium-dependent glucose transporter isoform 2 (SGLT2) inhibitors are the latest class of oral antidiabetic drugs, which have received approval in Germany. These drugs have an unusual mechanism of action as they are the first drugs on the market that have a renal target point and do not function by improving insulin resistance or increasing insulin secretion, in contrast to most other drugs. Increased renal glucose excretion improves the diabetic control and other cardiovascular risk factors are also favorably influenced. Nevertheless, the data from the EMPA-REG OUTCOME study presented for funktion im Zeitverlauf der Studie ist sehr aufschlussreich. So fällt die egfr in der mit 10 oder 25 mg Empagliflozin behandelten Patienten in den ersten 4WochenumimMittel3 4ml/minab, hingegenbleibtdie Nierenfunktioninder Placebogruppe stabil. In den folgenden 3 Therapiejahren bleibt die Nierenfunktion in den Empagliflozingruppen in etwa gleich. Im Gegensatz dazu kommt es bei den placebobehandelten Patienten zu einer kontinuierlichen Nierenfunktionsverschlechterung mit einer egfr- Abnahme um 6 7 ml/min, und bereits nach1,5jahrennachbeobachtungszeitist dienierenfunktioninderplacebogruppe EMPA-REG-OUTCOME-Studie überraschend. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die kardiovaskuläre Morbidität und v. a. die Mortalität in einem Maße (38 %) abnehmen, wie es so bisher in Studien mit Diabetesmedikamenten nicht beobachtet worden ist. Zusätzlich konnte in 2016 ebenfalls demonstriert werden, dass die Nierenfunktion stabilisiert wird und weniger Patienten dialysepflichtig werden. Auch dies ist ein Novum und bisher mit keinem anderen Diabetesmedikamentdemonstriert worden. Schlüsselwörter SGLT2-Inhibitoren Mortalität Herzinsuffizienz Nierenfunktion Diabetische Nephropathien the first time in 2015 were surprising. In this study, it was shown that cardiovascular morbidity and, above all, mortality was decreased to a degree (38%) not observed in studies with other antidiabetic drugs. In addition, this year it was also demonstrated that renal function is stabilized and fewer patients require dialysis. This is also a novelty and has not been demonstrated with any other antidiabetic drug. Keywords SGLT2 inhibitors Mortality Heart failure Renal function Diabetic Nephropathies schlechter als bei den aktiv behandelten Patienten. Am Ende der Studie wurde die Studienmedikation abgesetzt und nach knapp 5 Wochen nochmals die Nierenfunktionüberprüft.Dabeistelltesichheraus, dass der initial in der Empagliflozingruppe nachweisbare egfr-abfall sich weitgehend zurückbildete und die Patienten nach 3 Jahren somit noch immer ihre renale Ausgangsleistung hatten. In der Placebogruppe war keine Verbesserung feststellbar, und diese Patienten hatten am Ende der Nachbeobachtungszeit im Mittel eine um 4,7 ml/min (95%- KI: 4 5,5 ml/min; p < 0,001) schlechtere Nierenfunktion als die mit Empagliflozin 92 Der Nephrologe

4 Tab. 2 SGLT2 ( sodium-dependent glucose transporter2 )-Inhibitoren Initiale Dosis (maximale Dosierung) Renale Dosisadaptation Medikamenteninteraktion Canagliflozin (Invokana ) egfr ml/min: 1-mal 100 mg, 60 ml/min: 300 mg Absetzen, wenn egfr dauerhaft <45 ml/min, Kontraindikation bei egfr <30 ml/min Bei GFR ml/min sollten UGT-Enzym-stimulierende Medikamente gemieden werden a Dapagliflozin (Farxiga ) 1-mal 5 mg/tag (10 mg/tag) Absetzen/nicht initiieren, wenn egfr <60 ml/min, Kontraindikation bei egfr <30 ml/min Keine Empagliflozin (Jardiance ) 1-mal 10 mg/tag (25 mg/tag) Absetzen/nicht initiieren, wenn egfr dauerhaft <45 ml/min, Kontraindikation bei egfr <30 ml/min Medikamentengabe Vor dem Essen Morgens, Essen hat keinen wesentlichen Einfluss Langzeitstudien (Anzahl an Patienten) CANVAS (4411) DECLARE-TIMI 58 (17.150) EMPA-REG OUTCOME (7020) Ergebnisse Veröffentlicht In Deutschland verschreibungsfähig Nein Ja Ja UGT Uridin-5 -Diphospho-Glucuronosyl-Transferase, egfr geschätzte glomeruläre Filtrationsrate a z. B. Rifampin, Phenytoin, Phenobarbital oder Ritonavir behandelten Patienten. Diese Daten sind sehr überzeugend und geradezu sensationell. In keiner Studie zur diabetischen