Physiologische Korrelate des BOLD-Signals

Transkript

1 SPM-Kurs 2016 Physiologische Korrelate des BOLD-Signals Tobias Sommer-Blöchl, NN NeuroImage Nord, Institut für Systemische Neurowissenschaften

2 BOLD-Effekt CBF & Glukoseverbrauch Einleitung O 2 -Verbrauch (CMRO 2 ) Ruhe Aktivität CBF (+29%) PET fmrt CMRO 2 (+5%) Neuronale Aktivität O 2 EF (-19%) Fox und Raichle, 1986 Uncoupling von CBF und CMRO 2 funtkionelle Hyperämie O 2 -Konzentration steigt in aktivierten Arealen

3 BOLD-Effekt CBF & Glukoseverbrauch Einleitung O 2 -Verbrauch (CMRO 2 ) PET fmrt Desoxy-HB in Hoch-Magnetfeld Neuronale Aktivität Feldhomogenität O 2 EF (-19%) MR-Signal Fox und Raichle, 1986 Uncoupling von CBF und CMRO 2 funtkionelle Hyperämie O 2 -Konzentration steigt in aktivierten Arealen

4 BOLD-Effekt Einleitung 1) Neuronale Aktivierung erhöht O 2 -Konzentration 2) Oxyhämoglobin erhöht MRT-signal O 2 EF (-19%) Fox und Raichle, 1986

5 Elektrophysiologisches Korrelat Aktionspotentiale vs. Synaptische Aktivität I Kritische Frage: BOLD-Signal reflektiert hauptsächlich mittleren Input (Synaptische Aktivität LFP) oder Output (Spiking Aktivität/Aktionspotentiale MUA) eines neuronalen Ensembles? BOLD-Signal korreliert signifikant stärker mit synaptischer Aktivität als mit Aktionspotentialen (.52 >.45) (Logothetis et al., 2001)

6 Elektrophysiologisches Korrelat fmri-signal bei optogenetisch induzierter neuronaler Aktivität nach viraler Infektion von Prinzipalneuronen mit Kanal-Rhodopsin Stimulation des motorischen Cortex durch Licht 7-Tesla fmrt, 0.5mm 3 Korrelation von BOLD und Spikes aber lokale Verschaltungen: auch synaptische Aktivität in M1 im Projektionsgebiet, dem Thalamus, auch fmrt Signal bei Infektion und optischer Stimulation des Thalamus BOLD-Signal auch in M1 Kausaler Zusammenhang zwischen Stimulation spezifischer Neurone und Anstieg des BOLD-Signals (Lee et al. 2010)

7 Elektrophysiologisches Korrelat fmri-signal bei optogenetisch induzierter neuronaler Aktivität nach viraler Infektion von Layer V Pyramiden Neuronen mit Kanal-Rhodopsin Stimulation des primären somatosensorsichen Kortex durch Licht 9.4-Tesla fmri, 0.2 x 0.2 x 0.5mm 3 Lineare kausale Beziehung zwischen Stimulation spezifischer Neurone und Anstieg des BOLD Signal proportional zur kummulativen neuralen Aktivität (MUA und LFP Signal) (Kahn et al. 2011)

8 Elektrophysiologisches Korrelat Zusammenfassung: BOLD-Effekt als Korrelat synaptischer Aktivität BOLD-Signal: Korrelat der afferenten und intra-arealen Verarbeitung Input in ein neuronales Assembly und Verarbeitung, kann mit Output korreliert sein, muss aber nicht (Lauritzen et al. 2005)

9 Neurometabolische Kopplung Glutamerge Synapsen Glutamat = Glu Glutamin = Gln Glu und GABAerge Synapsen: > 90% der Kortex-Neurone Verhältnis Glu zu GABA 5:1 Glu-Neurone: Großteil des kortikalen Glukoseverbrauchs (80%) Glu wird durch Aufnahme in Astrozyten inaktiviert

10 Neurometabolische Kopplung Phylogenetische Entwicklung Aufgaben von Astrozyten

11 Neurometabolische Astrozyten Kopplung Rolle der Astrozyten für neuronalen Stoffwechsel

12 Funktionelle Hyperämie Uncoupling von CMRO 2 und CBF Hypothesen i) ausreichend steiler O 2 -Konzentrationsgradient ii) zeitliche Trennung von Glykolyse und Oxidativer Phosphorylierung Astrozyten: sehr schnell, wenig effizient hoher Glukoseverbrauch Reduktionsäquivalente (NADH) Raichle & Mintun, 2006

13 CBF & Glukoseverbrauch O 2 -Verbrauch (CMRO 2 ) Deaktivierung Hypothesen i) Verengung der Blutgefäße Deaktivierung und Inhibition ii) für vollständige Oxidation von 1 mol Glukose 6 mol O 2 : OGI = 6 OGI: Verhältnis von Glykolyse zu oxidativer Phosphorylierung physiologische Baseline: OGI = 5.3, OEF ist relativ konstant aerobe Glykolyse während Ruhe erklärt die Existenz von negativen BOLD-Kontrasten - Deaktivierungen Neuronale Aktivität (Raichle & Mintun, 2006)

14 Deaktivierung und Inhibition Elektrophysiologisches Korrelat der Deaktivierung positive > negative BOLD-Antwort gesamte Negativierung der BOLD-Antwort korrespondiert mit verminderter neuronaler Aktivität (Pashley et al. 2007) Baseline (Shmuel et al. 2006)

