Lifecycle-Management unter Berücksichtigung eines erweiterten Innovationsbegriffs

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1 Lifecycle-Management unter Berücksichtigung eines erweiterten Innovationsbegriffs Strategien für neue und bekannte Wirkstoffe unter Berücksichtigung der regulatorischen Rahmenbedingungen zur Erstellung einer Dissertation unter Betreuung von Frau Prof. Dr. Barbara Sickmüller und Herrn Prof. Dr. Harald G. Schweim an der mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Bonn durch Herrn Apotheker Matthias Wilken Berlin, Juli 2005

2 Product lifecycle management has to be a continuum. You need people around the table...looking at all the possibilities and working out a strategy. Richard Sykes, Rektor des Imperial College in London und früherer Chairman von GlaxoSmithKline Hintergrund Mit dem Review 2004 hat auch im Hinblick auf die Osterweiterung der Europäischen Union eine grundlegende Überarbeitung der europäischen Arzneimittelgesetzgebung stattgefunden. Der Humankodex, die Richtlinie 2001/83/EG, wurde durch verschiedene Änderungsrichtlinien ergänzt und die Verordnung (EG) 2309/93 durch die Verordnung (EG) 726/2004 ersetzt. Diese gesetzlichen Vorgaben müssen soweit es den Humankodex betrifft bis Ende Oktober 2005 in nationales Recht implementiert werden, was in Deutschland durch die 14. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) erfolgen soll. Die Verordnung (EG) 726/2004 ist ohne Umsetzung direkt bindendes Recht im allen Mitgliedstaaten und tritt zum 20. November 2005 in Kraft. Außerdem sind bereits EU-Verordnungen zu Kinderarzneimitteln und Advanced Therapy Medicinal Products, zu denen Zelltherapeutika, Gentherapeutika und Tissue Engineered Produkte gehören, in Planung. Bei Tissue Engineered Produkten handelt es sich um gezüchtetes Zell- oder Gewebematerial, wie z. B. Haut- oder Knorpelzellen zur Regeneration von Defekten im menschlichen Körper. Die bestehenden Regelungen zu Arzneimitteln für seltene Leiden, die in der Verordnung (EG) 141/2000 festgelegt worden sind, werden in den Jahren 2005/2006 einem Review unterzogen werden. Diese neuen gesetzlichen Vorgaben verändern das regulatorische Umfeld. Die neuen oder veränderten Rahmenbedingungen müssen vom pharmazeutischen Unternehmer bei der Festelegung von zukünftigen Strategien für die Weiterentwicklung ihrer Arzneimittel berücksichtigt werden. Hinzu kommt, dass durch stärkeren generischen Wettbewerb und Wettbewerb innerhalb der Wirkstoffklassen (sogenannte Me-too-Präparate) Pharmaunternehmen mehr und mehr gezwungen sind, den Lebenszyklus eines Medikaments bereits vor der ersten Markteinführung auf die Weiterentwicklung des 2

3 Arzneimittels hin zu planen, um die Möglichkeit zum Erhalt und der Verbesserung der Rendite zu gewährleisten. nur profitabele Firmen können forschen Während in der Vergangenheit viele forschende Pharmaunternehmen nahezu ausschließlich die Zeit des Patent- und Unterlagenschutzes zur Erlangung einer nennenswerten Rendite genutzt haben, ging das Geschäft mit Ablauf der gesetzlichen Schutzfristen an generische Unternehmen, die die ursprünglich geschützten Arzneimittel nachbauten und zu einem wesentlich niedrigeren Preis anbieten konnten. Der Markt für den Originalhersteller brach zu diesem Zeitpunkt in der Folge des Preiskampfes nahezu völlig ein. Aufgrund des wegbrechenden Umsatzes für ihre aus den Schutzfristen herauslaufenden Arzneimittel, haben die Originatoren daher die Beforschung neuer Wirkstoffe intensiviert, durch deren Vermarktung während der Schutzfristen sie die fehlenden Umsätze auffangen konnten. Dabei ist natürlich auch zu berücksichtigen, dass Originalhersteller vielfach bewusst nicht