Nephropathie auch nicht mit ACE- Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern konnte jemals so ein deutlicher Effekt auf die Nierenfunktion nachgewiesen werden.» Der Effekt von Empagliflozin auf die Nierenfunktion ist wahrscheinlich ein Klasseneffekt Der Effekt von Empagliflozin auf die Nierenfunktion ist wahrscheinlich ein Klasseneffekt. Zumindest konnte kürzlich gezeigt werden, dass es auch nach Gabe von Canagliflozin über einen Zeitraum von 2 Jahren zu einer Stabilisierung der Nierenfunktion im Vergleich zu mit Glimeperid behandelten Patienten kommt [6]. Verhinderung kardiovaskulärer Komplikationen Die Ende 2015 veröffentlichte EMPA- REG-OUTCOME-Studie hat international für große Aufmerksamkeit gesorgt (. Tab. 3). Erstmals wurde hier mit einem oralen Antidiabetikum die kardiovaskuläre Mortalität gesenkt [9]. Ander Studie nahmen 7020 Patienten mit Typ-2-Diabetes und bereits bestehender kardiovaskulärer Vorerkrankung (in der Anamnese Herzinfarkt, Schlaganfall, Amputation,koronareMehrgefäßerkrankungoder koronare Bypass-Operation) teil. Derprimäre Endpunkt, welcher aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Schlaganfall oder Herzinfarkt bestand, wurde um 14 % (HR: 0,86; 95%-KI: 0,74 0,99; p = 0,04) reduziert. Spannender waren die Analysen der Einzelpunkte: So betrug die HR für den nichttödlichen Herzinfarkt0,87,warabernichtsignifikant(p = 0,22) unterschiedlich. Schlaganfälle wurden nicht verhindert (HR: 1,24; p = 0,22). Jedoch waren die kardiovaskuläre Sterblichkeit als härtester Endpunkt um 38 % von 5,9 % auf 3,7 % (HR: 0,62; p = 0,001) und auch die Gesamtsterblichkeit von 8,3 auf 5,7 % (HR: 0,68; p < 0,001) reduziert. Auch ließ sich der Effekt auf die Mortalität bereits nach 3 Monaten Therapie feststellen, und die Schere zur Placebogruppe ging mit zunehmender Dauer der Studie immer weiter auseinander. Interessant war auch die Beobachtung, dass 10 mg und 25 mg Empagliflozin die gleiche Wirksamkeit hatten. Die Daten der Empagliflozinstudie legen nahe, dass nur 39 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer für 3 Jahre behandelt werden müssen, um einen Todesfall zu verhindern. Bei Tagestherapiekosten von knapp über 1 ist die Behandlung im Vergleich zu den meisten medikamentösen Therapien sehr kosteneffizient. Da sich die 25-mg-Tablette mit einem Tablettenteiler halbieren lässt, können die Tagestherapiekosten theoretisch sogar auf unter 1 gesenkt werden. Ein weiterer interessanter Aspekt ist diewirkungvonempagliflozinaufdas Auftreten einer stationär behandlungspflichtigen Herzinsuffizienz. Die Rate fiel von 4,1 auf 2,7 % ab mit einer HR von 0,65 (p = 0,002). Für Dapagliflozin und Canagliflozin liegen bisher keine Endpunktstudien vor. Mittlerweile liegen erste Metaanalysen vor, welche die Effekte von SGLT2-Inhibitoren auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität untersucht haben. In der zuletzt veröffentlichen Analyse lässt sich auch ein positiver Trend von Canagliflozin und Dapagliflozin auf diese Endpunkte feststellen [10]. Allerdings sind die beobachteten Effekte aufgrund der geringen Ereignisrate nie signifikant unterschiedlich. Die Ergebnisse der großen Endpunktstudien sind für diese beiden Substanzen abzuwarten (. Tab. 2). Pathophysiologische Mechanismen Die zuvor in der EMPA-REG-OUT- COME-Studie beschriebenen positiven Effekte sind sehr überraschend, und die Größe des Effekts ist verblüffend. Es gibt bisher keine gute Erklärung. Wahrscheinlich ist es eine Kombination von positiven Effekten, die man beim Einsatz von SGLT2-Inhibitoren beobachten kann [1, 3]. Keiner der in. Tab. 4 aufgeführten Effekte kann allein für die Studienergebnisse verantwortlich sein, aber in der Kombination summieren sich die Effekte wahrscheinlich auf. Nebenwirkungsprofil Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil von SGLT2-Inhibitoren sehr gut. Allerdings gibt es eine Nebenwirkung, die bei Der Nephrologe

