Von der Gemeinsamen Naturwissenschaftlichen Fakultät der Technischen Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig

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1 Entwicklung der chemisch-technischen Grundlagen einer automatisierten Synthese von Molekülbibliotheken und des intelligenten Screenings von Leitstrukturen Von der Gemeinsamen aturwissenschaftlichen Fakultät der Technischen Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig zur Erlangung des Grades einer Doktorin der aturwissenschaften (Dr. rer. nat.) genehmigte D i s s e r t a t i o n von Sandra Pilawa aus annover

2 1. Referent: Prof. Dr. Jürgen Wehland 2. Referent: PD Dr. Ursula Bilitewski eingereicht am: mündliche Prüfung (Disputation) am: (Druckjahr)

3 Vorveröffentlichungen der Dissertation Teilergebnisse aus dieser Arbeit wurden mit Genehmigung der Gemeinsamen aturwissenschaftlichen Fakultät, vertreten durch die Mentorin oder den Mentor/die Betreuerin oder den Betreuer der Arbeit, in folgenden Beiträgen vorab veröffentlicht: Tagungsbeitrag: Pilawa, S., Zander,. & Frank, R. (1999): ptimized reaction conditions for the direct esterification of protected amino acids to cellulose membrane supports by the SPT-technique. Poster auf dem sechsten internationalen Symposium Solid Phase Synthesis & Combinatorial Chemical Libraries in York, England, vom 31. August bis zum 04. September 1999.

4 Danksagung Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von September 1996 bis Februar 2000 in der Arbeitsgruppe Molekulare Erkennung, im Bereich Zell- und Immunbiologie unter der Leitung von Prof. Dr. Jürgen Wehland, dem Mentor dieser Dissertation, an der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF) in Braunschweig angefertigt. Ich bedanke mich bei errn Dr. Ronald Frank für die freundliche Aufnahme in seiner Arbeitsgruppe und die Möglichkeit, in einem faszinierenden, modernen Arbeitsgebiet zu forschen. Weiterhin möchte ich ihm für die Möglichkeit danken, meine Ergebnisse auf dem sixth international Symposium solid phase synthesis & combinatorial chemical libraries präsentieren zu können. Für die vielfältige Unterstützung bei der Durchführung dieser Arbeit möchte ich mich bedanken bei: Andrea Tiepold für die Anfertigung aller GC-FID Messungen zur Racemisierung, den MALDI- MS Messungen sowie eine Einführung in die Spot-Synthese und für viele Diskussionen zu weiterführenden Themen. Christiane Kamp für die Ausführung aller GC-MS Messungen zur Racemisierung. Anke Wassmann und Ester Surges für die Durchführung aller ESI-MS Messungen. Susanne zur Lage für die Durchführung der T-Zell Analysen und die kompetente Unterweisung in immunologischen Grundlagen. Christel Kakoschke und Beate Jaschok-Kentner für die Messung zahlreicher MR-Proben sowie Dr. Viktor Wray für Diskussion und ilfe bei diffizilen MR-Auswertungen. Brigitte Kornak für die Synthese von Peptiden als Referenzsubstanzen und viele Kuchen. orbert Zander für die Synthese einiger Azolid Derivate.

5 Yvonne Gräser, mit der ich nicht nur die Laborbank teilte, für einige derivatisierte Trägermaterialien. Dr. Klaus-Dieter Aumann für die BRAGI-Graphiken und für die Lösung von Problemen im EDV-Bereich. Den Mitarbeitern des KI Jena für die Einführung in die dünnschichtchromatographische Bestimmung von Substanzen, die mit DA wechselwirken. Allen noch nicht erwähnten Mitarbeitern der Arbeitsgruppe für eine interessante Zeit und für viele Tips und stete ilfsbereitschaft. Ganz besonders herzlich möchte ich K.-D. Aumann danken für viel Verständnis, ilfe und Liebe während dieser Zeit und darüber hinaus für unermüdliches Korrekturlesen. Für viele hilfreiche Diskussionen zum Thema danke ich errn Dr. liver Schumacher und seinem Weib Sabine. Meinen Eltern, meinem Bruder und meiner Katze möchte ich für die jahrelage Unterstützung danken.

