Synthese und Struktur von viralen Regulatorproteinen

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1 Synthese und Struktur von viralen Regulatorproteinen Der aturwissenschaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-ürnberg zur Erlangung des Doktorgrades vorgelegt von Diplom-Chemiker René Röder geboren am in Berlin - 1 -

2 Als Dissertation genehmigt von der aturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Erlangen-ürnberg Tag der mündlichen Prüfung: Vorsitzender der Promotionskommission: Prof. Dr. Eberhard Bänsch Erstberichterstatter: Prof. Dr. Andreas irsch Zweitberichterstatter: Prof. Dr. Ulrich Schubert - 2 -

3 Für meine Familie - 3 -

4 Inhaltsverzeichnis Seite 1 Zusammenfassung Summary Einleitung Peptidsynthese gegenwärtiger Stand Die Methode der ative Chemical Ligation als Weg zur effizienten Synthese von langen Peptiden Die Aspartimidbildung als ebenreaktion bei der Peptidsynthese und deren Verhinderung durch die Backbone Amidschutzgruppen mb und Dmb Die Backbone Amidschutzgruppe Dcpm in der Peptidsynthese MR Untersuchungen von Peptiden Zielstellung Experimenteller Teil Material und Methoden Peptidsynthesen erstellung der Gag Peptide p6 (IV) und p9 (EIAV) erstellung des umanen Immundefizienzvirus Peptids Vpr mit klassischer SPPS und mit CL sowie dessen anschließende -terminale Biotinylierung erstellung der Influenza A Virus PB1-F2 Peptide PR8, SF2, BF2(Y42 C) und BF2(S47 C) von verschiedenen Stämmen Ausgewählte Dcpm geschützte Aminosäuren erstellung des Dicyclopropylmethanimin-ydrochlorid Allgemeine Vorschrift zur erstellung der entsprechenden Benzylester geschützten Dicyclopropyl-Ketiminaddukte Allgemeine Vorschrift zur erstellung der Benzylester geschützten (Dcpm)- Aminosäuren aus den entsprechenden Ketiminen Allgemeine Vorschrift zur erstellung der freien (Dcpm)-Aminosäuren Allgemeine Vorschrift zur erstellung der Fmoc geschützten (Dcpm)- Aminosäuren in Lösung Alternativer Syntheseweg für die erstellung der Fmoc geschützten (Dcpm)- Aminosäuren an der festen Phase erstellung von Fmoc-Asp(tBu)-(Dcpm)Gly- an der festen Phase

5 6 Ergebnisse und Diskussion Anwendungsmöglichkeiten der CL zur Synthese der viralen Regulatorproteine Die Gag Peptide p6 (IV) und p9 (EIAV) Das IV Peptid Vpr und die verschiedenen Influenza A Virus PB1-F2 Peptide PR8, SF2 und BF Strukturuntersuchungen mittels 1 MR vom Peptid SF Bestimmung der Struktur des mittleren Fragments SF2(30-70) Bestimmung der Struktur des C-Terminus SF2(50-90) Zusammenfassung der Strukturelemente für das full-length Peptid SF2(1-90) Die Anwendung von Dcpm geschützten Aminosäuren in der Peptidsynthese Stabilitätsuntersuchungen für den Einsatz bei der Peptidkupplung am Beispiel von Fmoc-(Dcpm)Ala Fmoc-At als neues Reagenz zur Einführung der Fmoc Schutzgruppe MR Untersuchungen zum Abspaltungsprozess der Dcpm-Gruppe am Beispiel von Fmoc-(Dcpm)Gly Der neue Synthesebaustein Fmoc-Asp(tBu)-(Dcpm)Gly- für die Anwendung in der Peptidsynthese Einfluss der Seitenketten auf das cis/trans-verhältnis der Peptidbindung beim neuen Dipeptidbaustein Fmoc-Asp(tBu)-(Dcpm)Gly Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen Literaturverzeichnis Danksagung Curiculum Vitae Publikationen Eidesstattliche Erklärung