in die generische Vermarktung ihrer eigenen Produkte investiert haben. Die dargestellte Entwicklung gefährdete auch den unternehmensinternen Generationenvertrag der Arzneimittel. In der Vergangenheit sorgten die Umsätze, die der Unternehmer mit Arzneimitteln nach Ablauf des Patents und der Schutzfristen noch machen konnte, dafür, dass die Preise für Neuentwicklungen niedriger angesetzt werden konnten. Der Wegfall des Umsatzes mit den älteren Arzneimitteln durch den Verzicht sich dem generischen Wettbewerb zu stellen und die starke Ausrichtung auf die Beforschung neuer Wirksubstanzen gefährdete die Mischkalkulation und damit den Generationenvertrag mit der Folge, dass der Preis für Neuentwicklungen ansteigen musste. Der Ansatz der Erforschung neuer Wirkstoffe stößt allerdings zunehmend an Grenzen. Die Anzahl der für die Originatoren wichtigen Neuzulassungen mit neuen Wirkstoffen war vor allem Ende der 1990er Jahre und auch in den ersten Jahren des zweiten Jahrtausends rückläufig. Viele Ansätze, wie z. B. das breite Screening nach neuen Wirksubstanzen brachten nicht den erhofften Erfolg. Zudem verursachte die Forschung an neuen Substanzen zusätzliche erhebliche Kosten. Es kommt hinzu, dass in allen Industrienationen ein zunehmender Kostendruck im Gesundheitswesen festzustellen ist. Dieser Kostendruck hat in Deutschland zur Folge, dass die Erstattungspolitik der gesetzlichen Krankenversicherung häufigen Veränderungen unterliegt. Vor allem die Bildung von so genannten Jumbogruppen im Rahmen der Festsetzung von Festbeträgen ist ein neues Instrument zur Absenkung der Preise in 3

4 Indikationen, in denen zur Behandlung von Erkrankungen eine Wirkstoffgruppe eingesetzt wird, in der neben Generika auch patentgeschützte Arzneimittel vertreten sind. Durch die Festlegung einer gemeinsamen Preisobergrenze für beide Gruppen, können die patentgeschützten Arzneimittel auf diese Weise auf ein niedrigeres, sich an den Generika orientierendes Preisniveau abgesenkt werden. Dies ist eine Neuerung, da bisher Arzneimittel mit Patentschutz zu einem vom pharmazeutischen Unternehmer frei festgelegten Preis zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verordnet werden konnten. Zwar ist der Preis weiterhin frei festlegbar, der maximal von der GKV erstattbare Preis liegt allerdings durch die gemeinsame Gruppenbildung mit Generika fest. Differenzen zu diesem Festbetrag sind vom Patienten zu zahlen. Faktisch wird der pharmazeutische Unternehmer gezwungen, aus Gründen der Wettbewerbsfähigkeit den Preis für sein patentgeschütztes, in eine Jumbogruppe eingeordnetes Arzneimittel auf das Festbetragsniveau herabzusenken. Durch diesen Mechanismus wird die Problematik der Erwirtschaftung einer ausreichenden Refinanzierung der Entwicklungskosten für die Originalhersteller verstärkt. Eine sichere Rendite bestimmt durch einen frei zu kalkulierenden Preis, der dann auch zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung realisiert werden kann, ist selbst für Arzneimittel, für die die Schutzfristen noch nicht abgelaufen sind und die unter Patentschutz stehen, nicht mehr sicher gegeben ist. Der Mechanismus der Jumbogruppen behindert die Weiterentwicklung von Arzneistoffen, da eigentlich nur noch für das erste Arzneimittel in einer neuen Wirkstoffgruppe (first in group) ein Preis, der die Entwicklungskosten einspielt, realisiert werden kann. Für Arzneimittel, deren Wirkstoff eine Weiterentwicklung eines Wirkstoffs aus einer schon bekannten Wirkstoffgruppe ist, wobei der Wirkstoff selbst keine neue Wirkstoffgruppe begründet (sog. Me-too-Präparate), ist dies nicht mehr in jedem Fall möglich. Innovative Ansätze, die sich z. B. in einem günstigeren