6 Inhaltsverzeichnis I Inhaltsverzeichnis I Einleitung 1. Einleitung Die theoretischen Grundlagen des kombinatorischen Ansatzes Festphasenpeptidsynthese Erzeugung von Bibliotheken Die parallele Synthese Synthese an Stäbchen Die Spot-Methode als Cellulose basierte Methode Die multiple Synthese Kennzeichnung der Träger Die Teebeutelsynthese Möglichkeiten und Probleme der Kopplung von Mischungen Anforderungen und Einflüsse an Synthesematerialien und Methoden Träger Linker Anker Syntheseprinzipien Schutzgruppenstrategien (BC/Fmoc-Chemie) Aktivierungsmethoden Knüpfung der Peptidbindung Knüpfung einer Esterbindung Für die Peptidsynthese relevante ebenreaktionen Aggregation Racemisierung Diketopiperazinbildung Unkontrollierte Dipeptidbildung Theoretische Grundlagen der zellulären Immunität Immunologische Grundlagen MC Klasse-I Moleküle Die Struktur des MC Klasse-I Moleküls Die Diversität des MC-Moleküls Die intrazelluläre Komplexbildung MC Klasse-II Moleküle Die Struktur des MC Klasse-II Moleküls Die Diversität des MC-Moleküls Die Prozessierung der Antigen-Peptide Antigenerkennung und Auswirkungen Untersuchungen zur Lokalisierung eines Epitops Grundlagen der DA-Wirkstoff Interaktion Aufbau und Struktur der DA Sequenzspezifische DA-Erkennung... 28

7 Inhaltsverzeichnis II II Themenstellung 5. Themenstellung III Ergebnisse und Diskussion 6. Versuche zur Verankerung der ersten Aminosäure über eine Esterbrücke Untersuchung verschiedener Kopplungsreagenzien Prinzipien der Quantifizierung Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren mit 2,4,6-Mesitylensulfonyl-3-nitro- 1,2,4-triazol (MST) Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren als isoliertes symmetrisches Anhydrid Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren mit DIC und Methylimidazol (MeIm) Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren nach Sieber Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren mit Tetramethylfluoroformamidinium-exafluorophosphonat (TFF) Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren nach Mitsunobu Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren mit Azoliden Reaktivität der verschiedenen Azolide Reaktivität der einzelnen Aminosäure durch Azolidaktivierung Steigerung der Ausbeuten Sättigungseffekte Gleichmäßigkeit der CDI- und CDT-Veresterung Zusammenfassende Betrachtung der Quantität der Aktivierungsmethoden ebenreaktionen Racemisierung Mechanismen der Racemisierung Untersuchungsmethoden Ergebnisse der Racemisierung bei Aktivierung mit CDI, CDT, ThDI und ThDT, im Vergleich mit MST und symmetrischem Anhydrid Zusammenfassung der Untersuchung zur Racemisierung Dipeptidbildung Untersuchungen zur Dipeptidbildung Diketopiperazinbildung Untersuchung der Diketopiperazinbildung Vergleichende Betrachtung der Veresterungsmethoden unter Berücksichtigung der Ausbeuten und der ebenreaktionen Spot-Synthese der Peptide Paralleles Abspalten der Peptide vom Träger Qualitätskontrolle der abgespaltenen Peptide Quantitätsprüfung Zusammenfassung der Ergebnisse der Qualitätskontrolle... 68

8 Inhaltsverzeichnis III 7. Immunologische Untersuchungen der synthetisierten Bibliotheken Immunologische Analyse Zelluläre Analysen Gewinnung der T-Zellen Gewinnung der antigenpräsentierenden Zellen (APC) Bestimmung der Interleukin-2 (IL-2) Produktion Beeinflussung der biologischen Testsysteme durch die Chemikalienbehandlung des Trägermaterials mit ilfe einer elfer-t-zellanalyse elfer T-Zell Analysen Untersuchung der Zellverträglichkeit und Peptidkonzentration durch eine Analyse der Proliferation Etablierung eines Testsystems Die Proliferationsanalyse (T -Zellen, MC Klasse-II) Interleukin-2 Test (T -Zellen, MC Klasse-II) Zusammenfassung MC Klasse-II Cytotoxische-Analysen (T C -Zellen, MC Klasse-I) Spezifische Lyse nach Irp A Immunisierung Spezifische Lyse nach Act A Immunisierung DA-Wirkstoffinteraktion Darstellung von Polyamidketten aus verschiedenen aromatischen Aminocarbonsäurebausteinen Wahl der Bausteine Schutzgruppenstrategien BC-Strategie Einführung der BC-Schutzgruppe Fmoc-Strategie Einführung der Fmoc-Schutzgruppe Reduktion von itrogruppen Aktivierungsstrategien Die Quantifizierung Versuche zur Polyamidbildung Versuche zur Polyamidbildung auf Amino-PEG Papier Polyamidbildungsversuche auf Fmoc-Rink-Amid-Linker Amino-PEG Papier Einsatz von Mikrowellen zur Aktivierung Betrachtung der Reaktivität der Bausteine Versuche zur Abschätzung der Reaktivität Theoretische Betrachtung der Reaktivität Abschließende Bewertung IV Zusammenfassung und Ausblick 9. Zusammenfassung Ausblick