6 1 Zusammenfassung Ein Schwerpunkt dieser Arbeit war die Synthese von langen viralen regulatorischen Peptiden sowie von Fragmenten dieser Peptide. eben der Synthese standen dabei die ptimierung von bekannten Synthesestrategien und die Anwendung von neuen Konzepten, wie beispielsweise die ative Chemical Ligation (CL), bei den im Rahmen dieser Arbeit erstmalig synthetisch hergestellten Peptiden im Vordergrund. So wurden vom Influenza A Virus (IAV) Protein PB1-F2 zwei humane 11 Varianten synthetisiert. Ein PB1-F2 Peptid entstammt einem Isolat vom Mount Sinai [1], im Weiteren bezeichnet als PR8. Das zweite humane PB1- F2 Peptid entstammt der Spanischen Grippe [2], im Weiteren bezeichnet als SF2. Eine weitere aviäre 51 Variante [3] des PB1-F2 Peptids, bezeichnet als BF2, wurde als Vertreter der Vogelgrippe synthetisiert. Vom umanen Immundefizienzvirus Typ-1 wurden zum einen das Gag Protein p6 [4] synthetisiert. Von diesem Peptid wurden zur erstellung von verschiedenen p6-mutanten (Ser 14,25,40 Asn) die Peptidkupplungen bei höheren Temperaturen unter Verwendung eines Mikrowellensyntheseautomaten (Liberty, Firma CEM) durchgeführt. Eine von Khurana et al. [5] modifizierte p6 Sequenz (in dieser Arbeit als p6_neu bezeichnet) wurde für Vergleichsstudien synthetisiert, die von Patricia Klingler in der Gruppe von Prof. Dr. U. Schubert (Universität Erlangen-ürnberg) durchgeführt wurden. Ein weiteres Gag Peptid p9 mit einer Länge von 51 Aminosäuren vom Equine Infectious Anemia Virus wurde mittels step-by-step Methode erstmalig synthetisch hergestellt [6,7]. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ebenfalls das IV-1 Protein Vpr mit einer Kettenlänge von 96 Aminosäuren synthetisch hergestellt, wobei hier die bekannte Synthese [8] durch die Verwendung von Pseudoprolinen optimiert wurde. Dieses Peptid wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmalig durch die Methode der ative Chemical Ligation erfolgreich synthetisiert. eben der Synthese dieser Peptide wurde im Rahmen der Arbeit von einem ausgewählten Peptid, dem PB1-F2 Peptid der Spanischen Grippe, genannt SF2, die Struktur in Lösung unter hydrophoben Bedingungen (TFE:Wasser, 1:1) berechnet. Dazu wurden von den überlappenden Fragmenten SF2(1-40), SF2(30-70) und SF2(50-90) 1 MR spektroskopische Untersuchungen durchgeführt und die erhaltenen quantitativen und qualitativen E-Signale für die weitere Berechnung verwendet. Diese für das Peptid SF2 erhaltenen Strukturinformationen wurden anschließend mit der von Bruns et al. für das PB1- F2 Peptid PR8 publizierten Struktur verglichen [9]. Zur Vermeidung von Schwierigkeiten bei der Synthese von langen Peptiden, hervorgerufen durch die Aggregation der wachsenden Peptidkette infolge von - 6 -

7 Wasserstoffbrückenbindungen, werden im Allgemeinen Backbone geschützte Aminosäurebausteine eingesetzt. Die am häufigsten in der Literatur eingesetzten Bausteine enthalten dabei die 2-ydroxy-4-methoxybenzyl (mb) [10,11,12] bzw. deren Weiterentwicklung die 2,4-Dimethoxybenzyl (Dmb) Schutzgruppe [12,13]. Auf Grund der relativ stark sauren Bedingungen zur Abspaltung der mb und Dmb-Gruppe und der Erkenntnis, dass bei der Verwendung der mb-gruppe an deren freien ydroxylfunktion ungewünschte ebenreaktionen auftreten können, wurde nach einer neuen Schutzgruppe für die Peptidbindung des Peptidrückgrates gesucht. Als besonders geeignet erwies sich die von Carpino für den Schutz der Amidfunktion von Glutamin und Asparagin sowie als Carboxylschutzgruppe entwickelte Dicyclopropylmethyl (Dcpm) Gruppe [14]. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zu diesem Zweck die drei Dcpm geschützten Aminosäuren Glycin, Alanin und Leucin synthetisiert und für die Peptidsynthese eingesetzt. Die Einführung der Fmoc-Gruppe erwies sich auf Grund der Säurelabilität der eingeführten Dcpm-Gruppe als schwierig. Zur Verbesserung der Ausbeute wurde nach einem alternativen Syntheseweg für die Synthese der Fmoc geschützten (Dcpm)-Aminosäuren in Lösung [15] unter Verwendung anderer Methoden zur Einführung der Fmoc-Gruppe an der festen Phase gesucht. Als günstigste Methode stellte sich die Umsetzung unter neutralen Bedingungen mit einem in unserer Arbeitsgruppe (enklein et al.) entwickelten Einführungsreagenz Fmoc-At heraus. Von Vorteil erwies sich, dass kein Cl während der Reaktion generiert wird, wie es im Gegensatz zur Umsetzung mit Fmoc-Cl der Fall ist. eben der Vermeidung von Strukturproblemen durch die mb- und Dmb-Gruppe wird die Verwendung dieser Gruppen als Dipeptidbaustein Fmoc-Asp(tBu)-(mb)Gly- bzw. Fmoc-Asp(tBu)-(Dmb)Gly- zur Verhinderung der Aspartimid-Bildung während der Synthese von Peptiden mit dem Sequenzmotiv Asp-Gly beschrieben [16,17,18]. Wegen den bereits erwähnten achteilen der mb-gruppe schien es daher interessant, die zuvor bereits als Backbone Schutzgruppe mit Erfolg eingesetzte Dcpm-Gruppe in einen derartigen Dipeptidbaustein zu integrieren. Zu diesem Zweck wurde der Synthesebaustein Fmoc- Asp(tBu)-(Dcpm)Gly- entwickelt und bei der Synthese von Peptiden erfolgreich getestet [19]. Ein Vorteil der Dcpm-Gruppe besteht darin, dass während der Abspaltung mit TFA keine ebenreaktionen mit dem zu synthetisierenden Peptid auftreten. Es konnte auch keine Bildung von eventuell störenden Kationen beobachtet werden. Außerdem sind die entstehenden Produkte aus der Abspaltung der Dcpm-Gruppe entweder flüchtig oder leicht abtrennbar

