Vorbemerkungen Energie-Homöostase Die glukostatische Theorie Die lipostatische Theorie... 05

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1 CME-Modul Regulation der Energie-Homöostase - Das Gehirn im Fokus Vorbemerkungen Energie-Homöostase Die glukostatische Theorie Die lipostatische Theorie Neuroendokrine Kontrolle der Energie-Homöostase Paradigmenwechsel in der Adipositasforschung Brain-Pull-Mechanismen Adipositas durch Allokationsversagen Insulin-Therapie Sinn oder Unsinn Experten-Kommentare CME-Fragen Literatur Impressum

2 Vorbemerkungen Bewohner westlicher Nationen mit ihrem Überschuss an Nahrungsangebot zeigen zunehmend das Problem der Adipositas. Die Prävalenz von Übergewicht als mögliche Ursache einer Glukoseintoleranz nimmt in Deutschland kontinuierlich zu. Mit einem BMI 30 sind derzeit etwa 21 % der erwachsenen Männer und nahezu 20 % der erwachsenen Frauen adipös. Betrachtet man das Übergewicht im Sinne eines BMI 25, so ist die Hälfte aller Männer und 1/3 der Frauen übergewichtig [1]. Ein beängstigender Trend im Kindes- und Jugendalter lässt die Dimensionen zunehmender Kostenbelastung und Versorgungsengpässe im Gesundheitssystem erahnen. Neben genetischer Prädisposition stellen Gewichtszunahme und Adipositas einen wesentlichen Risikofaktor für die Entstehung einer gestörten Glukose-Homöostase dar. Die Zunahme von einem Kilogramm Körpergewicht ist mit einer Steigerung der Diabetesprävalenz um 9 % assoziiert. Das metabolische Syndrom bietet Forschergruppen weltweit zahlreiche Ansatzpunkte, die Pathomechanismen dieses Krankheitskomplexes zu ergründen. Seit einiger Zeit hat die Betrachtung der Diabetes-Ätiologie einen ganz neuen Blickwinkel erlangt: Das Gehirn steht im Fokus des Energie- und Glukosemetabolismus. 2

3 Energie-Homöostase Jede Mahlzeit variiert in ihrer Menge und Nährstoffzusammensetzung. Verantwortlich dafür sind zum einen äußere Einflüsse, wie z. B. soziale und emotionale Faktoren, der Zeit- und Kostenfaktor, andererseits der Grad an Hunger bzw. Sättigung. Trotz dieser enorm schwankenden Energieaufnahme, gelingt es dem Körper, längerfristig betrachtet Energieaufnahme und -abgabe in einem Gleichgewicht zu halten. Man spricht von einer Energie-Homöostase. Eine Störung dieser Homöostase liefert die Grundlage für Gewichtszunahme und die damit verbundenen Folgeerkrankungen (Metabolisches Syndrom). Die klassische Diabetologie beruht bislang auf zwei Theorien der Entstehung von Adipositas als Risikofaktor für Diabetes mellitus-typ-2: die glukostatische Theorie die lipostatische Theorie. Diese Sättigungsmechanismen informieren den Körper über seine Energievorräte. Das Messen der Glykogenvorräte gibt Auskunft über den kurzfristigen Energiespeicher. Der Füllungszustand der Fettspeicher (Verteilungsmuster viszeral oder subcutan) liefert Informationen zum langfristigen Energiedepot. Dieser Input ermöglicht es dem Gehirn der Stoffwechsellage entsprechend den Energie- und Blutzuckerhaushalt anzupassen. Der Hypothalamus dient dabei als zentrale Schaltstelle. 3