9 Inhaltsverzeichnis IV V Material und Methoden 11. Materialien und Methoden Materialien Rechner Analytik Chromatographie PLC Gaschromatographie (GC-FID) GCQ Massenspektrometrie MALDI ESI Kernresonanz-Spektroskopie MR-Spektroskopie C-MR-Spektroskopie Sonstige Geräte Peptidsynthese mit Syntheseautomaten SPT-Synthese Kettenverlängerungsreaktion Veresterung der ersten Aminosäure Abspalten der Seitenkettenschutzgruppen Abspalten vom Träger Methodik Fmoc-Abspaltung Durchführung der Quantifizierung Bestimmung des Adsorptionskoeffizienten Abweichung Berechnung der Standardabweichung STABW Darstellung von Aktivierungsreagenzien Synthese von ThDI Synthese von ThDT Synthese von MST Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren zur Veresterung Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren mit MST Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren als isoliertes symmetrisches Anhydrid Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren mit DIC und MeIm Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren nach Sieber Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren mit TFF Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren nach Mitsunobu Aktivierung der Fmoc-Aminosäuren mit Azoliden Untersuchung des iederschlages der Aktivierung von Fmoc-Prolin mit CDI ebenreaktionen - Ester Diketopiperazinbildung Stabilität der Fmoc-Aminosäuren gegen CDI/CDT bzw. Im/Ta Durchführung der Racemisierungsuntersuchung Qualitätskontrolle Synthese des 11-mers Qualitätskontrolle mit ilfe einer Radioaktivitätsanalyse

10 Inhaltsverzeichnis V 11.5 T-Zell Analysen Vorbereitung für die Analysen Durchführung der zellulären Analysen Polyamide Durchführung des JEA-Tests Berechnung des R f -Wertes für die Dünnschichtchromatographische Untersuchung Darstellung von Fmoc-3-Aminopyrazol-4-carbonsäure (349,35 g/mol) Darstellung von Fmoc-3-Aminobenzoesäure (359,39 g/mol) Darstellung von BC-2-Aminobenzoesäure Darstellung von BC-3-Aminobenzoesäure Aktivierung für Amidbindung Aktivierung mit PyBP Aktivierung mit TBTU Aktivierung mit TFF Aktivierung mit DIC/Bt Untersuchung der Reaktivität der Bausteine Reaktion mit Essigsäureanhydrid Reaktion mit Benzoylchlorid VI Literatur VII Anhang

11 Einleitung 1 I Einleitung 1. Einleitung In der Vergangenheit stellte die atur die ausschließliche Quelle pharmakologisch wirksamer Stoffe dar. Kräuter, Wurzeln und Samen wurden nach überlieferten Traditionen aufbereitet und gegen Beschwerden und Krankheiten eingesetzt. Dabei sind jedoch oft nur wenige der Inhaltsstoffe pharmakologisch relevant. Durch den Fortschritt in Wissenschaft und Technik ist es möglich geworden, die Wirkstoffe in den Pflanzenteilen zu identifizieren und sie so einzeln gezielt einzusetzen. Durch utzung dieses natürlichen Wirkstoffreservoirs können Lebensvorgänge und Krankheiten entscheidend beeinflußt werden. Jedoch beschreibt schon das Flos Medicinae Salernitanum aus dem elften Jahrhundert: Contra vim mortis non est medicamen in hortis 1. So wurden bereits früh die Grenzen der natürlichen Ressourcen wie Pflanzen und Pflanzenteile als Pharmaka erkannt. Mittlerweile konnten verschiedene Ansätze entwickelt werden, um zielgesteuert einen Wirkort zu beeinflussen. Dabei richtet sich das rationale Design auf die optimale Anpassung eines Wirkstoffs an einen Wirkort. ach der erfolgreichen dreidimensionalen Strukturaufklärung der Wirkorte wird mit ilfe des molecular modeling versucht, einen optimalen Wirkstoff am Rechner zu designen, ihn dann im Labor zu synthetisieren und auf seine Wirkungsweise hin zu untersuchen. Dieses Verfahren stand viele Jahre im Mittelpunkt pharmakologischer Wirkstoffentwicklung. Ein entscheidender achteil dieser Vorgehensweise ist, daß die Designprogramme die Moleküleigenschaften durch wenige Parameter zu beschreiben versuchen und somit der dynamische Charakter einer Substrat- Rezeptor-Wechselwirkung nur unzureichend simuliert werden kann. Die optimale Passform für die Wechselwirkung kann so nicht immer erreicht werden. eute ist eine Situation erreicht, in der neue Rezeptoren und Enzyme sehr schnell als mögliche therapeutische Ziele (Targets) molekularbiologisch identifiziert werden. Es ist jedoch sehr schwierig, für die Beeinflussung eines speziellen biologischen Targets den richtigen Wirkstoff zu entwerfen. Zur Lösung dieses Problems wird versucht, empirische Suchstrategien einzusetzen. Durch gleichzeitige Untersuchung einer großen Zahl verschiedener Strukturen kann eine mit hoher Affinität bindende Struktur identifiziert werden, die dann in weiteren Tests verbessert werden kann. Es können so Wirkstrukturen sehr schnell und mit geringem apparativen Aufwand optimal an die gewählten Wirkorte angepaßt werden. Ihre Interaktion soll gezielt biologische Abläufe verändern. 1 Gegen den Tod ist kein Kraut im Garten [Iohannes de Mediolano, 11. Jahrhundert]