8 2 Summary A main topic was the synthesis of long viral regulation Peptids and fragments thereof. Besides these syntheses the optimisation of known synthetic strategies and the usage of new concepts like the ative Chemical Ligation (CL) was our focus of research for the Peptids made within the framework of this dissertation for the first time. From the Influenza A Virus (IAV) protein PB1-F2 two different human 11 strains were synthesized; one from the Mount Sinai [1], named as PR8, and the second from the 1918/19 Spanish flu [2], named as SF2. Additionally one avian 51 strain [3], named as BF2, was synthesized. From the human immunodeficiency virus typ 1 the Gag protein p6 was synthesized [4]. For the synthesis of various mutants (Ser Asn) of the p6 protein the coupling reactions were also carried out at higher temperatures by using a microwave assisted automated Peptids synthesizer (Liberty, company CEM). A recently by Khurana et al. described modified sequence (named as p6_neu) [5], was synthsized for comparable experiments done by Patricia Klinger in the group of Prof. Dr. U. Schubert (university of Erlangen-ürnberg). ne additional 51 amino acids long Gag protein p9 from the Equine Infectious Anemia Virus was synthesized for the first time via the step-by-step method [6,7]. In the content of this dissertation the IV-1 regulatory protein Vpr with a length of 96 amino acids was synthesized by using pseudoprolines to optimise the known strategy [8]. Besides for the synthesis of the Vpr protein we used successfully the strategy of the ative Chemical Ligation for the first time. Besides the syntheses of all these Peptids, the structure of the PB1-F2 IAV peptide from the Spanish flu, named SF2, was calculated under hydrophobic conditions (TFE:water 1:1). For this 1 MR analysis was done of the three overlapping fragments SF2(1-40), SF2(30-70) und SF2(50-90) and the quantitative and qualitative E signals received from the spectra were taken for the further calculation. The obtained results for the structure of the SF2 peptide were then compared with known structure of the PB1-F2 IAV peptide PR8 published recently by Bruns et al. [9]. The protection of the Backbone amide position of presynthesized amino acid building blocks is normally done to overcome or to prevent problems during the synthesis of long Peptids like the aggregation of the growing peptide chain caused by hydrogen bonds between them. The mostly cited building blocks in the literature contain the 2-ydroxy-4- methoxybenzyl (mb) [10,11,12] or their improvement the 2,4-Dimethoxybenzyl (Dmb) protecting group [12,13]. Because of the strong acidic conditions for deblocking the mb

9 and Dmb-group and the fact that by using the mb group side reactions could occur with their free hydroxyl group we searched for a new protecting group for the backbone amide position in Peptids. As the most promising group we found the Dicyclopropylmethyl (Dcpm) protecting group, which was originally developed by Carpino for the protection of the amide function of glutamine and asparagine and as a general protection for the carboxyl function [14]. In the content of this work the three Dcpm protected amino acids glycine, alanine and leucine were synthesized and used for the peptide synthesis. The introduction of the Fmoc group via Fmoc-Cl analogue to the work of Carpino was difficult because of the acid sensitivity of the introduced Dcpm group. To increase the yield an alternative strategy was the aim of research for the synthesis of the Fmoc protected Dcpm-amino acids in solution [15] by using other methods for the introduction of the Fmoc group on the solid support. The best method was the reaction under neutral conditions with the new reagent Fmoc-At developed in our group (enklein et al.). It was advantageous that no Cl gas was generated during the reaction compared the the conditions by using Fmoc-Cl. Besides the prevention of structure problems by using the mb and Dmb group both groups were also used as the dipeptide building block Fmoc-Asp(tBu)-(mb)Gly- or Fmoc- Asp(tBu)-(Dmb)Gly- to prevent the aspartimide side reaction in the synthesis of Peptids containing the Asp-Gly motiv [16,17,18]. Because of the mentioned disadvantages of the mb group it was interesting to incorporate the Dcpm group, which was used successfully as backbone protecting group, in such a dipeptide building block. For that purpose the new dipeptide building block Fmoc-Asp(tBu)-(Dcpm)Gly- was developed and tested successful in peptide synthesis [19]. ne advantage of the Dcpm group is that during the cleavage with TFA no side reactions with the desired peptide occur and also no creation of maybe violating cations were observed. Besides the products of the deblocking process of the Dcpm group are either volatile or easy to remove

