Gynäkologische Onkologie Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinome, einschließlich Borderline-Tumoren

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1 Gynäkologische Onkologie Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinome, einschließlich Borderline-Tumoren Jens Einenkel Zentrum für Frauen- und Kindermedizin Leipzig 2012

2 Ovarialkarzinom Epidemiologie Inzidenz: 13/ /Jahr ca Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland 6. häufigste Malignomerkrankung der Frau 5. häufigste Todesursache der Malignomerkrankung der Frau Häufigste Krebstodesursache der Genitalmalignome Erkrankungsalter: median: 69 Jahre; 10 % Perzentile: 40 Jahre TZ München

3 Prozentualer Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2008 (ohne nicht-melanotischen Hautkrebs) Quelle: Krebs in Deutschland 2007/2008, Robert Koch-Institut

4 Prozentualer Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen Krebssterbefällen in Deutschland 2008 Quelle: Krebs in Deutschland 2007/2008, Robert Koch-Institut

5 Alter bei Diagnosestellung Vergleich der Malignome von Ovar, Korpus und Zervix

6 Histologische Klassifikation Oberflächenepithel-Stromatumoren (90 %) serös muzinös endometriod klarzellig transitionalzellig (Brenner-Tumoren) Keimstrangstroma-Tumoren (5 8 %) Granulosazelltumor Thekom Fibrom Sertoli-Leydigzell-Tumor (Androblastom) Gynandroblastom Steroid-(Lipid-)Zelltumor Keimzelltumoren (3 5 %) Dysgerminom Embryonales Karzinom Dottersacktumor (Endodermaler Sinustumor) Chorionkarzinom Polyembryom Teratom Sekundäre Tumoren (Gastrointestinaltrakt, Mamma, )

7 Risikofaktoren Nulliparität (RR 40 % Nullipara vs. I.-para) Frühe Menarche (< 12 Lj.), späte Menopause hoher sozialökonomischer Status weiße Hautfarbe Endometriose andere Malignome: v.a. Mamma-Ca PCO-Syndrom (Androgene?) Protektive Faktoren Einnahme von Ovulationshemmern Multiparität Stillen Tubenligatur (HR 0 73, 95% CI ) Progesteron

8 Karzinogenese Epitheliales Ovarialkarzinom Ursprungszellen: unbekannt, nicht immer Präkanzerose nachweisbar? Oberflächenepithel? Komponenten des Müller schen Systems - Tubenepithel (Fimbrien, Transistionszone zwischen Tuben- u. Ovarepithel) - Rete ovarii - paraovarielle oder paratubare Zysten - Endosalpingiose, Endometriose, Endomucinose hereditär: ~10 % - Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrom (BRCA1/2; 90 %) - HNPCC (Lynch-Syndrom) - Li-Fraumeni-Syndrom (p53) sporadisch: 90 % verschiedene Hypothesen

9 Hereditäres Ovarialkarzinom durch BRCA1/2-Mutation BRCA1 BRCA2 Mamma Mamma Ovar Ovar

10 Karzinogenese Epitheliales Ovarialkarzinom Ursprungszellen: unbekannt, nicht immer Präkanzerose nachweisbar? Oberflächenepithel? Komponenten des Müller schen Systems - Tubenepithel (Fimbrien, Transistionszone zwischen Tuben- u. Ovarepithel) - Rete ovarii - paraovarielle oder paratubare Zysten - Endosalpingiose, Endometriose, Endomucinose hereditär: ~10 % - Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrom (BRCA1/2; 90 %) - HNPCC (Lynch-Syndrom) - Li-Fraumeni-Syndrom (p53) sporadisch: 90 % verschiedene Hypothesen

11 Theorien der Karzinogenese epithelialer Ovarialkarzinome Fleming JS, et al. Mol Cell Endocrinol, 2006;247:4-21

12 Karzinogenese Epitheliales Ovarialkarzinom sporadisch: 90 % Gonadotropinhypothese FSH und LH können am Ovar Zellteilung und Zellwachstum stimulieren und in Kultur auch Mutationen begünstigen; FSH kann in vitro eine Onkogenexpression fördern; erhöhte Östrogenkonzentration (Aussetzung des Oberflächenepithels östrogenreicher Follikelflüssigkeit) Ovulationshypothese Ovulationen führen zu Verletzungen und nachfolgenden Reparaturvorgängen am Ovarialepithel mit Risiko für Akkumulation von Mutationen Entzündungshypothese Entzündungsreaktionen (z. B.: Infektionen (PID), Mumps, Endometriose, Asbest, Talk) führen im Rahmen von Reparatur- und Proliferationsvorgängen zu gesteigerter Empfindlichkeit für Mutationen Stammzellhypothese? Hormonhypothese? (Androgene?)