4 Die glukostatische Theorie Bereits Anfang der 1950er Jahre wurde die glukostatische Theorie von JEAN MAYER aufgestellt [2]. Sie beschreibt den Blutzuckerregelkreislauf. Der Hypothalamus registriert die Glukosekonzentration im Blut. Messfühler sind dabei hypothalamische Neurone, die Glukosensoren. Diese sind u. a. auch in der Leber nachweisbar. Sie bestimmen dort die Glukosekonzentration des vom Darm über die Pfortader zur Leber gelangenden Blutes und registrieren die von der Nahrungsaufnahme abhängigen Konzentrationsschwankungen. Über den Nervus vagus werden die Informationen dieser peripheren Glukosensoren zum ZNS geleitet. Endokrinologische Veränderungen wie z. B. Insulin, Glukagon, Cortisol sind laut dieser Theorie primär dafür zuständig, eine in engen Grenzen definierte Glukosekonzentration aufrecht zu erhalten. Dies gelingt durch die Regulation der Nahrungsaufnahme über eine Modifizierung von Hunger- und Sättigungsgefühl. Hohe Glukosekonzentrationen tragen zur Sättigung, niedrige zur Entstehung von Hunger bei. Ein weiterer Mechanismus der Blutzuckerregulation ist die hepatische Glukoseproduktion bzw. Glukoseaufnahme in Gewebe wie z. B. die Skelettmuskulatur. 4

5 Die lipostatische Theorie Auch die lipostatische Theorie hat ihren Ursprung in den 50er Jahren des letzten Jahrhunderts. GORDON C. KENNEDY beschreibt damit den Fettregelkreis [3]. Zirkulierende Stoffwechselprodukte und Hormone signalisieren dem Hypothalamus den Füllungsgrad der Fettspeicher und geben somit Auskunft über den längerfristigen Energiezustand des Körpers und die aktuelle Stoffwechsellage. Der Hypothalamus ist auch hier zentraler Schaltpunkt, um die Körperfettdepots auf einem konstanten Füllungsniveau zu halten. Die sogenannte Lipostase wird durch die Anpassung der Nahrungsaufnahme gesteuert. Abbildung 1: Prinzip der zentralen Regulation des Energie- und Glukosestoffwechsels (mod. nach [4]) 5

6 Merke: Der Körper hält Energieaufnahme und -abgabe in einem Gleichgewicht. Man spricht von einer Energie-Homöostase. Eine Störung dieser Homöostase führt zu Gewichtszunahme und den damit verbundenen Folgeerkrankungen (Metabolisches Syndrom). Glykogenvorräte geben Auskunft über den kurzfristigen Energiespeicher. Das Gehirn reguliert die Körpermasse über Steuerung der Nahrungsaufnahme. Hohe Glukosekonzentrationen tragen zur Sättigung, niedrige zur Entstehung von Hunger bei. 6

