B. Wildemann 1 S. Jarius 1 F. Paul 2 1. offenbar das klinische Erscheinungsbild und den Schweregrad der Erkrankung. Geschichtlicher Hintergrund
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1 Leitthema Nervenarzt : DOI /s x Online publiziert: 12. Januar 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 B. Wildemann 1 S. Jarius 1 F. Paul 2 1 Sektion Molekulare Neuroimmunologie, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg 2 Neurocure Clinical Research Center and Experimental and Clinical Research Center, Charité-Universititätsmedizin, Campus Mitte, Berlin Die (NMO) ist eine autoimmun vermittelte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Indexsymptome Sehnervenentzündung und Querschnittsmyelitis relapsierend oder, seltener, monophasisch auftreten [7, 44, 60]. Eine zerebrale Beteiligung ist möglich, kommt im Erwachsenenalter aber überwiegend erst im Krankheitsverlauf vor und verbleibt oft klinisch asymptomatisch [20, 47]. In bis zu 80% der Patienten mit dem klinischen Phänotyp einer NMO sind serologisch Autoantikörper mit Spezifität für das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4) nachweisbar [12, 43]. AQP4-Antikörper (AQP4-Ak oder NMO-IgG) grenzen als hochspezifischer Diagnosemarker die seropositive NMO von der Multiplen Sklerose (MS) als eigenständige Entität ab, gelten als pathogen und beeinflussen Abkürzungen ADH AQP4 AQP4-Ak BHS LETM MS NMO NK-Zellen NMO-IgG OKB ON ZNS Die NMO erzeugt als kardinale klinische Manifestationen eine uni- oder bilaterale Optikusneuritis (ON) und eine typischerweise langstreckige Myelitis (bisweilen mit Übergang in die Medulla oblongata), die entweder simultan oder sequenziell auftreten können. In >90% der Fälle verläuft die Erkrankung relapsierend [20]. Die Attacken sind oft schwerwiegend und können unbehandelt infolge oft nur inkompletter Remission rasch in eine höhergradige Behinderung münden [5, 20]. Die Langzeitprognose unbehandelter Patienten ist ungünstig und ein benigner Verlauf selten, wobei genetische Faktoren und das Alter bei Erstmanifestation den Schweregrad der Erkrankung mitbestimmen [5, 27]. Als prognostisch nachteilig gelten außerdem das Vorliegen motorischer Defizite bei der initialen Myelitis und das Auftreten wiederholter Myelitiden innerhalb eines Jahres nach der ersten spinalen Manifestation [20]. Trotz anfänglich meist unauffälligem Befund in der kranialen Magnetresonanztomographie (MRT) kommt es bei der adulten NMO in 60 70% der Fälle längerfristig zu einer, klinisch jedoch überwiegend asymptomatischen, zerebralen Mitbeteiligung [20, 47]. Die optische Kohärenztomogra- MRT MRZ-Reaktion antidiuretisches Hormon Aquaporin-4 Aquaporin-4-Antikörper Blut-Hirn-Schranke longitudinal extensive transverse Myelitis Magnetresonanztomographie polyspezifische intrathekale Immunantwort gegen Masern-, Röteln-, Varizella-zoster-Virus Multiple Sklerose natürliche Killerzellen Neuromyelitis-optica-Immunoglobulin G oligoklonale Banden Optikusneuritis zentrales Nervensystem offenbar das klinische Erscheinungsbild und den Schweregrad der Erkrankung [20]. Geschichtlicher Hintergrund Im Jahr 1894 erschien ein Kongressbeitrag, in dem der französische Neurologe Eugène Devic basierend auf der Dissertation seines Doktoranden Fernand Gault (1894) einen eigenen Fall sowie 16 zuvor publizierte Patienten mit Amaurose und zeitnaher Querschnittsmyelitis berichtete und für diese syndromale Konstellation den Begriff