Neue Substanzen in der Myelomtherapie

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1 Neue Substanzen in der Myelomtherapie Dr. med. Marc-Steffen Raab Sektion Multiples Myelom UniversitätsKlinikum Heidelberg Max-Eder Gruppe Experimentelle Therapien hämatologischer Neoplasien Deutsches Krebsforschungszentrum

2 Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms Proteasomen-Inhibitoren Bortezomib Carfilzomib Ixazomib Antikörper Elotuzumab MOR202, Daratumumab Siltuximab Immunmodulatoren Thalidomid, Lenalidomid Pomalidomid Weitere Ansätze Array-520 LGH447

3 Carfilzomib bei rezidiviertem MM Neuer Proteasomen Inhibitor (Epoxyketon Gruppe) 266 Pt mit rezidiviertem MM, Median 5 Vortherapien Carfilzomib 20-27mg 2 i.v.; 2x/Woche Gesamtansprechen 24% Dauer des Ansprechens 8 Monate Min. stabile Erkrankung : 68,5% Anämie (46%), Fatigue (49%), Thrombopenie (39%) 07/12 Zugelassen in USA für MM nach min. 2 Vortherapien, inkl. Bortezomib u. Lenalidomid und Progress innerhalb 60 Tage Siegel D., Blood Juli 2012

4 100 Carfilzomib bei rezidiviertem MM Rezidiviertes MM 003-A1 (73% BORT-refraktär) Single agent + dex (N = 257) Rezidiviertes MM 004 (BORT-naive) Single agent (N = 67) Relapsed MM 006 (75% nach BORT) CFZ + Rd (N = 51) 80 Patienten, % VGPR PR MR Median 5 Therapielinien 12 Median 2 Therapielinien 1 3 Therapielinien 2 Siegel D, et al. Blood. 2012;120: Vij R, et al. Blood. 2012;119: Wang M, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:[abstract 8025]. Updated data presented at ASCO 2011.

5 Carfilzomib bei neudiagnostiziertem Multiplen Myelom Kombination CFZ mit Lenalidomid, Dexamthason, Phase I/II 53 Pt mit neudiagnositziertem MM, Carfilzomib mg 2 i.v.; 2x/Woche, Len/Dex nach Standard Gesamtansprechen 98% Min. VGPR 81%, min. ncr 62% PFS 92% nach 2 Jahren Anämie, Neutropenie, Thrombopenie, Hyperglykämie Patienten (%) Bestes Ansprechen PR 98 ncr VGPR scr 20 Jakubowiak et al. ASCO Abstract

6 Ixazomib bei neu-diagnostiziertem MM Neuer oraler Proteasomen Inhibitor (Bortezomib-basiert) Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten Dosisfindung: Gabe 1x/Woche oder 2x/Woche + Melphalan/Prednison an Tagen 1-4, oder + Lenalidomid/Dexamethason Nur Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation geeignet sind Alter > 70 J. Begleiterkrankungen Bisher wohl kaum Nervenschädigungen (PNP)

7 Ixazomib mit Len/Dex Max. Rückgang der Erkrankung (% vom Ausgangswert) Phase 1, 1.68 mg/m 2 Phase 1, 2.97 mg/m 2 RP2D, 2.23 mg/m 2 / 4.0 mg Phase 1, 3.95 mg/m 2 48% der Pat. erreichten 100% Rückgang des M-Proteins Kumar S. et al, ASH 2012

8 Pomalidomid Pomalidomid: Neues IMID, strukturell ähnlich zu Thalidomid und Lenalidomid Andere Nebenwirkungen Stärker wirksam Phase I/II und III Studien zeigen Ansprechen bei Patienten, die refraktär gegen Bortezomib und Lenalidomid sind Ca. 30% Ansprechen (min. PR) bei doppel-refraktären Patienten 4mg Tablette tgl. Überwiegend hämatologische Toxizität In Deutschland zugelassen für Patienten mit Lenalidomid und Bortezomib in der Vorbehandlung und refraktär auf letzte Therapie NH 2 O O N O H N O

9 Pomalidomid + niedrig dosiertes Dex in Len +/- Btz-refraktärem MM Ansprechen LEN refraktär (n = 87) BTZ refraktär (n = 82) LEN/BTZ refraktär (n = 69) LEN/BTZ refraktär + Z.n. Transplant (n = 47) ORR ( PR), % MR CR PR MR SD, % PD, % Zeit bis PR, Mon Median Dauer PR, Mon Median Dauer MR, mos Vij R, et al. ASCO Abstract 8016.