7 Neuroendokrine Kontrolle der Energie-Homöostase Die Nahrungsaufnahme wird durch ein komplexes Netzwerk gesteuert. Entscheidende Schaltstelle ist der Hypothalamus. Die frühere Vorstellung eines ventromedialen Sättigungs- und eines lateralen Hungerzentrums war zu einfach. Das Verständnis der molekularen Schaltkreise entstand mit der Entdeckung des Hormons Leptin 1994 an der Rockefeller University New York [5]. Leptin, als Hormon aus Fettgewebe (v. a. abdominales Fett) und Muskulatur, sendet dem Gehirn über einen Feedback-Mechanismus Informationen über die in der Peripherie gespeicherte Energie. Es ist für die langfristige Regulation der Energiebilanz zuständig, indem es ein Sättigungssignal aussendet. Je mehr Fettgewebe vorhanden ist, desto mehr Leptin wird produziert, die Nahrungsaufnahme sinkt. In Hungerphasen nimmt die Leptinkonzentration ab und die Motivation zur Nahrungsaufnahme steigt (siehe auch Modul Ursachen und Diagnostik der Adipositas). Weitere Forschungen zur zentralen Leptin- und Insulin-Wirkung führten zu neuen Erkenntnissen [6]. An der Regulation der Energie-Homöostase sind zahlreiche weitere Hirnareale und Botenstoffe beteiligt. Eine einzige einfache Erklärung zur Aufrechterhaltung der Energiebalance des Körpers gibt es nicht [7]. Insgesamt wurden histologisch und durch bildgebende Verfahren (MRT, PET) allein im Hypothalamus schon mehr als 40 Areale identifiziert, die an der Regulation des Energie- und Glukosestoffwechsels durch Anpassung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind [8]. Die Aufgabe der Neuronengruppen des Hypothalamus, voran der dorsomediale hypothalamische Nukleus (DMH), der Nukleus arcuatus (ARC) und der Nukleus paraventrikularis (PVN), ist der Prozess der Integration. D. h., Populationen spezifischer Neuronen verrechnen die zahlreichen humoralen und nervalen Signale aus der Peripherie. Diese geben Aufschluss über den Füllungszustand der körpereigenen Energiespeicher mit Informationen über die Nahrungsaufnahme [9,10]. Als Antwort werden Impulse zurück an die Peripherie gesendet zur Steuerung des Hunger- und Sättigungsgefühls, zur Anpassung des Energieverbrauchs und zur Regulation des Blutzuckerspiegels. Einige der Neuronensysteme und Neuropeptide, welche die Nahrungsaufnahme regulieren, wurden bereits im Modul Ursachen und Diagnostik der Adipositas besprochen. Bisherigen Studien zufolge ist der Nucleus arcuatus des Hypothalamus Sitz von zwei dominierenden Neuronen-Populationen: die Proopiomelanocortin-produzierenden Neurone (POMC-Neurone) die Agouti-Related-Protein- und Neuropeptide-Y-produzierenden Hormone (AgRP/NPY-Neurone) 7

8 Abbildung 2: Prinzip der Regulation des Energie- und Glukosemetabolismus im Hypothalamus (mod. nach [4]) Abbildung 2 zeigt vereinfacht dargestellt das Prinzip dieser Hormon- und Nährstoffsensiblen Neuronenpopulationen zur zentralen Regulation des Energie- und Glukosemetabolismus. Nach Stimulation der POMC-Neurone u. a. durch Leptin antwortet das System mit der Freisetzung von alpha-msh [11]. Dieser hochpotente POMC-Metabolit führt zu einer verminderten Nahrungsaufnahme und gesteigerter Energieabgabe (katabole Schaltwege). Daraus resultiert langfristig ein Gewichtsverlust. Im Gegensatz dazu stimulieren AgRP und NPY die Nahrungsaufnahme und senken den Energieverbrauch (anabole Schaltwege). Die Expression dieser Neurotransmitter wird durch einen Leptinmangel oder Fasten angekurbelt [12]. Es kommt zu einer Gewichtszunahme. Ein Überschuss an Leptin hingegen führt jedoch nicht zwangsläufig zu einer Reduktion des Appetits. Man spricht von einer Leptinresistenz. Sie ist bei Adipösen mit erhöhtem Leptinspiegel zu finden [13] und war sinnvoll, als Menschen noch auf Fettdepots für Zeiten des Nahrungsmangels angewiesen waren. Leptin schützt also nicht, wie vermutet, den Körper vor übermäßiger Nahrungsaufnahme. Im Gegenteil: Leptin hat die Aufgabe Nahrungsmangel zu verhindern. 8