neuro-myélite optique aiguë prägte [60] wurde daher durch den türkischen Arzt Peppo Acchioté vorgeschlagen, das Syndrom nach Devic zu benennen. Unlängst wurde gezeigt, dass Devic und Gault, vermutlich bedingt durch die in der damaligen Zeit nur begrenzt mögliche Quellensuche, einige bereits früh in der medizinischen europäischen Literatur des 19. Jahrhunderts beschriebene Fälle mit den koexistierenden NMO-Indexsymptomen Amaurose und Myelitis nicht bekannt waren [16, 22, 23, 24, 62, 63]. Epidemiologie Die NMO ist mit einer Prävalenz von <1 bis 4,4/ in Europa und Nordamerika selten (Übersicht in [60]), jedoch übertrifft die Krankheitshäufigkeit in vielen asiatischen und afrikanischen Staaten jene der klassischen MS um ein Mehrfaches. Die Ergebnisse einer nordamerikanischen und einer nationalen Studie zeigen eindrücklich, dass die NMO in der Vergangenheit, insbesondere vor der Verfügbarkeit der AQP4-Ak-Testung, in ca % der Fälle als MS fehlinterpretiert wurde [20, 40]. Infolge der breiteren Nutzung der AQP4-Ak-Testung ist daher längerfristig ein Anstieg der Prävalenz in der westlichen Welt zu erwarten. Die NMO kann in jedem Lebensalter symptomatisch werden mit einem Schwerpunkt zwischen dem 35. und 40. Lebensjahr [20]. Eine erste retrospektive Analyse weist auf eine erhöhte Schubaktivität postpartum hin [3]. Klinische Symptomatik und Diagnosekriterien 436 Der Nervenarzt
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3 Leitthema phie zeigt in der Regel bei NMO-Patienten nach stattgehabter ON einen deutlichen Schaden an der retinalen Nervenfaserschicht, dieser ist meist ausgeprägter als nach ON im Rahmen einer MS [46].» Aktuelle Diagnosekriterien ermöglichen eine Differenzierung von NMO vs. MS Die Entdeckung eines hochspezifischen Autoantikörpers (NMO-IgG) [31] mit Spezifität für das Wasserkanalprotein AQP4 [32] im Serum von NMO-Patienten hat die laborgestützte Diagnose der NMO ermöglicht, die Abgrenzung gegenüber der MS erheblich erleichtert [13] sowie wegweisende Erkenntnisse bezüglich des Symptomspektrums der NMO erbracht. AQP4-Ak sind auch bei Patienten mit isolierter longitudinal extensiver transverser Myelitis (LETM, Längsausdehnung 3 Wirbelsäulensegmente, 60% [17]) oder isolierter ON (5 25%, [11, 36]) serologisch nachweisbar, die daher als abortive Formen der seropositiven NMO aufzufassen sind, und sagen oft die spätere Konversion in eine NMO vorher [11, 20, 36, 59]. Der Autoantikörper kommt darüber hinaus bei Patienten mit Hirnstammenzephalitis vor. Dabei zählen refraktäres Erbrechen, unstillbarer Schluckauf oder das Syndrom der inadäquaten ADH (antidiuretisches Hormon)-Sekretion zu den typischen klinischen Manifestationen; radiologisch finden sich Läsionen v. a. in Regionen hoher AQP4-Expression in der Medulla oblongata und im Diencephalon [20, 47]. Im Kindesalter können infolge von oft ausgedehnten Hirnläsionen zerebrale Symptome dominieren und den NMO-Indexsymptomen vorausgehen [39]. Die aktuellen Diagnosekriterien, die 2006 in Kenntnis des hohen diagnostischen Stellenwertes der NMO-IgG/ AQP4-Ak-Serologie revidiert wurden, berücksichtigen klinische, radiologische und Laborbefunde, die eine Differenzierung von NMO vs. MS ermöglichen [61]. Für die sichere Diagnose einer NMO müssen neben den beiden Indexsymptomen ON und Myelitis, mindestens 2 der 3 supportiven Kriterien erfüllt sein: 1. langstreckige Myelonläsion ( 3 Segmente) in der spinalen MRT, 2. für eine MS nicht