13 Two-Pathway -Modell Typ I low-grade Karzinome (G1): serös muzinös endometriod klarzellig Typ II de-novo-entstehung high-grade seröse Karzinome (G2+3) MMMT undifferenz. Karzinome Modifiziert nach Staebler, A. und Diebold J., Pathologe 2007,28:180

14 The tubal hypothesis of serous ovarian cancer Crum CP, Molecular Oncology, 2009, 3, ) Kurman RJ, Shih IM, Am Jsurg Pathol, 2010, 34, )

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16 Endometrioide und klarzellige Ovarialkarziome Kurman RJ, Shih IM, Am Jsurg Pathol, 2010, 34, )

17 HOX-kontrollierte Differenzierung der Müllerschen Gänge Naora H. The heterogeneity of epithelial ovarian cancers: reconciling old and new paradigms. Expert Rev Mol Med 2007; 9: 1 12

18 Dualistisches Modell der Karzinogenese epithelialer Ovarialkarziome Typ I Typ II Differenzierungsgrad Low-grade High-grade Subtypen serös, endometrioid, klarzellig, muzinös Wachstumscharakterisik langsam aggressiv Initiales Stadium früh fortgeschritten serös, endometrioid, MMMT (Karzinosarkom), undifferenziert Ursprungsort Vorläuferläsion Tube: papillary tubal hyperplasia Endometriose transitional epithelial nests located paraovarian Borderlinetumore Tube: STIC Molekularbiolog. Charakteristika KRAS, BRAF, ERBB2, CTNNB1, PTEN, PIK3CA, ARID1A, PPP2R1A, seltentp53 Genetische Stabilität hoch instabil Chemosensitivität niedrig hoch Sehr häufig TP53 Mutationen, BRCA

19 Ausbreitung intraperitoneal frühzeitig diffus in der gesamten Abdominalhöhle (insbesondere Omentum und parietales Peritoneum) lymphogen bevorzugt in die pelvinen, paraaortalen und inguinalen Lymphknoten hämatogen selten, v.a. in Lunge, Leber, ZNS und Skelett möglich Häufigste extra-abdominale Lokalisation: Pleura

20 Stadieneinteilung des Ovarialkarzinoms TNM FIGO Befundsituation T1 I Tumor begrenzt auf Ovarien chirurgisch T1a IA Tumor auf ein Ovar begrenzt; Kapsel intakt; kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung T1b IB Tumor auf beide Ovarien 20 begrenzt; % Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche beider Ovarien; keine malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T1c IC Tumor begrenzt auf ein oder beide Ovarien mit Kapselruptur,Tumor an Ovaroberfläche oder maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung T2 II Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien und breitet sich im Becken aus T2a IIA Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus und/oder Tube(n); keine malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T2b IIB Ausbreitung auf andere Beckengewebe; keine malignen Zellen in Aszites o. Peritonealspülung T2c IIC Ausbreitung im Becken (2a oder 2b) und maligne Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T3 III Tumor befällt ein oder beide Ovarien mit mikroskopisch und/oder N1 nachgewiesenen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder regionären Lymphknotenmetastasen 80 % T3a IIIA Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens T3b IIIB Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung 2 cm oder weniger T3c und/oder N1 IIIC Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung mehr als 2 cm, und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen M1 IV Fernmetastasen (ausschließlich Peritonealmetastasen)

21 Symptomatik So gut wie nie Frühsymptome Uncharakteristische Unterbauchschmerzen Fremdkörpergefühl im Unterbauch B-Symptomatik: Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Nachtschweiß, Fieber etc. Zunahme des Bauchumfangs, Aszites Zyklusunregelmäßigkeiten, postmenopausale Blutungen Beschwerden durch Verdrängung oder Infiltration anderer Organe: Subileus, Ileus, Miktionsbeschwerden, Nierenstauung etc. Pleuraergüsse