9 Wie Leptin passiert auch Insulin die Blut-Hirn-Schranke. Durch Bindung an Hirnansässige Insulin-Rezeptoren stimuliert es die Produktion des Sattheit-vermittelnden Neurotransmitters POMC. Die Produktion des Hunger-vermittelnden Neurotransmitters AgRP wird durch Insulin verringert [14]. Um die Komplexität der ernährungsabhängigen Feedback-Mechanismen darzustellen, ist eine knappe Übersicht der beteiligten Signalmoleküle hilfreich. Diese werden aufgrund ihrer Wirkung an den verschiedenen Ziel-Neuronenpopulationen in Sattheit-vermittelnde (anorektische bzw. anorexigene) und Hunger-vermittelnde (orektische bzw. orexigene) Botenstoffe unterteilt (Tab. 1). Tabelle 1: Neuropeptide, die die Nahrungsaufnahme beeinflussen (mod. nach [7]). stimulierend (orexigen) Neuropeptide Y (NPY) Melanin concentrating hormone (MCH) Agouti related peptide (AgRP) Galanin Orexin A und B Beta-Endorphin Opiode Noradrenalin (Alpha2-Rezeptor) Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) Ghrelin Cannabinoide Glukokortikoide vermindernd (anorexigen) Melanocyte stimulation hormone (Alpha-MSH) Corticotropin releasing factor (CRF) Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) Glucagon like peptide-1 (GLP-1) Thyrotropin releasing hormone (TRH) Cholecystokinin (CCK) Neurotensin Enterostatin Amylin Serotonin Dopamin Histamin Noradrenalin (Alpha1-Rezeptor, Beta1-Rezeptor) Peptid PYY 36 9

10 Über diese Signale erhält das Zentrale Nervensystem sowohl Informationen über den Füllungszustand der Energiedepots als auch über Qualität und Quantität der aufgenommenen Nahrung. Als Antwort auf eine Nahrungsaufnahme werden im Gastrointestinaltrakt selbst Hormone und parakrine Faktoren produziert (u. a. CCK, GLP-1, Ghrelin), die ihre Wirkung hauptsächlich über den Nervus vagus vermitteln. Neueren Erkenntnissen zufolge findet die Synthese einiger dieser Hormone jedoch auch im Gehirn selbst statt. So wird Glucagon like peptide-1 nicht nur von den Epithelzellen in Ileum und Colon sondern auch im N. tractus solitarius synthetisiert. Diese bestimmte Neuronenpopulation projizieren in Hypothalamus und Amygdala. Es kommt zur Beendigung von Nahrungsaufnahme. Merke: POMC-Neurone wirken anorexigen. AgRP/NPY-Neurone wirken orexigen. Das ZNS erhält über Botenstoffe sowohl Signale über den Füllungszustand der Fettdepots als auch über Qualität und Quantität der aufgenommenen Nahrung. Leptin hat die Aufgabe Nahrungsmangel zu verhindern. Adipöse mit erhöhtem Leptinspiegel haben eine Leptinresitenz. Die Synthese peripher produzierter Hormone und parakriner Faktoren findet teilweise auch im Gehirn selbst statt (z. B. GLP-1). Den bisherigen Hypothesen ist die Annahme gemeinsam, dass das Gehirn durch das Konstanthalten der Fettreserven bzw. der Blutglukose automatisch eine ausreichende Energieversorgung erhält. Sie ist laut glyko- und lipostatischer Theorie ein passiver Vorgang. Zudem suchen beide Theorien die Ursache für Adipositas in einem Defekt des geschlossenen Regelsystems, in dem Areale und Neuronenpopulationen des Hypothalamus die oberste Instanz der Fett-, Glukose- und somit Energie- Homöostase darstellen. Viele Fragen der Adipositas- und Diabetes-Ätiologie bleiben jedoch noch offen. Dies ist Grund für einige Forschergruppen eine ganz neue Theorie zur Energieversorgung des Organismus aufzustellen: Das Gehirn ist oberste regulatorische Instanz. Es reguliert selbstsüchtig zuerst seinen eigenen ATP-Bedarf durch aktive Energie-Beschaffung. Blutzucker- und Fettregelkreis spielen eine nachgeordnete Rolle. 10