12 Einleitung 2 Die biochemische Grundlage dieser Interaktionen sind reversible Wechselwirkungen. Dabei gehen Moleküle schwache Bindungen ein, die sich unter physiologischen Bedingungen wieder lösen lassen. Sie werden als nichtkovalente Bindungen bezeichnet. Zu den wichtigsten nichtkovalenten Bindungstypen gehören die elektrostatischen Bindungen, die Wasserstoffbrückenund van-der-waals- (hydrophoben) Bindungen. hne diese besonderen Wechselwirkungen sind biochemische Vorgänge nicht denkbar. So sind zum Beispiel diese Wechselwirkungen essentiell für den reversiblen Zusammenhalt der doppelsträngigen DA. Die kodierenden Basen eines Stranges erkennen ihren Partner auf dem Gegenstrang durch Wasserstoffbrückenbindungen. Der so gebildete DA-Doppelstrang wird über hydrophobe Wechselwirkungen stabilisiert (base stacking). Wird die DA abgelesen und werden daraus entsprechend ihrer Basenkodierung Proteine synthetisiert oder wird sie repliziert, muß sie lokal entwunden werden und als Einzelstrang vorliegen. Ist die Synthese beendet, können die Einzelstränge wie ein Reißverschluß wieder aneinander binden. So ist auch hier den nichtkovalenten Wechselwirkungen eine Schlüsselrolle zuzuschreiben. Proteine sind die Universalbausteine des Lebens (Enzyme, Antikörper, Rezeptoren usw.). Sie gelangen aufgrund dieser Wechselwirkungen zu einer definierten räumlichen Gestalt. Die Abfolge der Aminosäuren legt eine bestimmte dreidimensionale Faltung fest. Die Ausbildung von elices und Faltblättern wird durch Wasserstoffbrückenbindungen des Peptidrückgrats ermöglicht. Aminosäureseitenketten können durch Ausbildung von zusätzlichen nichtkovalenten Bindungen die Struktur weiter festigen. So wird durch reversible Wechselwirkungen eine bestimmte räumliche Struktur festgelegt, an der auch mehrere Proteinketten beteiligt sein können. Die Bindung eines Liganden an einen Rezeptor ist ebenfalls reversibel und durch extreme Spezifität gekennzeichnet. Auch hier stehen nichtkovalente Wechselwirkungen im Mittelpunkt, die durch spezifische Bindungen einen bestimmten Liganden bevorzugen. Ist erst einmal der Ligand erkannt und gebunden, werden am Rezeptor durch Konformationsänderungen Reaktionskaskaden in Gang gesetzt und damit z.b. Signale durch Membranen transportiert. Als stoffliche Signalauslöser (Liganden) fungieren ormone, eurotransmitter, Wachstumsfaktoren, Pharmaka, Antigene oder Geruchsmoleküle. Das Verständnis dieser Erkennung auf molekularer Ebene hilft bei der Erklärung und Entdeckung zellbiologischer Mechanismen, deren enorme Vielfalt und Spezifität noch viele Fragen aufweist.