5 Leitthema Tab. 3 Hauptergebnisse der EMPA-REG OUTCOME-Studie Kardiale Endpunkte Empagliflozin (%; n = 4687) Placebo (%; n = 2333) HR (95%-KI) p-wert Kombinierter primärer Endpunkt a 10,5 12,1 0,86 (0,74 0,99) <0,001 c 0,04 d Kombinierter sekundärer Endpunkt b 12,8 14,3 0,89 (0,78 1,01) <0,001 c 0,08 d Kardiovaskulärer Tod 3,7 5,9 0,62 (0,49 0,77) <0,001 Gesamtmortalität 5,7 8,3 0,68 (0,57 0,82) <0,001 Hospitalisierung wegen 2,7 4,1 0,65 (0,50 0,85) 0,002 Herzinsuffizienz Herzinfarkt 4,8 5,4 0,87 (0,70 1,09) 0,23 Schlaganfall 3,5 3,0 1,18 (0,89 1,56) 0,26 Hospitalisierung wegen 2,8 2,8 0,99 (0,74 1,34) 0,97 instabiler Angina pectoris Renale Endpunkte Kombinierter renaler 12,7 18,8 0,61 (0,53 0,70) <0,001 Endpunkt e Auftreten einer Makroalbuminurie 11,2 16,2 0,62 (0,54 0,72) <0,001 Verdoppelung Kreatinin 1,5 2,6 0,56 (0,39 0,79) <0,001 und egfr <45 ml/min Beginn einer chronischen 0,3 0,6 0,45 (0,21 0,97) 0,04 Dialysebehandlung Beide vorherigen Endpunkte 1,7 3,1 0,54 (0,40 0,75) <0,001 oder Tod durch Nierenversagen Auftreten Mikroalbuminurie 51,5 51,2 0,95 (0,87 1,04) 0,25 a 3-Punkte-MACE ( major adverse cardiac events ; Tod durch kardiovaskuläre, nichttödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall) b 4-Punkte-MACE (3-Punkte-MACE + Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) c Nichtunterlegenheitsanalyse d Überlegenheitsanalyse e Neues Auftreten einer Makroalbuminurie, Verdopplung des Serumkreatinins mit gleichzeitigem Abfall der Nierenfunktion <45 ml/min nach MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), Beginn einer Dialysebehandlung oder Tod durch Nierenversagen HR Hazard-Ratio, KI Konfidenzintervall, egfr geschätzte glomeruläre Filtrationsrate Tab. 4 Potenzielle Mechanismen der Vermeidung von kardiovaskulären Komplikationen Blutdruck 2 5 mmhg HbA 1c und Glukose Körpergewicht 1 4 kg Harnsäure Triglyzeride HDL-Cholesterin Arterielle Steifigkeit Herzpumpleistung Sauerstoffbedarf des Herzens Renale sympathische Aktivierung Natriumausscheidung Oxidativer Stress Glukagonkonzentration Arteriosklerose Wird vermindert HDL high-density lipoprotein weiteren SGLT2-Inhibitoren bestätigen lassen, ist davon auszugehen, dass die SGLT2-Inhibitoren in kurzer Zeit neben Metformin zur Standardtherapie von Patienten mit Typ-2- Diabetes und erhaltener bis moderat eingeschränkter Nierenfunktion werden. 4 Möglicherweise werden die SGLT2- Inhibitoren auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes Anwendung finden, da der Wirkmechanismus unabhängig von Insulin ist. Entsprechende Studien sind bereits begonnen worden. vielen Patienten zum Absetzen des Medikaments führt: Infektionen des äußeren Genitals treten infolge der vermehrten Glukoseausscheidung bei 5 10 % der Patienten auf. Daher ist eine sehr gute urogenitale Hygiene zu empfehlen, wenn die Medikamente verschrieben werden. Auchsind indenletzten2jahreneinzelne Fälle von Ketoazidose aufgetreten. Diese tritt insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung auf, und bei diesen Patienten sollten die Medikamente restriktiv eingesetzt werden (siehe. Tab. 2). Fazit und Ausblick 4 Die SGLT2-Inhibitoren sind die neuestenoralenantidiabetika. 4 Nach anfänglich nur geringem Optimismus, dass sie die Diabetestherapie revolutionieren könnten, ist diese Einschätzung nach Publikation der EMPA-REG-OUTCOME-Daten in das Gegenteil umgeschwenkt. 4 Wie ausgeführt, sind sowohl die kardiovaskulären als auch die renalen Langzeitdaten geradezu sensationell gut. 4 Wenn sich die mit Empagliflozin behandelten Daten noch mit einem Korrespondenzadresse Prof. Dr. J. Menne Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1, Hannover, Deutschland menne.jan@mh-hannover.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Menne gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 94 Der Nephrologe

6 Hier steht eine Anzeige. K