10 3 Einleitung Peptide beeinflussen beispielsweise bei Vertebraten durch Wechselwirkung mit ihren entsprechenden Rezeptoren die Kommunikation zwischen den Zellen und sind an der Regulierung von Stoffwechsel, Reproduktion oder Immunabwehr beteiligt. Durch die wachsende Kenntnis über die Wirkungsweise von bioaktiven Peptiden ist das Interesse an dieser Stoffklasse vor allem in der Pharmazeutischen Industrie stark gestiegen. Die Gewinnung von ausreichenden Mengen an Material dieser hochwirksamen Peptide aus natürlichen Quellen ist oftmals problematisch, da diese in sehr geringen Konzentrationen zwischen bis mol pro mg Frischmasse vorkommen können [20]. Der Einsatz von verschiedensten Extraktionsverfahren zur Anreicherung und Gewinnung der Peptide aus natürlichem Ausgangsmaterial stellt außerdem ein Risiko dar, weil das Material z.b. mit pathogenen Keimen kontaminiert sein kann. Dies erhöht den Aufwand der Isolation des gewünschten Peptids erheblich und erschwert die Gewinnung reiner Produkte. Bei der erstellung von Medikamenten, die auf isolierten Peptiden aus tierischen Quellen basieren, können außerdem Unverträglichkeiten bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auftreten, wenn mögliche Allergien von Menschen gegen bestimmte Tiere existieren. Beruhend auf diesen Erkenntnissen hat man schon früh versucht, diese Peptidwirkstoffe auf synthetische Weise zu gewinnen (z.b. Insulin, Somatostatin, xytocin, GnR). Bei der klassischen Peptidsynthese in Lösung erfolgt hierbei der Einsatz von verschieden orthogonal geschützten Aminosäuren. Das heißt, dass beispielsweise für die Synthese eines beliebigen Dipeptids Xxx1-Xxx2 die eine Aminosäure an ihrer α-aminofunktion geschützt vorliegen muss (z.b. Fmoc--Xxx1-) und die andere Aminosäure muss an ihrer Carboxylfunktion eine Schutzgruppe tragen (z.b. 2 -Xxx2-tBu), so dass nur eine Reaktion zum gewünschten Dipeptid Xxx1-Xxx2 möglich ist. Der Vorteil dieser beiden Schutzgruppen beruht darauf, dass die Fmoc-Gruppe im alkalischen Milieu und die tbu-gruppe im sauren Umfeld abgespalten werden kann. Solche sogenannten orthogonalen Schutzgruppen liegen dann vor, wenn jede Schutzgruppe für sich unter Bedingungen abgespalten werden kann, bei denen die jeweils andere Schutzgruppe innert ist. Für die Synthese von relativ kleinen Peptiden ist diese Verfahrensweise der schrittweisen Anknüpfung der nächsten Aminosäure in Lösung grundlegend möglich. Durch die otwendigkeit der Isolierung und Aufreinigung jeder einzelnen Zwischenstufe während einer solchen Synthese ist diese Vorgehensweise jedoch sehr zeitintensiv und mühselig. Dennoch gelang es auf diesem Weg biologisch aktive Peptide wie beispielsweise das europeptid xytocin, ein onapeptid mit einer

11 Disulfidbrücke zwischen dem Cys-1 und dem Cys-6 in seiner Sequenz (Abbildung 1), zu synthetisieren [20,21]. S S 2 -Cys-Tyr-Ile-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-C 2 Abbildung 1: Schematische Darstellung der Aminosäuresequenz von xytocin [20,21] eben xytocin gelang auch die Chemosynthese von weiteren pharmakologisch bedeutenden Peptiden wie GnR, dem synthetischen Analogon des eurohormons Gonadotropin- Releasing-ormon, das zur Absenkung des Testosteronspiegels eingesetzt wird [22], oder auch Cholecystokinin, ein Peptidhormon das die Wirkungsweise des Darms, die Gallenblasenkontraktion und das Sättigungsgefühl steuert [23]. Mit der Einführung der Festphasenpeptidsynthese (SPPS) [24] wurde es möglich, eine Vielzahl an Peptiden und anderen Wirkstoffen in relativ kurzen Zeiträumen zu synthetisieren. Mit dem Einsatz von Syntheseautomaten und neuen wirksameren Kopplungsreagenzien werden dabei Zykluszeiten für die einzelnen Kupplungsreaktionen von ca. 30 min realisiert. Die Anfangs existierenden Schwierigkeiten zur Reinigung der anfallenden Peptidgemische konnten durch Weiterentwicklungen der analytischen Methoden z.b. der präparativen PLC überwunden werden. Der Einsatz von neuen Säulenmaterialien wie z.b. C4-, C8-, C18-, Amino-, C-, Phenyl- oder Silica-Material [25] und die Anwendung von erhöhten Temperaturen zur Reinigung der Peptidgemische stellten wichtige Fortschritte dar. eue Techniken wie die UPLC ermöglichen es dabei, mit noch geringeren Probenmengen auszukommen und gleichzeitig die Analysenzeiten zu verringern. 3.1 Peptidsynthese gegenwärtiger Stand Die Synthese von langen Peptiden mit mehr als 50 Aminosäuren stellt nach wie vor eine erausforderung an den Synthesechemiker dar. Ein Grund für dieses Problem ist dabei vor allem die Ausbildung von sekundären Strukturelementen (z.b. β-faltblatt [26]), hervorgerufen durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Wasserstoffatomen des Peptidrückgrats und den Aminosäureseitenketten. Durch diese zwischenmolekularen Wechselwirkungen kann es zur Aggregation der Peptidketten kommen [27], wodurch die - terminale Aminogruppe für die weiteren Kupplungen abgeschirmt wird. Dadurch kommt es