10 Antikörper beim Multiplen Myelom Effektor Zellen: NK Zellen Monozyten Makrophagen Neutrophile Zielzelle Zielzelle Zielzelle Antikörper abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) Komplement abhängige Zytotoxizität (CDC) Apoptose/Wachstumsstopp via intrazellulären Signalwegen

11 Antikörper beim Multiplen Myelom Target Antibody Company Type CS1 Elotuzumab Abbot/BMS Humanized IL 6 Siltuximab Orthobiotec Chimeric CD138 BT062 Biotest Chimeric; conjugated to Maytansinoid Anti KIR IPH2101 Innate Pharma Fully Human CD40 SGN 40, HCD122 Dacetuzumab, Lucatumumab Seattle Genetics Novartis Humanized Fully Human CD56 IMGN901, Lorvotuzumab Meransine ImmunoGen Humanized; conjugated to Maytansinoid CD74 Immu 110 Immunomedics Humanized; conjugated to Doxorubicin IGF1 R CP751,871 Pfizer Fully Human RANKL Denosumab Amgen Fully Human DKK 1 BHQ880 Novartis Fully Human FGFR3 PRO 001 Prochon Biotech Genetech Humanized Jagannath S, et al. IMW 2011.

12 Elotuzumab/Lenalidomide/Dex im rezidivierten MM (Phase I/II) Elotuzumab: Humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen Oberflächenmolekül CS1 Erste Ergebnisse von 73 Pat. mit 3 Vortherapien im Median AE: Neutropenie, Anämie, Infusionsreaktionen Ansprechen, n (%) Alle Patienten (N = 73) Patienten mit 1 Vortherapie (n = 33) ORR 60 (82) 30 (91) VGPR min. 29 (40) 13 (39) PR 31 (42) 17 (52) SD 11 (15) PD 0 Richardson, et al., ASH 2012; Moreau, et al., ASCO 2012 PFS (%) Mediane Nachbeobachtung 23,5 Monate Median TTP/Death 10 mg/kg (n = 36): NR 20 mg/kg (n = 37): 18.6 mos (95% CI: 12.9-NR) Monate 10 mg/kg

13 CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: Daratumumab Reletive change in paraproteine from baseline (%) C C A A A A A A B C A A C A A B A C A A A A A 27 A B A B A A 23 C 32 A C -100 Patient number < 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 16 mg/kg 24 mg/kg

14 CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: MORC202 Neuer voll humaner Antikörper gegen CD38 Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten Dosisfindung: Gabe an den Tagen 1, 4, 15 Kombination mit Lenalidomide/Bortezomib geplant Für Patienten im beginnenden Progreß Min. 2 Vortherapien Bortezomib und Thalidomid/Lenalidomid erhalten Weitere Zentren: München, Würzburg, Wien

15 Siltuximab, Antikörpertherapie gegen Interleukin-6 Antikörper gegen Il-6, Wachstumsfaktor für MM- Zellen In Kombination mit Bortezomib moderater Effekt in vorbehandeltem MM (Orlowski R., et al. ASCO 2012) Für Patienten mit asymptomatischem MM (smoldering MM): Phase II-Studie M-Grad > 30g/l Diagnose innerhalb der letzten 4 Jahre Antikörperinfusion alle 4 Wochen

16 Phase 2-Studie ARRY-520 Patienten (n=50) refraktär auf Bortezomib und Lenalidomid Behandlung: Kohorte 1: ARRY G-CSF Kohorte 2: ARRY G-CSF + Dex Ergebnisse Kohorte 1: MR 19%, PR 16% Kohorte 2: MR 28%, PR 22% Häufigste Nebenwirkungen Neutropenie (38%, 33%), Thrombocytopenie (44%, 44%) Anämie (28%, 50%), Pneumonie (3%, 17%), Fatigue (16%, 11%) Shah et al. ASH 2012 (Abstract 449), oral presentation

17 LGH-447 Phase I Studie, Dosisfindung Patienten nach Standardtherapie Behandlung: 1 Tablette/Tag 2h vorher/nachher nüchtern Wirkmechanismus Inhibitor der PIM-Kinasen Hemmung der MM-Zellteilung Häufigste Nebenwirkungen Thrombocytopenie, Anämie, HFS

18 Ausblick Carfilzomib bietet eine neue Option jenseits von Lenalidomid und Bortezomib, zugelassen in USA seit 07/12 Orale Proteasomeninhibitoren in klinischer Entwicklung Pomalidomid mit großem Potential, auch nach Lenalidomid- Resistenz Therapeutische Antikörper vielversprechend in Kombinationstherapie, Elotuzumab in Zulassungsstudien Die Teilnahme an klinischen Studien ist essentiell um das Multiple Myelom eines Tages heilen zu können