7 Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZ (2016) Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 134(10): Shyangdan DS, Uthman OA, Waugh N (2016)SGLT- 2 receptor inhibitors for treating patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and networkmeta-analysis.bmjopen6(2):e Fioretto P, Zambon A, Rossato M, Busetto L, Vettor R (2016) SGLT2 Inhibitors and the Diabetic Kidney. DiabetesCare39(Suppl2):S165 S Kohan DE, Fioretto P, Tang W, List JF (2014) Longterm study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int 85(4): Vallon V, Thomson SC (2012) Renal function in diabetic disease models: the tubular system in the pathophysiology of the diabetic kidney. Annu Rev Physiol74: HeerspinkHJ,DesaiM,JardineM,BalisD,Meininger G, Perkovic V (2016) Canagliflozin slows progression of renal function decline independently of glycemic effects. J Am Soc Nephrol 28: doi: /asn Fioretto P, Stefansson BV, Johnsson E, Cain VA, Sjostrom CD (2016) Dapagliflozin reduces albuminuria over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment. Diabetologia59(9): Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus Metal (2016) Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes.nengljmed375(4): Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S et al (2015) Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes.nengljmed373(22): Tang H, Fang Z, Wang T, Cui W, Zhai S, Song Y (2016)Meta-analysisofeffectsofsodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on cardiovascular outcomes and all-cause mortality among patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 118(11): White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL et al (2013) Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type2diabetes.nengljmed369(14): Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, DavidsonJ,HirshbergBetal(2013)Saxagliptinand cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetesmellitus.nengljmed369(14): Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J et al (2015) Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. NEngl JMed373(3): Pfeffer MA, ClaggettB, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Kober LV et al (2015) Lixisenatide in patients withtype2diabetesandacutecoronarysyndrome. NEnglJMed373(23): Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA et al (2016) Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N EnglJMed375(4): Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA et al (2016) Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 375: doi: /nejmoa Fachnachrichten Neuer Mechanismus zur Behandlung von Bluthochdruck entdeckt Eine Forschergruppe des Zentrums für Kardiologie und des Centrums für Thrombose und Hämostase (CTH) an der Universitätsmedizin Mainz entdeckte jetzt eine bisher unbekannte Interaktion von Faktoren der Blutgerinnung und der Entzündungsreaktion. Im Rahmen der Studie verabreichte die Forschergruppe im Tiermodell das blutdrucksteigernde Hormon Angiotensin II. Es zeigte sich, dass Angiotensin II in der Gefäßwand eine Entzündungsreaktion auslöst, die durch Komponenten des Blutgerinnungssystems maßgeblich verstärkt wird. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass der Blutgerinnungsfaktor XI für den Anstieg dieser Entzündungsreaktion verantwortlich ist. Eigentliche Aufgabe des Blutgerinnungsfaktors XI ist es, die Aktivierung der Gerinnung auf der Oberfläche der Blutplättchen anzutreiben. Er wird dabei von Oberflächenrezeptoren der Blutplättchen unterstützt. Hemmt man XI, dann lässt sich der Bluthochdruck deutlich senken, und es treten weniger Entzündungsreaktionen auf. Die Hemmung dieses Gerinnungsfaktors, der bekanntermaßen nur eine untergeordnete Rolle bei der normalen Blutstillung spielt, konnte sogar eine Nierenschädigung deutlich reduzieren. Die anschließende Untersuchung von Patientenproben zeigte ebenfalls deutliche Hinweise für eine verstärkte Gerinnungsaktivierung auf den Blutplättchen in Patienten mit erhöhtem Blutdruck. Auch hier war der Blutgerinnungsfaktor XI die treibende Kraft, wie die Wissenschaftler nachweisen konnten. Diese Erkenntnisse legen nah, dass eine medikamentöse Hemmung des Blutgerinnungsfaktor XI Bluthochdruckpatienten helfen könnte. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift,Science Translational Medicine veröffentlicht. Literatur: Kossmann et al. (2017) Plateletlocalized FXI promotes a vascular coagulation-inflammatory circuit in arterial hypertension, Sci. Transl. Med. 9, Issue 375, DOI: /scitranslmed.aah4923 Quelle: Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, 96 Der Nephrologe