typisches kraniales MRT bei Erkrankungsbeginn (nach den Kriterien von Paty), 3. Seropositivität für NMO-IgG bzw. AQP4-Ak. Die Diagnose einer NMO kann hiernach auch bei zerebraler Mitbeteiligung sowie bei seronegativen Personen gestellt werden. Neben den Wingerchuk-Kriterien ist in der Abgrenzung gegenüber der MS auch die Liquoranalytik hilfreich, die bei NMO sowohl im Protein- als auch im Zellprofil abweicht. Liquorspezifisches oligoklonales IgG (oligoklonale Banden, OKB) ist nur in etwa 30% der Fälle und meist nur transient nachweisbar, eine positive MRZ-Reaktion, d. h. eine intrathekale Synthese polyviraler Antikörper mit Spezifität für Masern-, Röteln- und Varizella-zoster-Virus ist, anders als bei MS, nur ausnahmsweise vorhanden [9, 15, 20]. Die Zellzahlen können erheblich schwanken und variieren von normal bis deutlich >100/µl; zytologisch kann das dominant lymphozytäre Zellbild durch eine zusätzliche Neutrophilie oder Eosinophilie gekennzeichnet sein [15, 20]. Insgesamt gilt zu berücksichtigen, dass insbesondere im Hinblick auf Therapiestudien weniger die Klassifikation als sichere oder limitierte NMO als vielmehr eine Dichotomisierung nach dem AQP-Ak-Serostatus aus nachstehend aufgeführten Gründen bzw. Überlegungen sinnvoll und notwendig erscheint. Differenzialdiagnostische Aspekte Die NMO ist nosologisch gesehen nicht als Erkrankung, sondern als Syndrom einzuordnen. Die Koexistenz von ON und Myelitis sowie auch limitierte Formen dieses Phänotyps haben eine breite Differenzialdiagnose, die rheumatologische, (para)infektiöse, paraneoplastische, metabolische und toxische Ätiologien einschließt [21, 53]. Deshalb sind bei seronegativen Patienten mit mutmaßlicher oder klinisch/radiologisch erwiesener NMO sowie auch bei Personen mit Verdacht auf eine limitierte NMO-Variante (LETM, ON) ein umfangreiches diagnostisches Screening und die wiederholte Bestimmung von NMO-IgG/AQP4-Ak in einem sensitiven Immunoassay unerlässlich. Hierbei ist zu beachten, dass einige der rekombinanten Assays zur Detektion von AQP4-IgG (zellbasierter Assay, FIPA) eine höhere Sensitivität aufweisen im Vergleich zur konventionellen Immunhistochemie, die NMO-IgG anhand des typischen Fluoreszenzmusters auf murinen Hirnschnitten nachweist [12, 13]. Umgekehrt muss ein positives Testergebnis in einem zweiten Verfahren bestätigt werden, um falsch-positive Resultate auszuschließen. Unter keinen Umständen sollte bei nicht passender Klinik nur aufgrund eines positiven Antikörperbefundes eine Therapieentscheidung getroffen werden. Pathophysiologische Aspekte Bislang war unklar, ob sich die seropositive und die seronegative NMO klinisch und prognostisch unterscheiden. In diesem Zusammenhang sind neben präliminären Daten, die an kleinen Patientenkollektiven unterschiedlicher Ethnizität oder bei Kindern erhoben wurden [1, 6], die Ergebnisse der nationalen NMO-Studiengruppe NEMOS relevant [20]. In dieser Studie wurde erstmalig in einer großen Kohorte kaukasischer Patienten (n=175) eine Stratifizierung der Patienten gemäß dem AQP4-Ak-Serostatus vorgenommen. Dabei wurde deutlich, dass Seropositivität für AQP4-Ak signifikant assoziiert ist mit F einem relapsierenden Krankheitsverlauf, F einer ausgeprägten Prädilektion für das weibliche Geschlecht (10,4:1) sowie mit koexistierender klinischer oder serologisch fassbarer Autoimmunität, F einer schwereren Ausprägung schubassoziierter visueller und motorischer Beeinträchtigung und F der radiologisch messbaren Läsionslast im Myelon. Dagegen fanden sich ein simultanes Auftreten von ON und Myelitis, ein monophasischer Verlauf sowie eine bilaterale ON als Erstmanifestation deutlich häufiger bei seronegativen Patienten. In der se- 438 Der Nervenarzt