13 Einleitung 3 Die Untersuchung der Bindung synthetischer Moleküle an biologische Wirkorte ermöglicht letztendlich die zukünftige gezielte Entwicklung pharmakologisch relevanter Wirkstoffe. Die in den letzten 10 bis 20 Jahren entwickelten kombinatorischen Methoden erlauben einen schnellen Zugang zu neuen Molekülstrukturen. Viele ähnliche Verbindungen können mit diesen Methoden parallel erzeugt werden. Wo noch vor wenigen Jahren Chemiker im Labor Substanz für Substanz einzeln synthetisiert haben, stehen jetzt Syntheseautomaten. Diese können eine umfangreiche Anzahl verschiedener einzelner Substanzen parallel oder unterschiedliche Verbindungen simultan in Mischungen erzeugen. Die Errungenschaften der Kombinatorischen Chemie sind: Sie ist schneller, wesentlich effizienter und ökonomischer als herkömmliche Synthesemethoden. Substanzbibliotheken können sowohl für die Entdeckung neuer Leitstrukturen für biologische Targets als auch für deren ptimierung zur gezielten Wirkstoffentwicklung genutzt werden. Durch die fruchtbare Zusammenarbeit vieler Forschungsrichtungen, wie Molekular-, Zell- und Immunbiologie sowie der Biochemie und Chemie, ist eine effiziente Selektion von optimalen Wirkstoffkandidaten für beliebige Wirkorte möglich geworden.

14 Einleitung 4 2. Die theoretischen Grundlagen des kombinatorischen Ansatzes Die klassische aturstoffchemie konzentriert sich auf die selektive und effiziente Synthese eines aus der atur isolierten Zielproduktes, das gereinigt und charakterisiert wird, um es anschließend auf seine Wirkung zu untersuchen. Dieses Produkt kann dann durch Abwandlung der Ausgangsstruktur optimiert werden. Bei der Suche nach Wirkstoffen müssen Tausende reiner Stoffe oder naturstoffhaltige Rohextrakte systematisch getestet werden, bevor eine neue erfolgversprechende Leitstruktur gefunden wird. Der Weg zu einem erfolgreichen Therapeutikum ist aber auch dann noch weit. Die Erfolgsaussichten empirischer Suchstrategien und Verfahren zur Wirkstoffentwicklung, die sich auf den aturstoffpool stützen, sinken und es wird immer schwieriger, die zahlreichen inzwischen zur Verfügung stehenden Testsysteme effizient zu bedienen. Kombinatorische Methoden ergänzen die klassische Suche nach Substanzen mit pharmakologischen Eigenschaften. Die Kombinatorische Chemie kann durch unterschiedliche Kombination von Bausteinen viele Substanzen in Bibliotheken gleichzeitig synthetisieren. Die atur ist ein erfolgreiches Beispiel kombinatorischer Synthesen. In DA, Proteinen oder Glykosiden werden wenige Bausteine zu immer neuen Molekülen kombiniert. Das zugrundeliegende Prinzip läßt sich an einem exapeptid aus Aminosäuren als Bausteinen verdeutlichen. Jede der 20 natürlichen Aminosäuren kann mit jeder eine Peptidbindung bilden. Die daraus resultierende Substanzsammlung, auch Bibliothek genannt, hat eine Größe von 20 6 = Einzelsubstanzen. Je nach Art der erstellung kann eine kombinatorisch erzeugte Substanzbibliothek aus Einzelsubstanzen bestehen oder als definiert zusammengesetzte Mischung vorliegen. So wird der zur Verfügung stehende Substanzpool erheblich aufgestockt. Zum Auffinden neuer pharmakologisch relevanter Leitstrukturen in solchen Substanzbibliotheken wird industriell das high throughtput screening angewendet, bei dem eine große Zahl verschiedener Testsubstanzen vielfältigster Struktur auf ihre Wirkung hin in biologischen Systemen untersucht werden kann. Aufgrund der großen Fortschritte in der Molekularbiologie stehen inzwischen biologische Strukturen (Proteine, Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle) zur Verfügung, die mit Krankheiten ursächlich in Verbindung stehen. Ihre Strukturaufklärung macht es möglich, die Ursachen von Krankheiten auf molekularer Ebene zu verstehen. Mit solchen Targets können effiziente Testsysteme aufgebaut werden, die es erlauben, auch mit geringen Substanzmengen die In-vitro-Wirksamkeit zuverlässig zu ermitteln. Bei diesen Methoden ist die Bereitstellung von vielfältigen Testsubstanzen ein möglicher Engpaß, der aber dank der kombinatorischen Methoden überwindbar ist.

15 Einleitung 5 Durch den enormen Fortschritt auf dem Gebiet der automatisierten kombinatorischen Festphasensynthese lassen sich mit verschiedenen Techniken auch komplexe Moleküle innerhalb kurzer Zeit in großen Substanzbibliotheken produzieren. Die von der atur seit langem praktizierte Kombinatorische Chemie wurde erstmals in der ligonukleotid- und Peptidsynthese im Labor, in Gestalt von mixed primern und Peptidbibliotheken umgesetzt. Sie ist heute das effizienteste Werkzeug für die Entdeckung und Entwicklung neuer Wirkstoffe oder Katalysatoren. Überall dort, wo durch ein Screening aus Vielfalt neue Zielmoleküle zugänglich gemacht werden sollen, finden kombinatorische Methoden ihr Einsatzgebiet.