Nebenwirkungsprofil oder größerer therapeutischer Breite äußern können, werden nicht mehr beforscht, die Forschung zur Optimierung von Arzneimitteln stagniert insbesondere zum Nachteil der Patienten. Darüber hinaus sorgt die Finanzierungslücke der gesetzlichen Krankenversicherung schon jetzt dafür, dass in Zukunft vom pharmazeutischen Unternehmer im Rahmen einer individuellen Nutzenbewertung für ein Arzneimittel nachzuweisen sein wird, dass ein neues und somit meist teureres Arzneimittel den bekannten Therapeutika in der angestrebten Indikation überlegen sein muss, um von der GKV erstattet zu werden. Die Reglung, nach der zugelassene verschreibungspflichtige Arzneimittel, für die Schutzfristen gelten, grundsätzlich zu einem Preis, der vom pharmazeutischen Unternehmer unter Berücksichtigung sonstiger Marktbedingungen frei festgelegt werden kann, von der GKV erstattet wird, gehört damit in weiten Bereichen wie dargestellt- bereits jetzt der Vergangenheit an. 4

5 Die dargestellten Veränderungen führen nun vermehrt dazu, dass Originalhersteller dem generischen Wettbewerb das Feld nicht mehr alleine überlassen, sondern mit dem von ihnen entwickelten Arzneimittel auch nach Ablauf der gesetzlichen Schutzfristen weiterhin Umsätze generieren. Viele Hersteller gründen zu diesem Zweck eigene generische Tochterunternehmen oder kaufen bestehende generische Pharmaunternehmen auf. Sie übernehmen die Zweitverwertung ihrer Originalarzneimittel selbst und profitieren hierbei von der Möglichkeit, auch nach Ablauf der Schutzfristen für das Originalarzneimittel Geld mit einem innerhalb des Konzerns entwickelten Generikum zu verdienen. Diese Zweitverwertung ist vor allem deshalb für diese Firmen von großem Interesse, weil bedingt durch den Konzernverbund im Rahmen des informed consent zu einem beliebigen Zeitpunkt und auch während der Schutzfristen auf die Originalzulassungsunterlagen zurückgegriffen werden kann, so dass generische Töchter eines Originalherstellers bei guter Planung der Zulassungsstrategie bereits als erste Anbieter nach Ablauf der Schutzfrist eines Originalarzneimittels aus dem Konzernverbund auf den Markt kommen können. Da eine Marktverteilung wenige Wochen nach Ablauf der Schutzfristen für das Originalarzneimittel weitgehend definiert ist, kann dies einen deutlichen Wettbewerbsvorteil für das generische Tochterunternehmen eines Originalherstellers bedeuten. Unter Berücksichtigung der dargestellten Rahmenbedingungen und unterstützt durch Änderungen des europäischen Arzneimittelrechts wird allerdings darüber hinaus auch die Beforschung bekannter Wirkstoffe zunehmend interessant. Der Review 2004 sieht verschiedene Möglichkeiten für einen Originalhersteller vor, die ursprüngliche Schutzfrist von zehn Jahren um ein Jahr zu verlängern bzw. eine neue Schutzfrist zu erhalten. Darüber hinaus stellen bei der Weiterentwicklung von Arzneimitteln insbesondere die Möglichkeiten des Patentrechts einen wichtigen Schutz dar, dies gilt insbesondere für Innovationen im technologischen Bereich. Hinzukommen werden Regelungen für die Forschung an Arzneimitteln für Kinder. Die EU entwickelt zur Zeit eine Verordnung, nach der klinische Prüfungen an Kindern bei Einhaltung bestimmter Voraussetzungen mit der Gewährung einer zusätzlichen Schutzfrist von sechs Monaten auf das Gesamtarzneimittel honoriert werden sollen. Diese Möglichkeit besteht allerdings nur für solche Arzneimittel, für die die gesetzlichen Schutzfristen zum Zeitpunkt der vorgesehenen Verlängerung um sechs Monate noch nicht abgelaufen sind. Für Arzneimittel mit bekannten Stoffen sieht der Verordnungsentwurf eine spezielle Arzneimittelzulassung für Kinder (Pediatric Use Marketing Authorisation PUMA) vor. Im Rahmen dieser neu zu beantragenden Zulassung eines bekannten Arzneimittels für Kinder 5