12 zur unvollständigen Acylierung durch die nachfolgende Aminosäure. Die Anwendung von reaktiveren Kondensationsreagenzien wie z.b. ATU oder die Verwendung von Aminosäurechloriden und -fluoriden verbessert die Umsatzraten. Ein Weg zur Vermeidung dieser Probleme ist der Einsatz von Pseudoprolinen während der Synthese [28,29], die durch ihre strukturbrechenden Eigenschaften, ebenso wie Prolin selbst [30], die Seitenkettenaggregation der stetig wachsenden Peptidkette verhindern können [28,29]. Die Pseudoproline stellen cyclische xazolidine von Serin bzw. Threonin dar, die mit der jeweils nachfolgenden benötigten Aminosäure verknüpft sind. Die fünfgliedrigen Pseudoproline werden bei der Abspaltung des synthetisierten Peptids mit 95% TFA geöffnet, so dass sich die ursprüngliche Sequenz mit den Aminosäuren Serin bzw. Threonin ausgebildet (Abbildung 2). R 3C 3 C X TFA X =, C 3 R X Abbildung 2: Schematische Darstellung der Ringöffnung der fünfgliedrigen xazolidine durch TFA [27] Die Verwendung von niedrig beladenen arzen für die Festphasenpeptidsynthese und die Wahl von polaren aprotischen Lösungsmitteln (z.b. DMF oder MP) für die Reaktion helfen ebenso bei der Umgehung der beschriebenen Syntheseprobleme. Für die erfolgreiche Synthese von Peptiden ist es notwendig, dass die Ausbeuten der einzelnen Kupplungsreaktionen annähernd quantitativ verlaufen. Bei der linearen Methode können beispielsweise Fehlsequenzen durch unvollständige Kupplungsreaktionen auftreten, die dann die Reinigung des Zielpeptids behindern, da sie durch ihr ähnliches Verhalten meist sehr schwer abzutrennen sind. Im Gegensatz zur klassischen Methode der linearen Kettenverlängerung [31,32] ist es durch Kondensation von geschützten Peptidfragmenten möglich, die Anzahl der einzelnen Kupplungsreaktionen während der Synthese von langen Peptiden zu verringern. Durch die separate Synthese dieser geschützten Peptidfragmente ist es möglich, diese aufzureinigen, so dass bei der finalen Kupplung zum gewünschten Peptid relativ wenige ebenprodukte anfallen. Ein wesentlicher achteil dieser Methode ist die begrenzte Löslichkeit geschützter Peptidfragmente und die erhöhte Racemisierungsgefahr

13 3.2 Die Methode der ative Chemical Ligation als Weg zur effizienten Synthese von langen Peptiden Trotz der Verwendung all dieser ilfsmittel stellt die Länge des zu synthetisierenden Peptids nach wie vor eine große erausforderung dar. Statistisch gesehen nimmt mit zunehmender Peptidkettenlänge auch die Wahrscheinlichkeit zu, dass Fehlsequenzen durch die unvollständige Kupplung der einzelnen Aminosäuren auftreten. Um die Ausbeute und auch die Reinheit des erhaltenen Rohproduktes zu erhöhen, ist es deshalb sinnvoll, solche Peptide mit einer Länge von mehr als 50 bis 60 Aminosäuren durch die Kondensation von mehreren kleineren ungeschützten Segmenten aufzubauen [27,33]. Eine Möglichkeit, um dies zu erreichen, ist die von Kent und Dawson eingeführte Methode der ative Chemical Ligation (CL) [34,Review 35]. Es handelt sich hierbei um eine chemoselektive Kupplung zweier ungeschützter Peptide, wobei das eine Fragment einen C-terminalen α-thiolester und das andere Fragment -terminal einen Cysteinrest aufweist. Bei dieser Reaktion, die bereits von Wieland et al. beschrieben wurde [36], erfolgt im ersten Schritt eine Thiolesterübertragung von der Thiolgruppe der Seitenkette des Cysteins des C-terminalen Fragments auf das Carboxylkohlenstoffatom des α-thiolesters des -terminalen Fragments. Im nächsten Schritt folgt eine spontane intramolekulare S Acylverschiebung über einen fünfgliedrigen Übergangszustand, die sehr schnell abläuft im Vergleich zur Thiolesterübertragung und damit das Gleichgewicht zu Gunsten der sich neu ausgebildeten Amidbindung verschiebt. Diese resultierende Amidbindung stellt dann die neue Peptidrückgratbindung des Peptids an der Ligationstelle dar [37,38,Review 39] (Abbildung 3). Eine alternative Methode wurde von Tam et al. beschrieben, bei der das eine Fragment als Thiolcarbonsäure vorliegt und das andere Fragment ein -terminales α-brom-alanin aufweist. Durch die Reaktion der beiden Fragmente über eine Thioalkylierung erfolgt die Bildung eines intramolekularen α-thiolester, gefolgt von der gleichen spontanen intramolekularen S Acylverschiebung wie bei der CL [40,41]

14 -terminaler Thiolester R' SR S 2 2 ; p 7 C-terminales Cys-Peptid R' S 2 neu gebildete Peptidbindung -terminales Peptid R' S Cys C-terminales Peptid Abbildung 3: Schematische Darstellung des Mechanismus der CL über eine spontane S Acylverschiebung [34,37] Eine große Einschränkung für den universellen Einsatz der CL in der Peptidsynthese ist, dass in der Sequenz des zu synthetisierenden Peptids ein Cysteinrest an geeigneter Stelle vorhanden sein muss. Erste Entwicklungen, um das Anwendungsgebiet der CL von Xxx- Cys Sequenzmotiven auf Xxx-Gly und Gly-Xxx zu erweitern, wurden von Canne et al. beschrieben, wobei die ilfsgruppen α (ethanthiol) bzw. α (oxyethanthiol) am -Terminus des mittels SPPS synthetisierten C-terminalen Fragments angeknüpft wurden [42]. Durch diese Alkylthiol-ilfsgruppen (Auxiliare) war es möglich zwei Peptidfragmente durch CL miteinander zu verknüpfen. Das α (oxyethanthiol)-auxiliar ist ein säurestabiler Baustein, der nach erfolgter CL durch Zink reduktiv in saurem Milieu vom fertigen Peptid abgespalten werden kann. Diese Reaktion verläuft jedoch mit sehr viel langsameren Reaktionszeiten, als die CL ohne Verwendung von Auxiliaren mit dem Sequenzmotiv Xxx-Cys, wie Ligationszeiten der α-thiolester aller 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren mit Cystein zeigten [43]. Die Verwendung von α (ethanthiol) hingegen wies bessere Umsatzzeiten auf. Jedoch war es hier nicht möglich, die Thiol-ilfsgruppe nach der CL wieder leicht abzuspalten [42]. Eine Weiterentwicklung auf diesem Gebiet stellen die von Botti et al. beschriebenen substituierten α -(1-phenyl-2-mercaptoethyl) Verbindungen dar, die nach erfolgter CL Reaktion durch TFA wieder leicht abgespalten werden können [44] (Abbildung 4)