15 Inhibition Deaktivierung und Inhibition Deaktivierung verminderte exzitatorische synaptische Aktivität erhöhte inhibitorische synaptische Aktivität: GABA GABA und Glu sehr ähnlicher Metabolismus GABA erzeugt Ca 2+ Propagation in Astrozyten GABA ca. 25% des Glu-Metabolismus GABA ca % des oxidativen Metabolismus (Patel et al., 2005)

16 Inhibition Unterschiede zu Glutamat Deaktivierung und Inhibition GABA-Transporter auch an Neuronen, energiearme Wiederaufnahme GABA Enzyme hauptsächlich in Neuronen GABA erzgeut keinen Glykolyse Burst an Astrozyten keine direkte neurometabolische Kopplung GABAerge synaptische Übertragung energetisch relativ weniger aufwendig aber: GABAerge Interneurone beeinflussen evtl. CBF direkt Inhibition kann energierverbrauchende und sparende Effekte haben (Nasralah et al, 2007; Buzsaki et al., 2007; Caesar et al., 2008; Kocharyan et al., 2008)

17 Inhibition Deaktivierung und Inhibition aber: GABAerge Interneurone beeinflussen evtl. CBF direkt Inhibition kann energieverbrauchende und sparende Effekte haben (Nasralah et al, 2007; Buzsaki et al., 2007; Caesar et al., 2008; Kocharyan et al., 2008) Beispiele: je höher die GABA Konzentration - im ACC, desto größer die negative BOLD - im visuellen Cortex, desto kleiner die positive BOLD-Antwort (Northoff et al., 2007) Studien, die individuelle GABA-Konzentrationen mittels MRS mit BOLD-Antwort korreliert haben, zeigen einen vermindernden Einfluss von GABA (Muthukumaraswamy et al., 2009; Donahue et al., 2010)

18 Glu Na + Synaptischer Spalt Glu-Transporter mglu2/3-rezeptor G-Protein Phospholipase Cβ1 Neurovaskuläre Kopplung Astrozyten- Fortsatz Na + /K + -ATPase IP 3 Gln Na + & Glu ER Ca 2+ IP 3 -Rezeptor Ca 2+ Laktat Ateriole Glukose ADP Glykolyse NADH

19 Astrozyten- Fortsatz ER IP 3 -Rezeptor Astrozyten- Endfüßchen Ca 2+ Ca 2+ + Phospholipide Phospholipase A2 Neurovaskuläre Kopplung Arachidonsäure Cyclogenoxyenasen Hydroxyeicosa-tetraensäuren Epoxyeicosatriensäuren + CYP2C11 EETs Prostayclin Prostaglandine Tromboxane Ca 2+ -abhängige K + -Kanäle Arachidonsäure CYP450a 20-HETE Ateriole

20 NO K + + Astrozyten- Endfüßchen + EETs Neurovaskuläre Kopplung Prostayclin Prostaglandine Tromboxane Ca 2+ Ca 2+ -abhängige K + -Kanäle K + Ca 2+ -abhängige K + -Kanäle K + PGT spannungsabhängige Adenosin Laktat Ca 2+ -Kanäle PGE2 spannungsabhängige A2A-Rezeptor K + IR-Kanäle + - Ca HETE Ateriole

21 NO K + + Astrozyten- Endfüßchen + EETs Neurovaskuläre Kopplung Prostayclin Prostaglandine Tromboxane Ca 2+ Ca 2+ -abhängige K + -Kanäle K + Ca 2+ -abhängige K + -Kanäle Cox-I Genotyp und Oxygenierung K + (Hahn et al., 2011) PGT spannungsabhängige Adenosin Laktat Ca 2+ -Kanäle PGE2 spannungsabhängige A2A-Rezeptor K + IR-Kanäle HETE Ca 2+ Nitrat-Diät ~großer Salatteller (Aamand et al. 2013) Ateriole

22 Zusammenfassung Ca 2+ -Welle führt zu Vasodilatation Neurovaskuläre Kopplung (Metea et al., 2006)

23 Astrozyten- Endfüßchen K + + Nature 2016 Ca 2+ -abhängige PGT K + -Kanäle Neurovaskuläre Kopplung Diskussion der NO aktuellen Befunde zur neurovaskulären Kopplung, insbesondere der Rolle von Ca 2+ -Wellen. Prostayclin Prostaglandine Tromboxane EETs K + Ca 2+ -abhängige K + -Kanäle K PGE2 spannungsabhängige A2A-Rezeptor K + IR-Kanäle HETE + Ca 2+ spannungsabhängige Adenosin Laktat Ca 2+ -Kanäle Ca 2+ Ateriole

24 Neurovaskuläre Kopplung -Dark Trials: nichts -Stimulated Trials: flickerndes, sich bewegendes, kontrastreiches Gitter dunkle Fixation Sirotin & Das, 2009

25 Neurovaskuläre Kopplung (Heekeren, Fiebach, Derfuss)

26 Physiologische Korrelate des BOLD-Effekts Zusammenfassung Einleitung: BOLD-Effekt O2-Verbrauch < CBF- & Glukoseanstieg Elektrophysiologisches Korrelat Synaptische Aktivität, afferente Prozesse Neurometabolische Kopplung primär glutamerge Synapsen Astrozyten versorgen Neurone mit Glutamat & Laktat Korrelat der funktionellen Hyperämie aerobe Glykolyse schneller als vollständige Oxidation Deaktivierung und Inhibtion Deaktivierung: Senkung des OGI unter Ruheniveau Inhibition: wahrscheinlich keine Entsprechung im BOLD-Signal Neuorvaskuläre Kopplung Glu Astrozyten: Ca 2+ - Arachidonsäure - Kapillare