6 wird erneut eine Schutzfrist von zehn Jahren gewährt, die dann allerdings auch nur für die pädiatrische Indikation gelten soll. Auch die europäische Verordnung, die die Ausweisung eines Medikaments als Arzneimittel für seltene Leiden regelt, bietet für pharmazeutische Unternehmer verschiedene Möglichkeiten und Anreize, ein Arzneimittel im Rahmen seines Lebenszyklus weiterzuentwickeln. So kann sich die Beforschung eines bekannten Wirkstoffs in einer seltenen Indikation insofern als lukrativ erweisen, als das nach Erhalt einer Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden und anschließender erfolgreicher Zulassung in der Europäischen Union der pharmazeutische Unternehmer eine europaweit gültige Marktexklusivität von zehn Jahren erhält unabhängig davon, ob für diesen Wirkstoff in anderen Indikationen schon einmal gesetzliche Schutzfristen bestanden haben oder nicht. Inwiefern die Marktexklusivität von zehn Jahren auch nach dem Review der europäischen Gesetzgebung für Arzneimittel für seltene Leiden noch gelten wird bleibt abzuwarten. Von einigen Seiten wird die bestehende zehnjährige Marktexklusivität als zu großzügig kritisiert. Diese hat allerdings zu außerordentlich positiven Entwicklungen Anlass gegeben, so dass Änderungen sehr kritisch betrachtet werden müssen. Aufgrund der hier kurz vorgestellten Probleme und Möglichkeiten wird es für den pharmazeutischen Unternehmer zunehmend wichtig, den Lebenszyklus eines Arzneimittels mit neuem Wirkstoff bereits vor der ersten Markteinführung und damit in der Zeit der klinischen Studien zu den Phasen II und III zu planen. Hierzu gehört sicherlich auch die Wahl einer adäquaten Zulassungsstrategie, die neben der Dauer des jeweiligen Zulassungsverfahrens auch dessen Unwägbarkeiten berücksichtigt. Eine Rolle wird in diesem Zusammenhang auch spielen, um was für ein Arzneimittel es sich handelt. Nach dem vollständigen Inkrafttreten des Review 2004 am 20. November 2005 wird die Anzahl an Arzneimitteln, die im Rahmen des zentralen Zulassungsverfahrens bei der Europäischen Arzneimittelagentur in London zugelassen werden müssen deutlich ansteigen, da die Liste, die für neue Wirkstoffe mit bestimmten Indikationen dieses zentrale Zulassungsverfahren vorsieht, deutlich verlängert worden ist. Interessant wird in diesem Zusammenhang auch sein, welche Rolle das neu geschaffene Dezentrale Zulassungsverfahren für die Planung zukünftiger Lifecycle-Strategien spielen wird. 6

7 Definition des Begriffs Lifecycle-Management Unter dem Begriff Lifecycle-Management versteht man zum einen die Ausweitung einer bestehenden Zulassung z. B. in andere Indikationsbereiche und zum anderen Maßnahmen, die den Lebenszyklus der bestehenden ersten Zulassung verlängern. Die Ausweitung einer bestehenden Zulassung kann unter verschiedenen Aspekten erfolgen: neue Darreichungsform neue Indikation neue Wirkstärke Vergrößerung der Zielpopulation verbesserte Compliance bei der Einnahme durch neue Dosierungsschemata Systemlösungen über feste Kombination mit einem weiteren Arzneimittel Änderung des Verschreibungsstatus Die Verlängerung des bestehenden Lebenszyklus wird vor allem unter dem Aspekt geschehen, die Schutzfrist für ein Arzneimittel zu verlängern. Mit Inkrafttreten des Review 2004 Ende Oktober 2005 wird es in Europa erstmalig die Möglichkeit geben, die bestehende, dann europaweit vereinheitlichte Schutzfrist von 10 Jahren, während der ein neues Arzneimittel durch ein Patent oder ein ergänzendes Schutzzertifikat geschützt ist, unter bestimmten Voraussetzungen um ein weiteres Jahr zu verlängern. Diese