16 Einleitung Festphasenpeptidsynthese Für die von Merrifield entwickelte Festphasen-Technik zur Peptidsynthese [Merrifield (1963)] wurde ihm 1984 der obelpreis für Chemie verliehen. Diese Arbeit inspirierte in den folgenden Jahren die Entwicklung verschiedenster Methoden der multiplen Synthese, speziell auf dem Gebiet der Peptidsynthese. Die stereotype Aufeinanderfolge gleichartiger Reaktionen macht diese Techniken für die Automatisierung geeignet. 2.2 Erzeugung von Bibliotheken Die Erzeugung von Bibliotheken mit underten verschiedenen Substanzen erfordert neue technische Verfahren zur Kombination der zahlreichen Bausteine. Dabei haben sich zwei Strategien durchgesetzt: die parallele Synthese zur Generation von Arrays und die multiple Synthese. Abb. 2.1: Prinzip der parallelen (Bild links) und der multiplen (Bild rechts) Synthese [Frank (1993)]. Im Bild links: individuelle parallele Reaktionsführung in einem Array von n separaten Reaktoren. Jede Verbindung oder Mixtur der Verbindungen wird in einem separaten Reaktor synthetisiert, der individuell in der Synthese angesteuert wird. Im Bild rechts: Multiple Reaktionsführung mit n Segmentträgern. Die Segmente werden in verschiedene Reaktionsgefäße aufgeteilt und nach einem Zyklus jeweils wieder neu gruppiert.

17 Einleitung Die parallele Synthese Die parallele Synthese läuft meist trägergebunden ab und ist sehr gut automatisierbar. Dabei werden Arrays fixierter Reaktorräume generiert. Pipettierroboter transportieren die Bausteine zu diesen Reaktoren, in denen die chemische Reaktion stattfindet. Die parallele Synthese wurde mit der Pin -Methode [Geysen et al. (1984)] entwickelt und wird auch mit der Spot -Methode [Frank (1992)] oder der light-directed spatially addressable parallel chemical synthesis Technik [Fodor et al. (1991)] durchgeführt. Diese Strategie führte zu der Entwicklung paralleler vollautomatischer Synthesemaschinen. Streng parallele Vorgänge lassen sich apparativ leicht umsetzen, wie z.b. Lösen, Waschen, Mischen und auch Erwärmen. Der achteil dieser Strategien ist darin zu sehen, daß alle individuellen Arbeitsschritte wie Destillieren oder Kristallisieren leicht unterschiedlicher Substanzen eine Beschränkung darstellen Synthese an Stäbchen ierbei [Geysen et al. (1984)] werden kleine aminofunktionalisierte Polyethylenstäbchen, die in einem 96er Mikrotiterplattenraster angeordnet sind, als Träger verwendet. Das Koppeln der Aminosäuren erfolgt in Mikrotiterplatten, das Waschen in speziellen Wannen. Bei dieser Methode verbleiben die Peptide am Träger und die Schutzgruppen werden von Schritt zu Schritt abgespalten. Eine Qualitätskontrolle ist nur nach Abspaltung vom Träger möglich. Bei Produktmengen von 300 nmol pro Stäbchen sind dazu Methoden der Spurenanalytik erforderlich. Biologische Tests sind aber hervorragend auch an den gebundenen Peptiden durchführbar Die Spot-Methode als Cellulose basierte Methode Cellulose ist aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften ein hervorragendes Trägermaterial. Sie ist auch besonders kompatibel zu biologischen Testverfahren. Sowohl multiple [Frank et al. (1983) und Frank et al. (1988)] als auch parallele Syntheseverfahren [Frank (1992)] wurden mit diesem Trägermaterial verwirklicht. Die ortsgerichtete parallele Synthese - die Spot-Methode - ist eine einfache, effiziente und flexible Technik zur erstellung von Bibliotheken auf Membranträgern. Wobei sowohl lösliche als auch festphasengebundene Peptide synthetisiert werden können, die zu biologischen Tests herangezogen werden können [Frank (1992) und Tegge et al. (1995)]. Für den Einsatz als Trägermaterial in der Peptidsynthese wird die Cellulose zur Einteilung in Reaktionsräume nicht in kleine Stücke geschnitten. Kleine Lösemitteltropfen mit darin gelösten Reagenzien formen durch ihr kreisförmiges Eintreten in die Cellulose kleine konzentrische, separierte, offene Reaktionsräume. ier findet dann die Reaktion statt. Das Verdampfen des Lösemittels limitiert die Reaktionszeit. Zum Waschen und Abspalten von Seitenkettenschutzgruppen wird der Träger in eine separate Wanne gegeben und dort weiterbehandelt. Eine große Zahl separater Spot- Reaktoren läßt sich so auf einer Membran anordnen. Durch manuelle oder automatische Verteilung der entsprechenden aktivierten Monomerlösungen ist jeder einzelne Spot individuell

