Implikationen der omics Revolution für die moderne Onkologie- Microarray-unterstützte Diagnose und pharmako-genomic basierende Therapiestrategien

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1 Implikationen der omics Revolution für die moderne Onkologie- Microarray-unterstützte Diagnose und pharmako-genomic basierende Therapiestrategien III. Interdisziplinärer Kongress JUNGE NATURWISSENSCHAFT UND PRAXIS 1.Medizinische Klinik und Poliklinik Universitätsmedizin Mainz Jens Marquardt

2 Outline Welche Next-Generation Technologien stehen zur Verfügung und welche Rolle spielen sie in der translationalen Onkologie? Welchen Beitrag können Next-Generation Technologien im klinischen Management von Patienten leisten? Welche gesundheitsökonomische und ethische Probleme sind mit dem klinschen Einsatz von Next-Generation Technologien assoziiert? 9/26/2011 2

Welchen Beitrag können Next-Generation Technologien im klinischen Management von Patienten

3 Welche Next-Generation Technologien stehen zur Verfügung und welche Rolle spielen sie in der translationalen Onkologie? 9/26/2011 3

4 Hintergrund Genetische Erkrankung: Veränderung in einem Gen führt zur Erkrankung -Mendel -z.b. Chorea Huntington, Zystische Fibrose -ca genetische Erkrankungen, jedoch insgesamt selten (>1: ) -Geringe Bedeutung im Gesundheitswesen Genomische Erkrankung: Veränderungen in vielen Genen prädisponieren Erkrankungen -Polygene oder komplexe Erkrankungen (5-50%) -Stark beeinflusst durch Umweltfaktoren -z.b. Bluthochdurck, Hypertonus, Alzheimer, Krebserkrankungen -Viele Menschen betroffen -Große Bedeutung für das Gesundheitswesen 9/26/2011 4

Veränderungen in vielen Genen prädisponieren Erkrankungen -Polygene oder komplexe Erkrankungen (5-50%) -Stark beeinflusst durch

5 Humanes Genomprojekt (HPG) Besseres Verständnis der Biologie des gesunden Erbgutes und von Erkrankungen Bessere diagnostische Tests für häufige Erkrankungen Entwicklung neuer Therapien basierend auf genomischen Erkenntnissen 1990 Beginn des HGP 2003 Abschluss des HGP Oktober /26/2011 5

häufige Erkrankungen Entwicklung neuer Therapien basierend auf

6 9/26/2011 6

7 Omics-: Teilgebiete der modernen Systembiologie, die sich mit der Analyse von Gesamtheiten ähnlicher Einzelelemente beschäftigen. -Genomics: Gesamtheit aller Gene -Transcriptomics: Gesamtheit aller transkribierten Gene -Proteomics: Gesamtheit aller Proteine... 9/26/2011 7

-Genomics: Gesamtheit aller Gene -Transcriptomics: Gesamtheit aller

8 Next-Generation Technologies Microarray-basierende und Next-Generation Sequencing Technologien ( -omics ) ermöglichen die synchrone Analyse tausender molekularer Ziele auf: DNA: SNP, CNV, LOH RNA: Genexpressions Profile Epigenetik: DNA-Methylierung, Histonmodifizierung 9/26/2011 8

tausender molekularer Ziele auf: DNA: SNP, CNV, LOH RNA:

9 Welchen Beitrag können Next- Generation Technologien im klinischen Management von Patienten leisten? 9/26/2011 9

10 Anwendungen von genomischen Ansätzen -Abschätzung der individuellen Krankheitssukzeptibilität -Verbesserte Diagnostik -Tumorklassifikation -Individuelle Abschätzung der Prognose -Pharmacogenomic: -Individuelle und rationalisierte Therapieansätze -Entwicklung neuer Therapiestrategien -Verbessertes Monitoring des Therapieerfolgs /-versagens 9/26/

Abschätzung der Prognose -Pharmacogenomic: -Individuelle und rationalisierte

11 Individuelle Sukzeptibilität Genome-Wide Association studies (GWAS): -Methode zur Betrachtung von ca. 10 Mio. Varianten im Genom verschiedener Individuen -IdR. >1000 Patienten einer bestimmten Krankheit (oder Krankheitsmerkmalen) gegenüber einer vergleichbaren Kontrollpopulation -Ziel ist der Vergleich der inter-individuellen Variabiltät zur Identifikation von krankheits-assoziierten Genvarianten, bzw. Signalwegen 9/26/

>1000 Patienten einer bestimmten Krankheit (oder Krankheitsmerkmalen) gegenüber einer vergleichbaren

12 GWAS in der Krebsforschung Manolio et al. JCI /26/

Percent survival Tumorklassifikation und Prognose Histologie Histologie 150 100 p=0.