22 Screening?

23 Krebsfrüherkennungs-Richtlinie Zeitrahmen und zu untersuchende Organe: ab 20. Lj.: inneres und äußeres Genitale ab 30. Lj.: Mamma und Haut ab 50. Lj.: Rektum und Kolon Methoden: Gezielte Anamnese Speigeleinstellung der Portio Entnahme/Fixierung von zytologischen Abstrichen von Portio und aus dem Zervikalkanal Bimanuelle gynäkologische Untersuchung Anleitung zur Selbstuntersuchung der Mammae Palpation der Mammae und der regionären Lymphknoten Mammographiescreening ( Lj. zweijährlich; Einladung auf der Basis des Melderegisters) Digitale Untersuchung des Rektums Test auf okkultes Blut im Stuhl ( Lj. jährlich; ab 55. Lj. zweijährlich, wenn keine Koloskopie) Koloskopie (ab 55. Lj. erstmalig; zweite K. frühestens 10 Jahre später)

24 78216 Frauen! Keine Änderung der Mortalität!

25 Befundabhängiges präoperatives Staging Anamnese und klinische Untersuchung Sonographie Tumormarker: CA 125 (AFP, CASA, CA19-9, CA72-4, CA15-3, HCG) CT Thorax/Abdomen/Becken Hohlraumdiagnostik (Gastro-, Colonoskopie) Definitive Diagnose und Klassifikation Intraoperativer Befund und Histologie/Zytologie

26 Operative Therapie von Frühstadien Ziel: adäquates Staging Vermeidung einer Kapselruptur/Tumorzellverschleppung Längsschnittlaparotomie Peritonealzytologie Peritoneale Probeexzisionen Hysterektomie, bilaterale Salpingoophorektomie Infrakolische Omentektomie Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie (Appendektomie) Organ-/Fertilitätserhalt bei FIGO IA-B G1/2 möglich

27 Operative Therapie fortgeschrittener Stadien Ziel: Tumorrest 0 cm ( 1 cm), Debulking, ca. 70 % Längsschnittlaparotomie, Peritoneale Probeexzisionen Hysterektomie, bilaterale Adnektomie, infragastrische Omentektomie, ggf. Appendektomie, pelvine und paraaortale LNE Pelvine und abdominale Peritonektomie (inkl. Diaphragma) Falls hierdurch Tumorrest <1cm möglich auch Resektion Omentum minus, Darmresektionen (möglichst ohne Anus praeter), Splenektomie,.. Bei FIGO IV und erreichbarem Tumorrest <1 cm: Operation wie bei FIGO III und nicht weniger radikal Alternative: Exploration, histologische Sicherung, Ileusprotektion, Nach 3 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie Intervalldebulking

28 FIGO III + IV Optimales Ziel: Komplettes Debulking aller tastbaren und sichtbaren Tumorherde Minimales Ziel: Größe der verbleibenden Einzelherde 1 cm Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, et al: The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 170: , 1994

29 Hintere Exenteration in der modifizierten Technik nach Hudson (1968): Modifizierte retrograde Hysterektomie mit Segmentresektion des Rectosigmoids und Deperitonealisierung des kleinen Beckens Leipzig University, Dept. of Ob/Gyn 1enkel style europe

30 Leipzig University, Dept. of Ob/Gyn 1enkel style europe

31 Primäre Chemotherapie Frühstadien (FIGO I-IIA): KEINE bei FIGO IA/B G1(/G2) Carboplatin AUC 5 (+ Paclitaxel) alle 3 Wochen für 3 6 Zyklen Fortgeschrittene Stadien: Carboplatin AUC 5 / Paclitaxel (Taxol ) 175 mg/m 2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen

32 Vor- und Nachteile einer neoadjuvante Chemotherapie Standard: Tumor-Debulking Chemotherapie Oft ältere Patienten mit ausgeprägter Co-Morbidität Keine prospektiv randomisierte Studie über OP+Chemo vs. nur Chemo NUR IN STUDIEN Experimenteller Arm: Chemotherapie Intervalldebulking Chemotherapie Verbesserte Operabilität, geringeres Ausmaß der OP, höhere Rate an optimalen Debulking geringerer perioperative Morbidität Zeitgewinn nach Zufallsdiagnose Verbesserung präoperativer AZ (performance status) Fibrosierung des tumortragenden Peritoneums Hinweise auf Verschlechterung der Prognose Förderung chemoresistenter Zellklone? Bristow RE, Gynecologic Oncology 2006