4 Zusammenfassung Summary ronegativen Gruppe waren Frauen, ähnlich wie bei MS, nur etwa doppelt so häufig (1,9:1) betroffen [20]. Diese Daten unterstreichen die Heterogenität der NMO und werden untermauert durch kürzliche Befunde, wonach insbesondere bei einigen Patienten mit AQP4-Ak-negativer NMO oder LETM serologisch Autoantikörper gegen myelinassoziiertes Oligodendrozytenglykoprotein (MOG) gefunden werden, was eine Analogie zur akuten demyelinisierenden Enzephalomyelitis (ADEM) andeuten könnte [28, 35]. Jedoch muss die Häufigkeit und der diagnostische Stellenwert von MOG-Ak bei NMO noch an größeren Patientenkollektiven evaluiert werden. Unter Bezugnahme auf die gemeinsame Immunpathogenese wurden zur Bezeichnung der AQP4-Ak-positiven NMO und ihrer abortiven und atypischen Manifestationen die Begriffe autoimmune AQP4-Kanalerkrankung und AQP4- Ak-assoziierte Enzephalomyelitis vorgeschlagen.» AQP4-Ak-seropositive NMO ist mit diversen Autoimmunerkrankungen assoziiert Aus klinischen wie auch pathophysiologischen Aspekten ist insbesondere die oben erwähnte eindrückliche Koexistenz der AQP4-Ak-seropositiven NMO mit diversen anderen organspezifischen oder systemischen Autoimmunerkrankungen bemerkenswert [20]. Beispielsweise können AQP4-Ak im Zusammenhang mit Kollagenosen nachgewiesen werden und sind bei ca. 70% der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder Sjögren-Syndrom und optikospinalen Symptomen vorhanden, sodass in diesen Fällen von einer Koinzidenz zweier dominant humoral vermittelter Autoimmunerkrankungen auszugehen ist [14]. Auch besteht eine Assoziation der AQP4-Akseropositiven NMO mit der Myasthenia gravis, wobei NMO-Symptome mehrheitlich mit deutlicher Latenz zur Myasthenie, überwiegend nach Thymektomie und insbesondere bei Frauen auftreten [18, 30]. Des Weiteren werden bei einer Reihe von AQP4-Ak-positiven Patienten erniedrigte Vitamin-B12-Spiegel im Serum und parallel Antikörper gegen Parietalzellen gefunden [19]. Dies ist potenziell relevant, da ein Mangel an Vitamin B12 sich additiv auf den Schweregrad der NMO-Indexsymptome auswirken könnte. Pathophysiologie Bedeutung von AQP4-Antikörpern Nervenarzt : DOI /s x Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 B. Wildemann S. Jarius F. Paul Zusammenfassung Die Entdeckung eines Serumautoantikörpers gegen das astrozytäre Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4) als Biomarker der (NMO, Devic-Syndrom) hat das Verständnis über diese seltene immunvermittelte klinische Entität revolutioniert und ein rational begründetes therapeutisches Vorgehen ermöglicht. In dieser Übersicht stellen wir die klinischen Besonderheiten der NMO sowie neue Erkenntnisse zur pathophysiologischen Bedeutung der gegen Aquaporin-4 gerichteten humoralen und zellulären Immunantwort dar. Schlüsselwörter Devic-Syndrom Longitudinal extensive transverse Myelitis Rekurrierende Optikuneuritis Aquaporin-4-Antikörper Summary The discovery of serum autoantibodies against the astrocytic water channel aquaporin-4 (AQP4) as a biomarker of neuromyelitis optica (NMO, Devic syndrome) has revolutionized our understanding of this rare immune-mediated clinical entity and has