15 3 C R Br C 3 S DIEA DMF 3 C R S C 3 1) 2--C2C2 2) Reduktion 3 C R 2 1) Br SR' geschütztes Peptid 2) saure Abspaltung/Entschützung z.b. mit TFA 3 C R S Peptid R = oder R = C 3 R' = para-methylbenzyl Abbildung 4: Schematische Darstellung der allgemeinen Synthese der α -(1-phenyl-2-mercaptoethyl) Thiol- ilfsgruppe und deren Anknüpfung an das C-terminale Peptidfragment nach Botti et al. [44] Bei der Verwendung der Thiol-ilfsgruppen (Auxiliare) erfolgt im ersten Schritt eine Thiolesterübertragung auf den α-thiolester des -terminalen Fragments, so dass sich die zu verknüpfenden Fragmente annähern. Im zweiten Schritt folgt dann die spontane S Acylverschiebung zur Ausbildung der Peptidbindung [38] (Abbildung 5). abspaltbare Thiol-ilfsgruppe -terminaler Thiolester R 1 SR Aux S R 2 C-terminales Cys-Peptid R 1 S Aux R 2 2 ; p 7 R 1 R 2 Aux S -Aux neu gebildete Peptidbindung -terminales Peptid R 1 R 2 C-terminales Peptid Abbildung 5: Schematische Darstellung des Einsatz von Thiol-ilfsgruppen (Auxiliar) bei der CL über eine spontane S Acylverschiebung und anschließender Abspaltung der Thiol-ilfsgruppe [38] Die von ffer et al. beschriebene Tmb Gruppe (4,5,6-Trimethoxy-2-mercaptobenzyl) [45], die eine Weiterentwicklung der Dmmb Thiol-ilfsgruppe (4,5-Dimethoxy-2-mercaptobenzyl) [46] darstellt, ist eine aromatische Thiol-ilfsgruppe vom 2-Mercaptobenzyl System [47]

16 Durch die gezielte Auswahl der Substituenten des aromatischen Ringsystems lässt sich die Elektronendichte und folglich auch die Säureempfindlichkeit der gesamten Thiol-ilfsgruppe erhöhen, wodurch eine bessere Umsatzrate während der CL Reaktion erreicht wird. Die Tmb Gruppe lässt sich anschließend durch TFA sehr leicht wieder abspalten. Werden diese Thiol-ilfsgruppen bei CL Reaktionen eingesetzt, die nicht das Sequenzmotiv Xxx-Gly oder Gly-Xxx aufweisen, dann ist nicht mehr die Thiolesterübertragung der eigentliche geschwindigkeitsbestimmende Schritt, sondern die ydrolyse des α-thiolesters tritt in den Vordergrund [38]. Wu et al. kombinierten die beiden Methoden der auf Cystein basierenden CL und der cysteinfreien CL bei der Synthese eines komplexen Glycopeptids in eindrucksvoller Weise [48]. Bei der cysteinfreien CL wurde bei dem Sequenzmotiv Gly-Gln die Tmb Thiol-ilfsgruppe eingesetzt. Durch die sauren Bedingungen während der Abspaltung mit TFA wurde eine S Acylverschiebung initiiert, gefolgt von der irreversiblen Protonierung der resultierenden benzylischen Amingruppe. Die Folge war, dass die eingesetzte Tmb Gruppe nicht mehr abgespalten werden konnte. Durch eine vorherige Methylierung der freien Thiolfunktion der Tmb Gruppe mit para- itrobenzensulfonsäuremethylester konnte die ebenreaktion der S Acylverschiebung verhindert werden [38,48] (Abbildung 6). Auch wenn die Anwendung von solchen Thiol- ilfsgruppen bei der Anwendung von Ligationsreaktionen bisher wenig verbreitet ist, so könnte diese Art der Maskierung der Thiolfunktion mit der Tmb Gruppe für deren Einsatz von Vorteil sein. Um die für die CL nötige freie Thiolfunktion vom Cysteinrest bzw. von den Thiol-ilfsgruppen vor der xidation zu disulfidverbrückten Dimeren zu schützen, wurde von Burns et al. die Verwendung von TCEP als reduktives Phosphin beschrieben [49]. R S 2 3 C S C 3 C 3 R 2 3 C C 3 C 3 R SC 3 R 3 C 2 S 3 C C 3 C 3 Abbildung 6: Schematische Darstellung des Einsatz von para-itrobenzensulfonsäuremethylester bei der Abspaltung der Tmb Thiol-ilfsgruppe unter sauren Bedingungen bei der Synthese eines Glycopetids von Wu et al. [38,48]