18 Einleitung 8 adressierbar. Die Zuhilfenahme eines Pipettierroboters ermöglicht die Synthese von 96 oder auch 425 verschiedenen Spots auf der Größe einer Mikrotiterplatte. Die so synthetisierten Peptide können auf der Cellulose immobilisiert in Bindungs- oder Affinitätstests eingesetzt werden oder nach Ausstanzen der Spots und einzelner Spaltung in Lösung zu biologischen Tests verwendet werden. Die Substanzmengen liegen bei 0,4-1,0 µmol/cm², je nach Tropfen- bzw. Spotgröße: 96er Raster: Volumen = 0,5 µl; Spotdurchmesser = 0,5 cm; Fläche des Spots = 0,196 cm² mit einer Ausbeute von nmol, 425er Raster: Volumen = 0,1 µl; Spotdurchmesser = 0,3 cm; Fläche des Spots = 0,07 cm² mit einer Ausbeute von nmol. Abb. 2.2: Aufbau des Spot-Syntheseroboters. Der achteil dieser Methode ist die manuelle Durchführung der Wasch- und Abspaltschritte. Dieses halbautomatische Verfahren wird in Zukunft durch ein vollautomatisches ersetzbar sein. Ein Prototyp ist zum Patent angemeldet2. Der mechanische Prototyp ist einerseits ein Pipettierroboter, kann andererseits aber auch Schritte wie Waschen und Abspalten vollautomatisch durchführen. Diese neue Generation von Spotrobotern erfordert Trägermaterialien mit anderer berflächenbeschaffenheit, auf denen dann im Format einer handelsüblichen CD separierte Spots erzeugt werden können. Der Träger in CD-Form besteht aus oberflächenmodifiziertem Polypropylen. 2 Frank, Zander, Melberg: Vorrichtung zur Erzeugung von frei definierbaren Repertoires, DE

19 Einleitung Die multiple Synthese Eine andere Variante basiert auf der Aufteilung der Träger in verschiedene Gruppen, die multiple Synthese. Jede Gruppe wird in einem Reaktionsgefäß mit einem Baustein gekoppelt, danach wieder neu verteilt und mit einem weiteren Baustein gekoppelt. Diese Methode wird praktisch genutzt mit separierten Cellulose-Filtern [Frank et al. (1988) und Frank et al. (1983)], in der tea-bag Methode [oughten (1985)], der one bead one compound Idee [Lam et al. (1991)] oder der mix and split Technik [Furka et al. (1991)] Kennzeichnung der Träger Als achteile dieser Strategien ist zu sehen, daß die Träger gekennzeichnet werden müssen, um nachvollziehen zu können, welchen Weg sie durch die verschiedenen Reaktionsgefäße genommen haben. Als Methoden stehen dabei verschiedene Kodierungsstrategien zur Verfügung. Die chemische Kodierung markiert mit Substanzklassen, die eine Analyse im Spurenbereich zulassen, aber durch ihre Reaktionen die Chemie der zu kodierenden Bibliothek nicht beeinflussen sollen: ligonukleotid-tags [Brenner et al. (1992)], Peptid-tags [Kerr et al. (1993)], molekular-tags [hlmeyer et al. (1993)], Isotopenmarkierte Peptid-tags [Geysen et al. (1996)] oder Farbstoff-tags [Egner et al. (1997)]. ichtinvasive Kodierungsstrategien umgehen die chemische Einflußnahme: Laserkodierung [Xiao et al. (1997)], Radiofrequenzkodierung [Moran et al. (1995)] oder das einfache Beschriften mit einem Stift [Frank et al. (1983)] oder Laserdrucker [Dittrich et al. (1998)] Die Teebeutelsynthese In der Teebeutelsynthese [oughten (1985)] können verschiedene Trägermaterialien verwendet werden, die in Polypropylennetzbeutel separiert eingeschweißt werden. Die Beutel können einfach beschriftet werden. Waschen und Abspalten von Schutzgruppen kann in Schraubflaschen durch Schütteln erfolgen. Die so zu synthetisierende Produktmenge kann mg betragen, bei der parallelen Synthese von 150 Peptiden. Qualitätskontrolle ist mit vielfältigen Methoden möglich. Ein achteil dieser Methode ist die Arbeitsintensität der nicht in allen Schritten automatisierbaren Methode. Eine Variante der Teebeutelsynthese wurde mit Cellulosestreifen durchgeführt, die wesentlich leichter portionierbar sind [Eichler et al. (1991 )] Möglichkeiten und Probleme der Kopplung von Mischungen Mit der Synthese Pin -gebundener Peptidgemische wurden erstmals Millionen unterschiedlicher Einzelpeptide hergestellt [Geysen et al. (1986)]. Dazu wurden Mischungen der 20 Aminosäuren an das Trägersystem gekoppelt. Das Prinzip der Kopplung von Mischungen anstelle eines einzelnen Bausteines kann mit beiden technischen Prinzipien, der parallelen wie der multiplen Synthese, ohne wesentlichen apparativen Mehraufwand durchgeführt werden. Ein achteil in der Peptidsynthese ist hierbei die unterschiedliche Kupplungszeit der einzelnen