provided a rationale for the use of therapeutic strategies targeting the humoral effector arm of autoimmune responses. This article reviews the clinical features of NMO and highlights recent findings that have elucidated how antibodies and T cells with specificity for AQP4 may be involved in the pathophysiology of the disorder. Keywords Devic syndrome Longitudinal extensive transverse myelitis Recurrent optic neuritis Aquaporin-4 antibodies AQP4-Ak gelten als pathogen und sind nach gegenwärtiger Evidenz an der Destruktion neuralen Gewebes beteiligt. In passiven Transferexperimenten konnte belegt werden, dass AQP4-Ak-positives Patientenserum im Modell der experimentell allergischen Enzephalomyelitis die typischen histopathologischen Merkmale der NMO erzeugt (Übersicht in [60]). Als kardinales neuropathologisches Merkmal imponieren in NMO-Läsionen neben perivaskulären Immunglobulin- und Komplementablagerungen ein völliger Verlust der AQP4-Anfärbung und parallel Zeichen des vermutlich sukzessiven glialen Zelluntergangs [10, 13, 42, 60]. Gegenwärtig geht man davon aus, dass in der Evolution von NMO-Läsionen als primäres Ereignis eine Nekrose astrozytärer Zellen stattfindet und der Autoantikörper hierbei entscheidend beteiligt ist, sobald nach Übertritt aus dem Serum in das ZNS eine Interaktion mit AQP4, das u. a. als integrale Komponente der Blut- Hirn-Schranke (BHS) polarisiert in den Endfüßchen der Astrozyten exprimiert ist, möglich wird [10, 42]. AQP4-Ak sind mehrheitlich komplementbindende IgG1-Antikörper und sowohl in vitro sowie auch tierexperimentell wurde gezeigt, dass die Bindung an ein extrazelluläres Epitop von AQP4 titerabhängig komplementvermittelte astrozytäre Zytotoxizität induziert (Übersicht in [60, 42]). Der Stellenwert dieses Pathomechanismus wird gestützt durch Befunde, wonach eine synthetisch hergestellte rekombinante AQP4- IgG1-Mutante, die eine Komplementaktivierung unmöglich macht (Aquaporumab), im Mausmodell die Entstehung von NMO-Läsionen zu verhindern vermag [52]. Ob als weiterer Schlüsselmechanismus die an die Anwesenheit von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) gebundene Ak-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität nicht nur im Tiermodell, sondern auch in vivo eine Rolle spielt, ist unklar, da Granzym-B-positive und perforinpositive NK-Zellen oder zytotoxische T-Zellen in humanen NMO-Läsionen nur spärlich vorhanden sind [49]. Dagegen kann die für NMO-Läsionen typische Neutrophilie und Eosino- Der Nervenarzt
5 Leitthema philie [34] gut durch die chemotaktischen Eigenschaften aktivierter Komplementkomponenten erklärt werden. Es wird postuliert, dass die hiermit einhergehende Freisetzung von Sekretasen und Elastasen den astrozytären Zelltod sowie die Permeabilität der BHS potenziert und infolge der sequenziellen Einwanderung von Makrophagen schließlich oligodendroglialen Schaden und konsekutiv neuronale Degeneration hervorruft [42, 50]. Da eine VLA4-Blockade den Übertritt von Granulozyten über die BHS nicht beeinflusst, könnte somit die kürzlich beschriebene fehlende Suppression der NMO-Krankheitsaktivität durch Natalizumab erklärt werden [29]. Die Pathogenität von AQP4-Ak wird klinisch untermauert durch Befunde, wonach die Titer im Serum sowie auch AQP4-Ak-sezernierende Effektor-B-Zellen im Blut kurz vor akuten NMO-Symptomen ansteigen und Zeichen einer Aktivierung des Komplementsystems messbar sind [4, 8, 51, 54], des