17 Die xidation der Thiolfunktionen und die ydrolyse des α-thiolesters können durch den Zusatz von aromatischen Thiolen, wie z.b. (4-Carboxylmethyl)thiophenol [38], verringert werden [50]. Dabei erfolgt eine in situ Generierung der Arylthiolester aus den eingesetzten Alkylthiolestern. Diese können durch SPPS z.b. unter Verwendung des backbone amide linker [51] oder des safety catch linker [52] erhalten werden. Beim backbone amide linker ist die C-terminale Aminosäure über das α-stickstoffatom am arz verankert und nach der SPPS des Peptids mittels der Fmoc/tert-Butyl Strategie wird der α-thiolesters vor der Abspaltung mit TFA generiert [Review 53,54,55]. Beim safety catch linker handelt es sich um einen -acylsulfonamidlinker [56,Review 53], der im Anschluss an die Peptidsynthese durch Diazomethan oder Iodacetonitril am Stickstoff alkyliert und somit aktiviert wird. Durch die Abspaltung vom arz mit nucleophilen Thiolen werden dann die α-thiolester gebildet [57,58]. Eine alternative Strategie, wie sie auch im Rahmen dieser Arbeit angewendet wurde, besteht darin, die Synthese des Peptids an einem säureempfindlichen 2-Chlortrityl arz durchzuführen, danach das Peptid geschützt mit intakten Seitenkettenschutzgruppen abzuspalten und anschließend den Arylthiolester in Lösung am C-Terminus zu generieren [59,60]. Die Seitenkettenschutzgruppen werden dann mit TFA abgespalten und der α- Thiolester mittels RP-PLC gereinigt. Die unterschiedlichen Reaktionsgeschwindigkeiten während der CL bei der Verwendung von Alkyl- oder Arylthiolestern wurden von Bang et al. [61] unter kinetisch kontrollierten Bedingungen untersucht. Die Reaktivitätsunterschiede wurden dabei auf die unterschiedlichen pk s -Werte der Thiolkomponenten des jeweiligen α- Thiolesters zurückgeführt (pk s (Benzolthiol) = 6.6; pk s (2-Mercaptoethansulfonsäure) = 9.2) [38,61]. Daran ist zu erkennen, dass die Arylthiole als stärkere Säuren die besseren Abgangsgruppen im Gegensatz zur den Alkylthiolen während der Thiolesterübertragung darstellen. Sie werden leichter abgespalten, wodurch sich die höheren Reaktionsgeschwindigkeiten ergeben. Eine Erweiterung der Anwendung für die CL wurde durch den Austausch von Cystein für Alanin in Peptiden, die normalerweise kein Cystein in ihrer Sequenz enthalten erreicht. ach erfolgter Ligation wird hier das zwischendurch eingeführte Cystein wieder in die Alanin wild typ Sequenz durch katalytische ydrierung mit Raney-ickel oder mit diversen Palladiumkatalysatoren transformiert [62]. Die Verwendung von 10% Pd/Al 2 3 in 6 M Guanidiniumhydrochlorid-Lösung zeigte in diesem Fall sowohl bei der Synthese von linearen als auch cyclischen Peptiden die besten Resultate und ist zusätzlich relativ einfach in der andhabung im Gegensatz zu Raney-ickel, das im Allgemeinen vor jeder Anwendung immer frisch hergestellt werden sollte [62]. Mit ilfe dieser Methode kann die CL auch auf

18 die Anwendung für das Sequenzmotiv Xxx-Ala ausgedehnt werden. Das Konzept, für die Ligation auch andere Aminosäurebausteine einzusetzen und diese dann anschließend zu modifizieren, wurde von Tam et al. [63] durch den Einsatz von omocystein und anschließender Methylierung der Thiolfunktion mit para-itrobenzol-sulfonsäure-methylester zum Methionin gezeigt. Mit ilfe dieser Methode ist auch der Zugang zu Peptiden mit dem Sequenzmotiv Xxx-Met vorbereitet worden. Durch die Modifizierung von verschiedenen Aminosäurebausteinen mit der benötigten Thiolfunktion kann das Anwendungsgebiet der CL auf weitere Sequenzmotive ausgedehnt werden. Von Crich et al. [64] wurde gezeigt, dass durch die Integration der benötigten Thiolfunktion auch andere Aminosäuren als Bausteine für die -terminale Aminosäure des C- terminalen Fragments bei der CL Reaktion fungieren können. ach Verseifung mit Li des α -Boc-threo-β-hydroxy-L-phenylalaninmethylester, der aus L-Phenylalanin erhalten wurde [65,66], erhielt Crich et al. [64] α -Boc-threo-β-hydroxy-L-phenylalanin als modifizierte Aminosäure, die er anschließend bei der Synthese des C-terminalen Fragments eingesetzt hat. Die Thiolfunktion der erythro-thiolphenylalaninverbindung wurde zwischenzeitlich mit Ethyldisulfid und meta-chlorperbenzoesäure als Disulfid geschützt [67], um die Ausbildung von Dimeren zu verhindern (Abbildung 7). C 2 C 3 Boc 1)MsCl, Et 3, DCM 2)AcS, DBU, DMF 3)1 a, DBU, DMF S C 2 C 3 Boc EtS S EtS S EtS-SEt, mcpba Et 3, DCM C 2 C 3 Boc Li TF Boc C 2 Abbildung 7: Schematische Darstellung der Synthese der modifizierten Phenylalaninverbindung mit geschützter Thiolfunktion gemäß Crich et al. [64] Bei der eigentlichen Ligation in Gegenwart vom atriumsalz der 2-Mercaptoethansulfonsäure (MESa) und TCEP*Cl zur Reduktion der Disulfidbindungen zur freien Thiolfuktion [49] wurden auch hier die reaktiveren Arylthiolester des -terminalen Fragments eingesetzt. Die abschließende Entschwefelung der im Ligationsprodukt resultierenden Thiolfunktion wurde in diesem Fall durch die Umsetzung mit ickelborid erreicht, welches in situ durch die Reduktion von ickelchlorid mit atriumborhydrid erzeugt wurde [68]. Die Autoren konnten

