Neue Antimykotika Stand der klinischen Entwicklung

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1 WESTFÄLISCHE WILHELMS-UNIVERSITÄT MÜNSTER Neue Antimykotika Stand der klinischen Entwicklung Dr. med. Evgeny A. Idelevich Institut für Medizinische Mikrobiologie Prof. Dr. Andreas H. Groll Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Universitätsklinikum Münster 13. April 2013, Bonn

2 Resistenz der Pilzisolate Candida spp. 48,9 % - empfindlich gegenüber allen Antimykotika (Azole, Echinocandine, Flucytosin, Amphotericin B) Kein Isolat resistent gegen alle Antimykotika 41,7 % - resistent gegen wenigstens ein Azol- Antimykotikum 8,8 % - resistent gegen alle Azole (Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol) 8,3 % - resistent gegen wenigstens ein Echinocandin 1,7 % - resistent gegen alle Echinocandine (Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin) Für einzelne Isolate ist die Resistenz gegen zwei Antimykotika- Gruppen beschrieben. Schmalreck AF et al. Mycoses 2012

3 MDR resistent 2 Gruppen der Antimykotika Pfaller MA. Am J Med. 2012

4 MDR resistent 2 Gruppen der Antimykotika Amphotericin B Voriconazol

5 Was ist in der Pipeline?

6 Neue Antimykotika / Formulierungen Triazole Neue orale und IV Posaconazol-Formulierungen (Phase III) IV / oral Isavuconazol (Phase III) Orale Glukansynthase-Inhibitoren MK-3118, Enfumafungin-Derivat (Phase I) Other MGCD290, oraler Hos2-Inhibitor (Phase II), T-2307 Arylamidin (in klinischen Studien in Japan) Präklinische Phase ASP9726 (Echinocandin der 2. Generation)

7 Posaconazol Lineare Pharmakokinetik bis 800 mg Inhibitor, aber kein Substrat für CYP 3A4 Probleme mit Absorption 02/12

8 Einfluss der Nahrungsaufnahme AUC und C max 4-fach höher AUC und C max 2,6-fach höher nach stark fetthaltiger Mahlzeit nach Mahlzeit nüchtern Courtney et al. Br J Clin Pharmacol 2004

9 Posaconazol: Solid Oral Tablet ph-sensitive Polymer-Matrix, hemmt die Freisetzung von Posaconazol vor dem Dünndarm Erhöht Bioverfügbarkeit, reduziert Variabilität in der Exposition nüchtern Magenfüllung, ph und Motilität haben keinen Einfluss auf die Absorption Krishna et al, AAC 2012; Krishna et al, JAC 2012; Kraft et al, ICAAC 2012

10 Posaconazol: Solid Oral Tablet Phase 1B multizentrische Dose-ranging Studie zu PK und Sicherheit in 51 Patienten mit AML/MDS 200 and 300 mg QD (Tag 1: Aufsättigung BID) für max. 28 Tage 300 mg QD: Erreichen des pre-definierten PK Targets ( 500 and 2500 ng/ml, d8) bei 97 % von Patienten (mean C avg 1460 ng/ml) Basierend auf PK and Sicherheit, 300 mg QD gewählt für Phase III Studie Duarte et al, ICAAC 2012

11 Posaconazol: IV Formulierung Wässrige Lösung mit β-cyclodextrin als Lösungsvermittler Phase 1B Dose-ranging multizentrische Studie zu PK und Sicherheit in 66 Patienten mit Neutropenie wegen Chemotherapie Zuerst 200 mg SD gegen Placebo; dann 200 and 300 mg QD (Tag 1: Aufsättigung BID) x13 Tage, gefolgt von Posaconazol orale Suspension 14 Tage 300 mg QD: Erreichen des pre-definierten PK Targets ( 500 and 2500 ng/ml, d14) bei 95 % von Patienten (mean C avg 1430 ng/ml) Gute Veträglichkeit, keine Sicherheitsbedenken Basierend auf PK and Sicherheit, 300 mg QD gewählt für Phase III Studie Maertens et al, ICAAC 2012

12 Isavuconazol (BAL-4815) Verabreichung als BAL-8557, ein wasserlöslicher Triazol pro-drug Geegnet für orale und intravenöse Applikation Günstige PK Eigenschaften (lineare PK, hohe orale Bioverfügbarkeit, lange t ½) Interaktion-/Metabolismus-/Sicherheits- Profil ähnlich wie bei anderen Azolen Breites Aktivitätsspektrum in vitro und in vivo Aktuell in Phase III Studien für inv. Candidiasis / inv. Aspergillose/ seltene Schimmelpilzinfektionen Schmitt-Hoffmann et al, AAC 2006; ClinicalTrials.gov NCT

13 Orale ß-D-Glucansynthase-Inhibitoren: MK-3118 Das oral aktive, semi-synthetische Derivat des natürlichen Produktes Enfumafungin in vitro und in vivo Aktivität gegen Candida spp. and Aspergillus spp. strukturell unterschiedlich von Echinocandinen die mit Echinocandin-Resistenz assoziierte Mutationen in fks sind unterschiedlich von denen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit von Enfumafungin- Derivativaten führen und umgekehrt Gute Verträglichkeit in Phase I Studie unter Dosierungen bis zu 800 mg für bis zu 28 Tagen Jimenez-Ortigosa et al., ICAAC 2012; Pfaller MA et al, AAC 2013

14 ß-D-Glucansynthase-Inhibitoren: ASP9726 Semisynthetisches Echinocandin Entwickelt unter Verwendung von E max für Hyphen-Wachstum als Screening Verbesserte in-vitro und invivo Aktivität gegen Aspergillus spp. C. glabrata Echinocandin-resistente Candida spp. In präklinischer Entwicklung Paderu et al, ICAAC 2012

15 Andere Substanzen Neue Antimykotika / Formulierungen MGCD290: oraler Hos2-Inhibitor (kleines Molekül), Hemmung der Ergosterolsynthese MGCD290 potenziert und erweitert die Aktivität von Azolen, insbesondere Fluconazol Phase II: RCT für vulvovaginale Candidiasis kein zusätzlicher Nutzen von MGCD290 im Vergleich zu Fluconazol mono T-2307: ein Arylamidin mit breitem in-vitro Aktivitätsspektrum gegen Candida albicans, Cryptococcus neoformans and Aspergillus inklusive Azolresistenter Aspergillus spp. in klinischen Studien in Japan