Weiteren durch die therapeutische Effektivität von Plasmapherese und B-Zell- Depletion [26, 45]. Bedeutung von T-Zellen Eine Mitbeteiligung von T-Zellen an der Generierung der adaptiven Immunantwort gegenüber AQP4 ist angesichts der Dominanz von AQP4-IgG1 zu erwarten, da der Isotypenwechsel von Immunglobulinen T-Zell-abhängig erfolgt. Die Ergebnisse aktueller Studien zeigen, dass im Blut von NMO-Patienten als Zeichen einer peripheren T-Zell-Aktivierung CD69 + -T- Zellen, proinflammatorische TH17-polarisierte T-Zellen und klonal expandierte Vβ-Gene innerhalb des T-Zell-Rezeptor-Repertoires proportional überrepräsentiert sind sowie die T-Zell-Antwort gegenüber AQP4 erhöht ist [33, 38, 55, 57, 58]. Tierexperimentell konnten innerhalb linearer AQP4-Peptide verschiedene HLA-abhängige immunogene T-Zell- Epitope charakterisiert werden[2, 25, 41]. Von Interesse ist die Beobachtung, dass TH17-polarisierte T-Zellen, die aus dem Blut von NMO-Patienten gewonnen wurden, als führendes Zielepitop ein natürlich prozessiertes Peptid innerhalb des nativen AQP4-Proteins erkennen, das Kreuzhomologie mit einer Permease von Clostridium perfringens, einem Bestandteil der physiologischen Darmflora, aufweist und somit molekulares Mimikry als möglichen Trigger NMO-assoziierter Autoimmunität zumindest denkbar erscheinen lässt [56]. Im Tiermodell kolokalisieren AQP4-spezifische T-Zellen an der astrozytären Glia limitans und ermöglichen den Eintritt pathogener AQP4-Ak in das ZNS [48]. Dies legt nahe, dass die T-Zell- Immunität gegenüber AQP4 unmittelbar an der BHS wirksam wird und der nachfolgenden Induktion von NMO-Läsionen durch AQP4-Ak vorangehen könnte. Prädilektion für Sehnerv und Myelon Warum NMO-assoziierte Krankheitsaktivität eine außerordentliche Prädilektion für optikospinale Strukturen aufweist, ist unklar. Kürzlich konnte jedoch autoptisch gezeigt werden, dass AQP4 im ZNS im Vergleich zu extrazerebralen Geweben (Niere, Leber) in deutlich höheren Konzentrationen vorhanden ist und innerhalb des ZNS in höchster Konzentration in Sehnerven und Rückenmark exprimiert wird. In beiden Zielstrukturen waren darüber hinaus supramolekulare AQP4-Aggregate in deutlich höherer Menge als in anderen Hirnregionen oder extrazerebralen Organen nachweisbar, ein Befund, der die Affinität der AQP4-Ak-Bindung beeinflussen könnte [37]. Fazit für die Praxis F Die NMO ist inzwischen als eigenständige, von der MS hinsichtlich Klinik, Prognose und Therapie zu unterscheidende Entität anerkannt. F Bei Patienten mit langstreckiger Myelitis, Optikusneuritis und/oder Hirnstammenzephalitis sollten AQP4-Ak im Serum bestimmt werden, wobei die Verwendung mindestens zweier, methodisch unabhängiger Nachweisverfahren zu fordern ist. Korrespondenzadresse Prof. Dr. B. Wildemann Sektion Molekulare Neuroimmunologie, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400, Heidelberg brigitte.wildemann@med.uni-heidelberg.de Interessenkonflikt. Die korrespondierende Autorin weist für sich und ihre Koautoren auf folgende Beziehungen hin: B. Wildemann und F. Paul werden durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung unterstützt (Kompetenznetz Multiple Sklerose). F. Paul wird von der DFG unterstützt (Exc 257). B. Wildemann erhielt Forschungsunterstützung von Merck Serono und Bayer Healthcare. F. Paul erhielt Reiseunterstützung von der Guthy-Jackson Charitable Foundation. Literatur 1. 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