33 Targeted therapy, Biologicals

34 Targeted therapy, Biologicals Zielstruktur Substanz Handelsname Studien VEGF Bevacizumab Avastin Phase III: AGO Ovar 11 und GOG 218 Carboplatin/Paclitaxel ± Bevacizumab AGO Ovar 17 Cediranib Recentin EGF Gefitinib Iressa Phase II: AGO Ovar 2.6 Tyrosinkinasen Sunitinib Sutent Phase II: AGO Ovar 2.11 Platinrefraktäres Rezidiv HER-2/3 Trastuzumab Pertuzumab CA 125 CD3/EpCAM Protease Matrix- Metalloproteinase Abagovomab Oregovomab WX-UK1 BAY Phase III: AGO Ovar 10 Immuntherapie nach Standardtherapie (MIMOSA)

35 GOG-0218: Investigator-Assessed PFS Proportion surviving progression free CP (Arm I) + BEV (Arm II) Patients with event, n (%) Arm I CP (n=625) 423 (67.7) Median PFS, months 10.3 Stratified analysis HR (95% CI) One-sided p-value (log rank) + BEV BEV maintenance (Arm III) Arm II CP + BEV (n=625) 418 (66.9) ( ) a Months since randomization Arm III CP + BEV BEV (n=623) 360 (57.8) ( ) < a a p-value boundary =

36 Prognose Relatives Überleben in Abhängigkeit vom FIGO-Stadium TZ München

37 Prognose FIGO 5-JÜR Medianes Überleben I % II % III % Monate IV 5 % alle 47 % TZ München, Robert Koch-Institut

38 Histologische Klassifikation Oberflächenepithel-Stromatumoren (90 %) serös muzinös endometriod klarzellig transitionalzellig (Brenner-Tumoren) Keimstrangstroma-Tumoren (5 8 %) Granulosazelltumor Thekom Fibrom Sertoli-Leydigzell-Tumor (Androblastom) Gynandroblastom Steroid-(Lipid-)Zelltumor Keimzelltumoren (3 5 %) Dysgerminom Embryonales Karzinom Dottersacktumor (Endodermaler Sinustumor) Chorionkarzinom Polyembryom Teratom Sekundäre Tumoren (Gastrointestinaltrakt, Mamma, )

39 Synopse seltener maligner Ovarialtumoren epithelial Subtypen Besonderheiten Muzinöse Ovarialkazinome Pseudomyxoma peritonei (auch bei Mucocele der Appendix ) nichtepithelial Granulosazelltumoren Sertoli-Lyedigzell-Tumoren Dysgerminom Dottersacktumoren (yolck sac tumor) Häufigster Stromazelltumor 2 Grundtypen: juvenil adult Endokrin aktiv (Östrogene, gelegentlich auch Androgene), (Tumormarker: Inhibin) In 5 10 % Koinzidenz mit Endometriumkarzinom Häufig Metrorrhagien und Postmenopausenblutungen 90 % im Stadium I und unilateral OP wie bei epithelialen Tumoren, Chemotherapie im Stadium II/III/IV (PVB, VAC, PEB) Mäßig strahlensensibel (Ind.: postop. Tumorrest) Spätrezidive nach Jahren möglich Sehr selten -Alter: 25 Jahre Endokrin aktiv (Androgene) Virilisierung Oft unilateral Häufigster Keimzelltumor Aus undifferenzierten Primordialzellen -Alter: 22 Jahre 70 % Stadium I, 85 % unilateral Frühzeitig pelvine und paraaortale LK-Metastasen OP wie bei epithelialen Tumoren Chemotherapie (PEB) Strahlensensibel! Zweithäufigster Keimzelltumor -Alter: 19 Jahre Histo: Schiller-Duval-Körperchen; Tumormarker: AFP

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41 Borderline-Tumoren des Ovars - Epidemiologie Synonym: LMP (low malignant potential) Tumoren Inzidenz: 1,9/ /Jahr Etwa 15 % der malignen epithelialen Ovarialtumoren Altersgipfel: LJ; somit ca. 10 Jahre vor dem der Ovarialkarzinome

42 BOT Histologische Definition Zystische Tumoren oder Tumoren an der Ovaroberfläche deren Epithel Zeichen einer verstärkten Epithelproliferation und Atypie aufweist, jedoch keine Stromainvasion. Kriterien: Mehrreihigkeit, mikropapilläre Epithelproliferate, Kernatypie, vermehrt Mitosen Besonderheit: - ca. 25 % extraovarielle Herde = Implantate ; bsd. Peritoneum und Omentum; invasiv nicht invasiv - Lymphknotenbefall möglich - Mikroinvasion mit einem Durchmesser < 3 mm bzw. einer Fläche < 10 mm 2 und fehlender Stromareaktion möglich