13 Percent survival Tumorklassifikation und Prognose Histologie Histologie p=0.007 Cluster A Cluster B 50 Bildgebung Days of Survival Vorhersage der Prognose Bildgebung -OMICS Identifikation der Tumor-Signalwege Diagnostik Traditioneller Ansatz in der Onkologie Diagnostik Identifikation von Zielmolekülen 9/26/2011 Next-Generation Ansatz in der Onkologie 13

Prognose Bildgebung -OMICS Identifikation der Tumor-Signalwege Diagnostik Traditioneller Ansatz

Target Therapy Chemotherapie Chemotherapie

14 Individualiserte Therapie Operation Bestrahlung Operation Bestrahlung Epigenetische Modulation Target Therapy Chemotherapie Chemotherapie Immuntherapie KlassischeTherapie Individualisierte Therapie 9/26/

15 Individuelles Monitoring des Therapieverlaufs McDermot et al. NEJM /26/

16 Welche gesundheitsökonomische und ethische Probleme sind mit dem klinischen Einsatz von Next- Generation Technologien assoziiert? 9/26/

17 Gesundheitsökonomische Probleme -Kostenaufwand und Gleichberechtigung im Zugang zu Gentests Sind die entstehenden Kosten gesellschaftlich vertretbar? Wie kann der Zugang zu genetischen Untersuchungen gewährleistet werden? 9/26/

entstehenden Kosten gesellschaftlich vertretbar?

18 9/26/

19 Gesundheitsökonomische Probleme -Kosten- und Gleichberechtigung im Zugang zu Gentests Wie kann der Zugang zu genetischen Untersuchungen gewährleistet werden? -Fairness im Umgang mit genetischen Informationen Wer sollte Zugang zu persönlichen genetischen Informationen haben, und wie darf er genutzt werden? (Versicherer, Arbeitgeber, Gerichte, Schulen, Adoptionsagenturen, Militär,...) -Datenschutz und Vertraulichkeit der genetischen Information Wer besitzt und kontrolliert genetische Information? -Vermarktung von Produkten einschließlich der Schutzrechte und Zugänglichkeit von Daten und Materialien. Wem gehören die Gene und andere DNA-Stücke? Beschränkt die Patentierung von DNA-Sequenzen die Zugänglichkeit und Entwicklung nützlicher Produkte? (Patente, Urheberrechte und Geschäftsgeheimnisse) 9/26/

(Versicherer, Arbeitgeber, Gerichte, Schulen, Adoptionsagenturen, Militär,...) -Datenschutz und Vertraulichkeit der genetischen Information Wer besitzt und kontrolliert genetische Information?

20 Klinische Fragen -Wie kann die Ausbildung von Ärzten und anderen Leistungserbringern im Gesundheitswesen gesichert werden? -Wie können Standards und Maßnahmen zur Qualitätskontrolle in Testverfahren implementiert werden? -Wie können genetische Tests ausgewertet und reguliert werden für Reliabilität, Validität und Nutzen? (Derzeit gibt es wenig Regulierung auf Bundesebene) -Wie kann die Öffentlichkeit informiert und aufgeklärt werden? -Wie können wir trotz derzeit bestehender Einschränkungen und sozialen Risiken den langfristigen medizinisch Nutzen bewerten? 9/26/

-Wie können genetische Tests ausgewertet und reguliert werden für Reliabilität, Validität und Nutzen?

21 Ethische Probleme -Unsicherheiten (u.a. im Zusammenhang mit Sukzeptibilität für komplexe Erkrankungen, welche mit mehreren Genen und Gen-Umwelt-Interaktionen verbunden sind, z.b. Tumorleiden): -Über-/Unterdiagnose und Behandlung: Ist der Gentest zuverlässig? -Leben mit der Krankheit: Sollten Tests durchgeführt werden, wenn keine Behandlung verfügbar ist? -Sollten Eltern das Recht haben, ihre minderjährigen Kinder zu testen? 9/26/

22 Ethische Probleme -Psychologische Auswirkungen und Stigmatisierung durch individuelle genetische Unterschiede Wie beeinflussen genetische Informationen über ein Individuum die Wahrnehmung der Gesellschaft und des Einzelnen? -Konzeptionelle und philosophische Implikationen in Bezug auf die menschliche Verantwortung (freier Wille vs genetischen Determinismus und Konzepte von Gesundheit und Krankheit) Wie beeinflussen die Gene das menschliche Verhalten? Können die Menschen immer ihr Verhalten kontrollieren? Wieviel Unterschiedlichkeit ist akzeptabel? Wo liegt die Grenze zwischen Behandlung und medizinischer Verbesserung? 9/26/

23 Zusammenfassung -Im Zuge der Entschlüsselung des menschlichen Erbguts (Human Genome Project) erleben wir derzeit eine zunehmende Individualisierung der Medizin. -In den letzten Jahren wurden zunehmend systematische Ansätze zur Entschlüsselung der Tumor-Genome und deren Aktivierungsmuster als erschwingliche Hilfsmittel in der translationalen Forschung genutzt. -Microarray-basierte Technologien ( -omics ) ermöglichen die synchrone Analyse tausender molekularer Ziele. -Molekulare Analyse und Charakterisierung von Tumoren hat grosses Potential prognostische Merkmale zu identifizieren und neue Therapiestrategien zu entwickeln. -Gesundheits-ökonomische und individuelle Risiken sollten vor einem globalen Einsatz in der klinischen Routine kritisch hinterfragt werden. 9/26/

24 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 9/26/

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