Verbesserung des Überlebens durch neue Therapien?

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1 Multiples Myelom Symposium Wien, 27. Juni 2009 Kann die Stammzelltransplantation durch neue Medikamente ersetzt werden? Pro und Kontra Priv.-Doz. Dr. med. Christian Straka Chefarzt Abteilung Hämatologie H und Onkologie Argirov Klinik Starnberger See Verbesserung des Überlebens durch neue Therapien? Überleben Kumar S. Blood 2008;111:

2 Primärtherapie rtherapie: Ziele 1. Definition des Risikos 2. Transplantation möglich? 3. Erreichen einer kompletten Remission 4. Vermeidung unnötiger Toxizität Multiples Myelom Prognosefaktoren Wirtsfaktoren Tumorlast Zytokinproduktion Proliferation Alter Komorbidität Performance Status Stadium Laktatdehydrogenase Beta-2-Mikroglobulin Albumin C-Reaktives Protein Plasmazell-Labeling-Index (PLI) International Staging System oder International Prognostic Index Genetik Zytogenetische Aberrationen

3 Risikostratifizierung bei MM Hoch-Risiko (25 %) Standard-Risiko (75 %) FISH Del 17p- t(4;14) t(14;16) Zytogenetische Deletion 13 Alle anderen einschließlich Hyperdiploid t(11;14) t(6;14) Zytogenetische Hypodiploidität PCLI 3 % Mayo Clin Proc 2007;82: Hochdosischemotherapie Primärtherapie rtherapie des Multiplen Myeloms Autologe Stammzelltransplantation Kandidat kein Kandidat! Alter bis 70 Jahre Alter bei gutem Allgemeinzustand Keine ausreichenden Organfuktionen Schwere Infektionen Zweitmalignome Ablehnung Alter > 75 Vermeidung von kumulativ stammzelltoxischen Substanzen vor Stammzellmobilisierung und sammlung (z.b. Melphalan)

4 Ja, die Transplantation kann durch neue Medikamente ersetzt werden MP vs MPT und MP vs 100 bei neu diagnostizierten älteren MM Patienten: Ansprechen PFS OS MPT MP 100 Fraction Fraction Time from inclusion (months) Time from inclusion (months) Treatment PFS, months p Value OS, months p Value MP (n = 196) 17.8 ± 1.4 < ± MPT (n = 125) 27.5 ± ± (n = 126) 19.4 ± ± Facon et al. Lancet 2007; 370:1209

5 IMiDs : Thalidomid und Analoga Multiple Signalwege,, Multiple Targets C. IMiDs A. IMiDs MM-Zellen B. IMiDs ICAM-1 IL-6 TNFα IL-1β D. IMiDs Knochenmarks- Stromazellen VEGF bfgf Knochenmarks- Gefäß äße PBMC IL-2 IFN γ E. IMiDs CD8+ T Zellen NK Zellen F. IMiDs Neuauflage mit Erlaubnis von Richardson PG et al. Blood. 2002;100:3063 Hideshima T et al. Blood. 2000;96:2943 ECOG-E4A03: E4A03: Rd in der Primärtherapie rtherapie R = Lenalidomid 25 mg po Tage 1 21 d = Dexamethason 40 mg po Tage 1,8,15,22 Zyklusdauer 4 Wochen Primary Rd (n=142) CR + PR 89% CR (IF-) 22% CR + VGPR 56% 2 yr-survival 93% Rajkumar et al. JCO 2008;26:455s (abs 8504)

6 ECOG - E4A03 AE während der ersten 4 Zyklen Toxizität (N=441 insgesamt) RD 1 (N=223) Rd 2 (N=220) P value Nicht- Hämatologisch AE (Grade >=3) 53%* 31% <0.001 Frühtodesfälle (< 4 Monate) 5% 0.5% * Mehr Thrombose/Lungenembolie, Infektionen 1 D = Dexamethason 40 mg po Tage 1-4, 9-12, d = Dexamethason 40 mg po Tage 1,8,15,22 Rajkumar SV et al, ASH/ASCO Joint scientific session, ASH 2008 Gesamtüberleben ITT Überlebenswahrscheinlichkeit p< % 96 % Rd RD Geringere Toxizität und längeres Überleben mit niedrig dosiertem Dexamethason Zeit in Monaten Medianes Follow up: 12.5 Monate Studie durch DMC geschlossen; sofortiges Crossover zu Rd empfohlen Rajkumar SV et al, ASH/ASCO Joint scientific session, ASH 2008

7 Proteasomenhemmung durch Bortezomib Zeit bis zur erneuten Krankheitsaktivität Percentage of patients without event (%) VMP: 24.0 months (83 events) MP: 16.6 months (146 events) HR=0.483, P< VMP MP Time (months) Number of patients at risk: MP: VMP: San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359:906 17

8 Vergleich von MPT, MPR, VMP und Rev/Low Dex Ansprechen (> 5) > VGPR MPT Facon Lancet % 47% VMP San Miguel ASH % 45% Rd Rajkumar ASCO % 42% MPR Palumbo ASH % 48% Überleben 1 Jahr 2 Jahre 88% 78% % 96% 93 % 95% 9 Toxizität Thrombozytopenie Neutropenie Nervenschädigung Thrombose/Lungenembolie 14% 48% 6% 12 % 37% 4 14% 6% 19% 2% 11% 24% 52% 11% Neue Combos beim MM V C R V M P T R D T Dosisreduktion der Einzelsubstanzen!