19 zeigen, dass diese Variante der Entschwefelung auch in Gegenwart vom Methionin und Acm geschütztem Cystein ohne ebenreaktionen durchführbar ist [64]. Außerdem konnten die Autoren auch die analogen mit der Thiolfunktion modifizierten Verbindungen von istidin, Tyrosin und Tryptophan herstellen [65,66]. Durch die erstellung dieser Verbindungen war es möglich, dass neben dem Sequenzmotiv Xxx-Phe ebenfalls die Motive Xxx-is, Xxx-Tyr und Xxx-Trp mit dem beschriebenen Prinzip eine Anwendung in der CL finden sollten [64]. Andere orthogonale Ligationsmethoden, die nicht auf dem Prinzip der CL beruhen, wurden bereits für die Aminosäuren Tryptophan [69] und istidin [70] beschrieben. Eine interessante Weiterentwicklung der CL ist die Möglichkeit der Durchführung an der festen Phase (SPCL), woraus sich eine einfachere andhabung des am polymeren Träger gebundenen Ligationsprodukts ergibt [71]. Die schrittweise Durchführung von mehreren Ligationen hintereinander und der Kombination mit anderen Ligationstechniken wie beispielsweise der xaprolin- [72] und Thiaprolin-Ligation [73] erweitern das Anwendungsgebiet der CL auf die so genannte Tandemligation [74,75]. Dadurch können auch an einem Trägermolekül verzweigte Peptide erhalten werden [76]. Die Verwendung von sekundär geschützten Thiol-ilfsgruppen wie beispielsweise durch die Acm Gruppe zusätzlich geschützte Dmmb Thiol-ilfsgruppe am -Terminus des bei der CL eingesetzten α-thiolester ist es möglich, durch Entschützen der Thiolfunktion der Dmmb Gruppe eine zusätzliche CL Reaktion als Tandemligation mit einem weiteren α-thiolester durchzuführen [77]. Zusätzlich zu der Verwendung der 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren werden auch modifizierte Aminosäuren wie Selenocystein [78] und Selenohomocystein [79] als Bausteine in Peptide durch die Anwendung der CL integriert. Bei der Expressed Protein Ligation (EPL) werden die Vorteile der Molekularbiologie mit denen der chemischen Peptidsynsthese kombiniert. ierbei werden die mit rekombinanten Methoden erhaltenen α-thiolester mit durch SPPS synthetisierte am -Terminus ein Cystein enthaltenen Peptiden unter den Bedingungen der CL miteinander verknüpft [80,81,82,Review 83]. Eine Übersicht über die Verbreitung der CL bei der Anwendung in der Peptidsynthese wurde kürzlich von aase et al. beschrieben [84]

20 3.3 Die Aspartimidbildung als ebenreaktion bei der Peptidsynthese und deren Verhinderung durch die Backbone Amidschutzgruppen mb und Dmb Bei der SPPS mittels Fmoc/tert-Butyl Strategie von Peptiden, die in ihrer Aminosäuresequenz die Kombination Asp-Gly bzw. Asn-Gly enthalten, ist es möglich, dass als ebenreaktion Aspartimidbildung [27,85,86,87,88,89] auftreten kann. Bei der von enklein et al. [90] beschriebenen Synthese des PB1-F2 Peptids PR8 (A/Puerto Rico/8/1934) [1] konnte diese ebenreaktion beobachtet werden. eben dem Vorhandensein des erwähnten Sequenzmotivs hat auch die Sekundärstruktur des entsprechenden Peptids einen Einfluss auf das Ausmaß der Aspartimidbildung, je nachdem wie leicht sich der fünfgliedrige Übergangszustand ausbilden kann (Abbildung 8). β α X X = tbu, 2 β α β-piperidid β α α-piperidid richtiges Peptid; α-aspartyl Peptid β-aspartyl Peptid Abbildung 8: Schematische Darstellung der Aspartimidbildung als ebenreaktion bei der Peptidsynthese [27] Ein achteil dieser ungewünschten Reaktion ist, dass nach dem Einbau der Asp-Gly oder Asn-Gly Einheit, bei jeder weiteren Kupplung einer nachfolgenden Aminosäure die Fmoc- Gruppe durch 20 %ige Piperidinlösung in DMF abgespalten wird. Durch das eingesetzte Piperidin besteht die Möglichkeit, dass sich zum einen weiteres Aspartimid bildet. Und zum anderen können sich aus dem entstandenen Aspartimid α- und β-piperidide ausbilden. Diese ebenprodukte weisen eine Massendifferenz von +67 Da auf. Als weiterer achteil muss angesehen werden, dass nach der Bildung des fünfgliedrigen cyclischen Imides, dieses sich wieder öffnen kann, wobei sowohl das gewünschte α-peptid resultiert und auch das entsprechende β-peptid gebildet werden kann. Die Bildung des cyclischen Imids erfolgt dabei

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