20 Einleitung 10 Aminosäuren, die durch Variation der relativen Konzentrationen gemäß der Kupplungstendenz teilweise ausgleichbar ist. Ein anderer achteil ist, daß es ob der entstehenden großen Substanzvielfalt nur schwer möglich ist, die synthetisierten Sequenzen zu verfolgen. Zur systematischen Suche aktiver Verbindungen, z.b. eines bindenden Epitops in sehr großen Bibliotheken, eignet sich besonders die Synthese von Mischungen, die X-Strategie. Dabei werden neben den reinen Bausteinen auch Bausteingemische (X) zur Reaktion gebracht. So lassen sich sehr viele verschiedene Sequenzgemische erzeugen. Da die Aminosäuren unterschiedliche Kopplungstendenzen besitzen, abhängig vom Baustein und der wachsenden Kette, muß dies in der Zusammensetzung der Mischung beachtet werden [Geysen et al. (1986)]. In der Simultansynthese werden dann verschiedene Raster angelegt, in denen Teilbibliotheken erzeugt werden. Als Formen sind dabei denkbar: XX12XX (1,2 = nur eine der 20 Aminosäuren, X = Gemisch aller), das ergibt 400 Peptidgemische. Die daraus resultierende aktivste Verbindungsgruppe ist dann der Ausgangspunkt der nächsten Synthese: X1A 1 A 2 2X (A 1, A 2 = feste Aminosäuren) und so weiter [Frank (1995)]. Eine andere Form ist das positional scanning [Dooley et al. (1993)], wobei mit 120 Teilbibliotheken der Form 1XXXXX, X1XXXX, XX1XXX und so weiter zunächst die aktivste Aminosäure an der jeweiligen Position bestimmt wird. Dann werden die Kombinationen der so ermittelten Monomere als Einzelsequenzen hergestellt und getestet. 2.3 Anforderungen und Einflüsse an Synthesematerialien und Methoden Träger Als flächiger Träger bietet sich Cellulose an. Dieses Trägermaterial ist billig, mechanisch hinreichend stabil, hat eine hohe Porosität und ist durch die vielen ydroxygruppen an der berfläche leicht zu derivatisieren. Außerdem ist es kompatibel mit den in der Peptidsynthese gebräuchlichen Chemikalien. Als Trägermaterial ist es leicht zu markieren und auf jede Arrayform leicht zu konfektionieren. Cellulose ist ein lineares wasserunlösliches Biopolymer, das aus Cellobiose (4-- -D-Glucopyranosyl-D-glucose) besteht. Intramolekulare Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den 3-ydroxy-Gruppen und den Ringsauerstoff-Atomen benachbarter Glucose-Reste verhindern die freie Rotation der glykosidischen Bindung und führen so zu einer linearen Versteifung des Moleküls. Diese Ketten haben eine hohe Tendenz sich zu makromolekularen Strukturen in Form von gedrehten Strängen zusammenzulagern. Es bilden sich amorphe sowie kristalline Regionen in der Cellulose aus. Ein teilweises Aufquellen oder Anlösen der Celluloseoberfläche ist eine unerlässliche Voraussetzung für die nachfolgende kontrollierte Funktionalisierung der ydroxyfunktionen an der berfläche. Besonders ausgeprägt ist das Quellverhalten von Cellulose in Lösemitteln wie DMF, DMS oder Ethanolamin [Klemm et al. (1998)].

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