Regelung gilt aber nur für Arzneimittel, für die ab Inkrafttreten des Review 2004 ein Zulassungsantrag gestellt wird, so dass sich die Auswirkungen dieser Veränderung erst in einigen Jahren zeigen werden. Das europäische Arzneimittelrecht sieht die folgenden drei Möglichkeiten vor: 1. Für einen gut etablierten Wirkstoff, der seit mindestens zehn Jahren in der EU verwendet wird (well established use), wird mit Inkrafttreten des Review für eine neue Indikation eine nicht-kumulierbare Datenexklusivität von einem Jahr gewährt. Der Schutz bezieht sich dabei nur auf die neue Indikation. 2. In dem Fall, dass für einen neuen Wirkstoff, für den die zehnjährige Vermarktungsschutzfrist noch nicht abgelaufen ist, innerhalb der ersten acht Jahre (Unterlagenschutzfrist) eine Erweiterung der Zulassung um eine neue Indikation genehmigt wird und gleichzeitig ein bedeutender klinischer Nutzen festgestellt wurde, wird die Vermarktungsschutzfrist einmalig um ein Jahr auf elf Jahre verlängert. Das zusätzliche Jahr gilt somit für die neue und alle bereits zugelassenen Indikationen. 7

8 3. Kann aufgrund der Vorlage von bedeutenden Ergebnissen aus präklinischen oder klinischen Studien durch den pharmazeutischen Unternehmer ein Statuswechsel der Verschreibungspflicht genehmigt werden, kann der Unternehmer ein zusätzliches Jahr Datenexklusivität für die Daten, die zum Statuswechsel geführt haben, erhalten. Die Ausführungsbestimmungen zu den vorgestellten neuen Regelungen werden zur Zeit auf europäischer Ebene entwickelt. Ebenso wird sich der Erfolg dieser neuen Möglichkeiten und damit der Anreiz für den pharmazeutischen Unternehmer auch daran bemessen, wie hoch die Hürde für den signifikanten klinischen Fortschritt gelegt werden wird. Nicht vernachlässigt werden soll an dieser Stelle auch die mit dem Review neu in die europäische Arzneimittelgesetzgebung aufgenommene Definition der Global Marketing Authorisation, mit der festgelegt wird, dass beispielsweise Line-extensions in Zukunft nicht mehr eigene Schutzfristen definieren, sondern in Zukunft der Ursprungszulassung zugerechnet werden mit der Konsequenz, dass auch nur die Schutzfristen der Ursprungszulassung relevant sind. Die Möglichkeit der Verlängerung der bestehenden Schutzfrist um ein Jahr aus den oben genannten Gründen und die Möglichkeiten, die sich durch das Patentrecht ergeben, bleiben davon unberührt. Lifecycle-Strategie ist kein singulärer Ansatz, sondern kann verschiedene Maßnahmen beinhalten, den Zeitraum mit einem Arzneimittel Renditen zu erwirtschaften zu verlängern. Hierzu gehören neben regulatorischen Aspekten auch patentrechtliche und wirtschaftliche Überlegungen. 8

9 Aufgabenstellung Wie bereits dargestellt, handelt es sich beim Lifecycle-Management um den Versuch, den Lebenszyklus eines Arzneimittels zu beeinflussen, um möglichst lange und möglichst über den Ablauf der Schutzfristen hinaus für das Arzneimittel eine Refinanzierung der Entwicklungskosten und Verbesserungen im Sinne der Patienten zu erreichen. Die Dissertation soll sich mit der Frage beschäftigen, welche Möglichkeiten das europäische Arzneimittelrecht vorsieht, um die Weiterentwicklung von Arzneimitteln mit bekannten Stoffen auf der einen und die Neuentwicklung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen auf der anderen Seite zu befördern. Zu diesem Zweck sollen auch die mit dem Review 2004 neu geschaffenen Möglichkeiten zur Verlängerung der Schutzfristen aufgrund von Forschung an dem Arzneimittel nach der Erstzulassung berücksichtigt werden. Weiterhin zu berücksichtigen sind die sich abzeichnenden Entwicklungen auf europäischer Ebene für den Bereich Kinderarzneimittel und Review der