11 Paradigmenwechsel in der Adipositasforschung Die Selfish Brain-Theorie Die Selfish Brain-Theorie widerlegt weder die gluko- noch die lipostatische Theorie, sondern knüpft nahtlos an beide an [15]. Sie versucht bislang ungeklärte Zusammenhänge der Adipositas- und Diabetes-Ätiologie zu erklären [16]. Neu ist dabei die Annahme eines aktiven Energietransports bzw. einer prioritären Energieanforderung des Gehirns. Die bislang gültigen Theorien gingen davon aus, dass die Glukosekonzentration im Gehirn letztlich aus der Glukosemobilisation für alle anderen Organe resultiert. Die Selfish Brain-Theorie tituliert erstmals einen weiteren Regelkreis, der Blutzucker und Fettregelkreis übergeordnet ist: Zentrale Instanz sind die zerebralen Hemisphären [17]. Die Aufrechterhaltung ihres Energieniveaus hat oberste Priorität. Die zerebralen Hemisphären regulieren die ATP-Konzentration ihrer Neurone, indem sie bei Bedarf einen Energiefluss von der Körper-Peripherie zum Gehirn bewirken. Sie erhalten ihre Energie also auf Bestellung. Dieser aktive Vorgang steht unter dem Begriff Energy on Demand. Das Gehirn deckt vor allem Anderen seinen eigenen ATP- Bedarf: Das Gehirn ist selbstsüchtig. Der Komplex aus Glukose- und Fettregelkreislauf reguliert den Energiefluss von der Umwelt zum Körper: Er steuert die Nahrungsaufnahme. Die zerebralen Hemisphären sind zur Aufrechterhaltung der Energie-Homöostase des Gehirns von diesem Regelkreislauf abhängig. Über den nachgeordneten Hypothalamus fordern die zerebralen Hemisphären ihre benötigte Energie an. Mit einem Anteil von nur 2 % am Gesamtkörpergewicht konsumiert das Gehirn etwa 20 % der verfügbaren Nahrungsenergie. Sein Energieverbrauch in Relation zur Masse ist um ein Vielfaches höher als der anderer Organe. Bei der durchschnittlichen Aufnahme eines Normalgewichtigen von ca. 200 g Glukose pro Tag benötigt allein das Gehirn ca. 130 g der Glukose. Aufgrund der Sonderstellung des Gehirns erschweren einige Faktoren die Energieverarbeitung: Das Gehirn kann Energie nur in sehr begrenzter Form speichern. Das Gehirn ist überwiegend auf Glukose als ATP-Substrat angewiesen; nur mittel- und langfristig kann das Gehirn den Energiebedarf durch Fettsäuren decken (z. B. Fasten). Das Gehirn ist durch die Blut-Hirn-Schranke von der Peripherie isoliert. Der zentrale Glukose-Bedarf kann nur mithilfe eines Insulin-abhängigen (GLUT1) Transporters gedeckt werden. Um seinen enormen Energiebedarf zu decken, muss das Gehirn mit anderen Organen um die vorhandenen Energieressourcen konkurrieren. Ein Beleg dafür findet sich schon in Untersuchungen von MARIE KRIEGER aus dem Jahre Die 11

12 Pathologin aus Jena untersuchte die Gehirne Verstorbener, die vor ihrem Tode massiv hatten hungern müssen und ausgezehrt waren. Während die inneren Organe wie Leber, Nieren und Milz bis zu 40 % an Masse verloren, nahm die Hirnmasse um lediglich 2 % ab. Schon anhand dieser Arbeit konnte der Egoismus des Gehirns belegt werden. Diese Erkenntnisse gerieten jedoch für mehrere Jahrzehnte in Vergessenheit. In Mangelsituationen hat die Versorgung des Gehirns oberste Priorität und geht zulasten aller anderen Organe. Merke: Die Sonderstellung des Gehirns zeichnet sich v. a. aus durch: seine Abgrenzung zur Peripherie seinen hohen Energieverbrauch seine geringe Energiespeicherkapazität seine Substratspezifität seine Funktion als Integrations-Organ 12