43 BOT Histologische Typen Typen Häufigkeit (%) Bilaterales Vorkommen (%) Serös Muzinös Endometrioid 2 Klarzellig <1 Transitionalzellig <1 Gemischt 2

44 Stadieneinteilung der BOT TNM FIGO Befundsituation T1 I Tumor begrenzt auf Ovarien chirurgisch T1a IA Tumor auf ein Ovar 75 begrenzt; Kapsel % intakt; kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung T1b IB Tumor auf beide Ovarien begrenzt; Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche beider Ovarien; keine malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T1c IC Tumor begrenzt auf ein oder beide Ovarien mit Kapselruptur,Tumor an Ovaroberfläche oder maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung T2 II Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien und breitet sich im Becken aus T2a IIA Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus und/oder Tube(n); keine malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T2b IIB Ausbreitung auf andere Beckengewebe; keine malignen Zellen in Aszites o. Peritonealspülung T2c IIC Ausbreitung im Becken (2a oder 2b) und maligne Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T3 III Tumor befällt 25 ein oder beide % Ovarien mit mikroskopisch und/oder N1 nachgewiesenen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder regionären Lymphknotenmetastasen T3a IIIA Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens T3b IIIB Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung 2 cm oder weniger T3c und/oder N1 IIIC Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung mehr als 2 cm, und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen M1 IV Fernmetastasen (ausschließlich Peritonealmetastasen)

45 BOT Tumorbiologische Prognosefaktoren FIGO-Stadium Rezidive: FIGO I: 5,7 % FIGO >I: 25,8 % invasive Implantate: Rezidive in 40,7 % (bei nichtinvasiven Implantaten 19,6 %) umstritten: mikropapillärer Subtyp bei 10 % der serösen BOT Mikroinvasion histologischer Typ Ploidie

46 BOT Klinik ca.35 % symptomfrei ca. 65 % unspezifische Beschwerden wie Bauchschmerzen oder Völlegefühl sonographisch in ca. 30 % benigne erscheinender Befund CA 125 nur bei ca. 50 % erhöht

47 Risikofaktoren der BOT Infertilitätstherapie (RR= 4,0) Infertilität (RR= 1,9) Adipositas (RR= 2,0) Talkumexposition (RR= 2,8) BRCA 1/2-Mutationen tragen- im Gegensatz zum Ovarialkarzinom- nicht zur erhöhten Inzidenz der Borderline-Tumoren bei. Protektive Faktoren der BOT Parität (RR= 0,54) Stillen (RR= 0,86) Ovulationhemmer (RR= 0,8)

48 BOT - Therapie OP-Ziel: Entfernung allen sichtbaren Tumorgewebes (postop. Tumorrest ist neben FIGO-Stadium der stärkste Prognosefaktor) - Längsschnittlaparotomie - Spülzytologie - Hysterektomie - Adnexexstripation bds. - infrakolische Omentektomie - multiple peritoneale Biopsien im Ober-, Mittel- u. Unterbauch! - muzinöser Typ: Appendektomie - (keine LNE) - bei Kinderwunsch: evtl. Fertilitätserhaltung möglich (FIGO IA/IB) Chemotherapie bei Tumorrest oder invasiven Implantaten (umstritten)

49 BOT - Prognose Rezidivrate nach fertilitätserhaltender bzw. konservativer Operation: 16 % nach radikaler Operation: ca. 5 % Rezidivzeitpunkt ca. 30 % der Rezidiv später als 5 Jahre nach ED ca. 10 % nach über 10 Jahren Maligne Transformation zu meist Low-Grade-Karzinomen: bis ca. 30 % der Rezidive 5-Jahres-Überlebensrate Stadium I ca. 95 % Stadium III %

50 Gruppen der Ovarialkarzinome Borderline-Tumoren Invasive Karzinome Alters-Gipfel: Jahre Zellen mit Kriterien d. Malignität KEINE Invasion im Primär-TM geringe Zahl von LKM Alters-Gipfel: Jahre eindeutige Invasion mehr lymphogene Metastasen schlechte Prognose peritoneale Implantate mgl. gute Prognose