9 CR Rate Wien MM-Symposium Teil 2.ppt Nein, die Transplantation kann nicht durch neue Medikamente ersetzt werden Erreichen einer komletten Remission Induktion Konsolidierung Konsolidierung Induktion Erhaltung CR Rate Hochdosis

10 CR Rate Wien MM-Symposium Teil 2.ppt Erreichen einer komletten Remission Induktion Konsolidierung Konsolidierung Induktion Erhaltung CR Rate Hochdosis Neue Substanzen Bart Barlogie: : Total Therapy (TT)

11 Total Therapy: : TT2 vs. TT3 EFS OS Pineda-Roman et al. Br J Haematol, TT3 OUTCOME PROJECTIONS IN CONTEXT OF 4-YR & MATURE DATA WITH TT1 AND TT2: Bart Barlogie LET S QUIT SAYING: MYELOMA IS INCURABLE > 5 10-yr EFS w/ TT3 > 6 10-yr CCR w/ TT TT2 TT1 TT3 TT2 4yr TT1 4yr P=0.004 P< Years from date of start of treatment Initial 4-yr and current outcomes in TT1 and TT2 are super-imposable; hence, TT3 projections are realistic TT2 TT1 TT3 TT2 4yr TT1 4yr P=0.18 P= Years from date of first CR PLATEAU = CURE

12 Checkpoint Autotransplantation 65 years Prohibition for MM patients 65 years Age-adjusted high-dose melphalan in elderly patients with multiple myeloma PBSCs PBSCs IFM GIMEMA Age years Age years C + Dex C + Dex CY Mo 100 DSMM II Age years PBSCs PBSCs A1 N = 216 C + Dex C + Dex C + Dex C + Dex IEV Mo 140 N = 434 R PBSCs PBSCs Straka et al A2 N = 218 Dex IEV Mo 140

13 140 vs MPT vs VMP Therapie Ereignis- und behandlungsfreies Überleben (EFTS) GIMEMA IFM DSMM II DSMM II VISTA MP-THAL MP-THAL Tandem- 140 Induction A1 Tandem- 140 No Induction A2 VMP Median EFS 29 Months 28 Months 22 Months 20 Months 22 Months Treatment Time until progression 17 Months 7 Months 4 Months 13 Months ETFS 0 11 Months 15 Months 16 Months 9 Months OS at 3 years 80 % 68 % 75 % 69 % 72 % OS Median 45 Months 51 Months 51 Months 52 Months Studiendesign Age years PAD-100-LP-L PAD PBSC Mobilization (Cyclophosphamide+ G-CSF) -100 ASCT LP L 4 cycles 2 cycles 2 cycles 4 cycles bis PD PAD = Bortezomib+Pegylated Doxorubicin+Dexamethasone; 100 = Melphalan100 mg/m 2 ; LP = Lenalidomide 25 mg day Prednisone 50 mg every other day; L= Lenalidomide 10 mg day 1-21 Palumbo A. et al, ASH 2008, # 159, oral presentation

14 Ergebnisse After PAD After tandem ASCT After LP Consolidation L- Maintenance CR 13% 41% 53% 73 % VGPR 59% 88% 88% Not available PR 94% Not available % Median follow-up: 14 months 1-year PFS 92% 1-year TTP 97% 1-year OS 92% PFS not significantly affected by β2-microglobulin levels (p=0.10), presence of chromosome 13 deletion (p=0.5) or t(4;14) (p=0.61) Palumbo et al. ASH 2008 (abstract 159) DSMM XIII 2009 MM Principal Investigator: Christian Straka A1 R+low Dex R+low Dex R+low Dex MOB R+low Dex R+low Dex R+low Dex until progression R A2 R + low Dex R + low Dex R + low Dex MOB Revlimid maintenance Patients: symptomatic MM, years of age, no previous chemotherapy Primary endpoint: PFS Statistics: 10 months difference in PFS 350 patients Start: February 2009

15 Zusammenfassung Nicht entweder / oder sondern beides, da wir derzeit auf keine wirksame Therapiemöglichkeit verzichten können! Die weitere klinische Forschung muss klären: Wo ist der beste Platz für die einzelne Therapie? Optimale Kombination von Stammzelltransplantation mit neuen Substanzen? Optimale Kombination von neuen Substanzen miteinander und mit Chemotherapie? Chairmen: Prof. Dr. H. Einsele, Würzburg Priv.-Doz. Dr. C. Straka, Berg dsmm centers kiel oldenburg bremen lübeck hamburg rostock greifswald Participating Centers > 50 in D und in I, A Treated Patients > 3000 Central Cytogenetic in Ulm Priv.-Doz. Dr. P. Liebisch in Vienna Prof. Dr. J. Drach Scientific Publications Homepage berlin hannover potsdam münster braunschweig magdeburg goslar göttingen cottbus duisburg dortmund halle essen leipzig köln bad hersfeld eisenach dresden erfurt bad friedrichshall idar-oberstein frankfurt wiesbaden trier mainz kaiserslautern würzburg homburg saarbrücken erlangen nürnberg karlsruhe ludwigsburg regensburg stuttgart schwäbisch gmünd tübingen ulm augsburg villingen-schwenningen offenburg münchen freiburg berg kempten meran bozen graz wien mailand