Gesetzgebung für Arzneimittel für seltene Leiden. An dieser Stelle soll auch ein Gesamtüberblick über die Entwicklungspotentiale und Änderungen gegeben werden, die mit der Überarbeitung des europäischen Arzneimittelrechts einhergehen. Ein zweiter Teil soll die Frage beleuchten, wie andere Industriezweige mit der Planung des Lebenszyklus ihrer Produkte umgehen und welche Überlegungen hier aus welchen Gründen bei der Festlegung von Zielen eine Rolle spielen. Im Rahmen einer Internet- und ggf. Datenbankrecherche sollen hier unterschiedliche Strategieansätze aus verschiedenen Industriezweigen näher betrachtet werden. Es soll eine Auswertung dahingehend erfolgen, welche Ansätze aus anderen Industriezweigen auf die Planung von Lifecycle-Management- Strategien in der (mittelständischen) pharmazeutischen Industrie übertragen werden können und welche Gründe es dafür gibt. Darüber hinaus soll erörtert werden, welche Bedeutung der Bereich Forschung und Entwicklung für die Festlegung von Strategien zur Weiterentwicklung des Arzneimittels hat. Ein dritter Teil soll sich mit der Frage beschäftigen, ob und gegebenenfalls welche Maßnahmen von Pharmaunternehmen im Bereich des Lifecycle-Managements bereits durchgeführt werden und ob in diesen Unternehmen eigene Management-Strukturen für diesen Bereich bestehen. Hier sollen auch Antworten auf die Fragen gegeben werden, welche Bedeutung Lifecycle-Management-Strategien insgesamt innerhalb des Unternehmens haben, also ob es koordinierte Strukturen innerhalb der Unternehmen gibt, die sich mit der Frage der Weiterentwicklung von Wirkstoffen beschäftigen. Wie schon 9

10 dargestellt, betrifft das Lifecycle-Management als interdisziplinärer Bereich mit Ausläufern in die Bereiche R&D, Vertrieb, Marketing und Herstellung verschiedene große Abteilungen eines Pharmaunternehmens. Zusätzlich muss in multinationalen Unternehmen auch noch eine Koordinierung mit den Filialen in den Nationalstaaten erfolgen. Daher wird es auch wichtig sein an dieser Stelle zu beleuchten, ob und ggf. welche Maßnahmen zur Vermeidung von Inkonsistenzen bei der Festelegung von Lifecycle-Management-Strategien innerhalb eines Unternehmens getroffen werden bzw. getroffen werden könnten. Ein vierter Teil soll anhand von einigen Beispielen aus der Vergangenheit positive Ansätze von Lifecycle-Management-Strategien bei Arzneimitteln vorstellen und gleichzeitig die Frage beantworten, ob erfolgreiche Ansätze übertragbar und wiederholbar sind. Hierzu soll analysiert werden, ob und in welcher Weise Strategien modifiziert werden müssen und ob sich der Zeitpunkt, zu dem Lifecycle-Management günstigenfalls beginnen sollte, im Rückblick und mit Blick auf zukünftige Entwicklungen aus welchen Gründen verschiebt. Der Fokus dieser Betrachtungen soll insgesamt auf deutschen mittelständischen Unternehmen liegen. Zur Beantwortung einzelner Fragestellungen sollen statistische Auswertungen eines Fragebogens dienen, der im Hinblick auf die Analyse der augenblicklichen Situation und möglicher Verbesserungen derselben entwickelt werden soll. Ziel der Arbeit soll es dann auch sein, nach der Auswertung und Beschreibung möglicher Defizite in der Produktpflege von Arzneimitteln und der Analyse von Erwartungen, die die Unternehmen an das Lifecycle-Management in der Zukunft stellen werden, einen Leitfaden zu entwickeln, der sich mit dem Aufbau der benötigten Strukturen in den Unternehmen befassen soll. Anhand dieses Leitfadens sollen mittelständische Unternehmen ihre etablierten Strukturen auf deren Funktionsfähigkeit überprüfen können und so anpassen, dass die Weiterentwicklung ihrer Produkte aus regulatorischer und wirtschaftlicher Sicht erfolgreich verläuft. 10