13 Brain-Pull-Mechanismen Das Gehirn hat zwei Möglichkeiten, Glukose aus der peripheren Zirkulation für seinen Eigenbedarf abzuziehen. Über die Brain-Pull-Mechanismen wird aktiv Energie angefordert [18]. Sinken die zentralen ATP-Spiegel kurzfristig, können Astrozyten die Energieversorgung der zentralen Hemisphären sichern. Die Astrozyten fungieren als Versorgungszellen von Neuronen. Sie können schnell Glukose aus dem Körperkreislauf über die Blut-Hirn-Schranke rekrutieren. Einer Hypoglykämie kann kurzfristig, nach dem Prinzip Energy on Demand (s. Abb. 3, Pull 1) vorgebeugt werden. Ein weiterer Brain-Pull-Mechanismus stoppt effizient den Glukosetransport in Fettgewebe und Muskulatur. Er unterliegt Neuronen-Verbänden im ventromedialen Hypothalamus. Durch Aktivierung des sympathischen Nervensystems wird die Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas gehemmt (s. Abb. 3, Pull 2). Die insulinabhängige Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe wird gestoppt. Zirkulierende Glukose als Energieträger steht somit vorrangig für die insulinunabhängige Glukoseaufnahme ins Gehirn zur Verfügung (Ingestives Verhalten). Bedient sich das Gehirn der Brain-Pull-Mechanismen zur Sicherung seines Energiebedarfs, spricht man von Allokation (Zuteilung). Durch Allokation gelingt es dem gesunden Gehirn bei akutem Bedarf, Energie zu rekrutieren. Eine langfristige Energieversorgung zusätzlich zum Brain-Pull gewährleisten Signale von Neuronen des lateralen Hypothalamus. Sie geben den Befehl zur Nahrungsaufnahme (s. Abb. 3, Pull 3). 13

14 Abbildung 3: Modell der Selfish Brain-Theorie (mod. nach [18]) Durchgezogene Pfeile = Stimulation Gestrichelte Pfeile = Hemmung Gelb = kontrollierende Neuronen-Populationen Tierversuche zeigen, dass ein intakter Brain-Pull effizient vor Gewichtszunahme schützt. Solange das Gehirn seinen Glukosehunger stillen kann, gibt es für den Körper keinen Grund die Nahrungsaufnahme zu steigern. D. h., unabhängig vom Nahrungsangebot, sollte es unter normalen Bedingungen nicht zur Adipositas kommen. Warum gibt es aber doch so viele übergewichtige Menschen? Die Ursache dafür liegt laut Selfish Brain-Theorie in einer Störung der Signalverarbeitung auf Ebene der zerebralen Hemisphären. 14

15 Adipositas durch Allokationsversagen Die Ursache einer Gewichtszunahme liegt laut der Selfish Brain-Theorie nicht wie oben beschrieben in der Blutzucker- und Fettregulation. Der Fehler ist vielmehr in den ihr übergeordneten Instanzen der zerebralen Hemisphären lokalisiert. Durch eine Beeinträchtigung der Funktion von Neuronen in Amygdala, Hippocampus oder Hypothalamus kann es zu einer Störung der Signalübertragung kommen. Folge einer solchen Fehlsteuerung ist die Adipositas. Es gibt diverse Ursachen für eine Störung der Kontrollzentren des Gehirns [19]: mechanische Defekte (Traumata, Tumoren) Gen-Defekte (z. B. ein Mangel an Leptin-Rezeptoren oder fehlende Brainderived neurotrophic factor (BDNF)-Rezeptoren) Malprogrammierung (Posttraumatische Belastungsstörung, Essstörungen) Chronischer Stress Antidepressiva, Drogen, Alkohol, Süßstoffe etc. Solche Störungen können sich auch in einer Veränderung des Verhaltens niederschlagen. So resultieren z. B. negative Einflüsse auf das Ernährungs- und Sozialverhalten. Diese Theorie bietet auch Ansätze zum Verständnis der Entstehung von Anorexie, Depressionen, gestörtem Konflikt- und Sexualverhalten. Auf diesem Gebiet fehlt es jedoch noch an aussagekräftigen Studien. Am folgenreichsten ist die durch Störungen in den Kontrollzentren des Gehirns bedingte Adipositas. Ursächlich ist die Unfähigkeit des Gehirns, durch eine der oben genannten Störungen, seinen Energiebedarf durch Allokation zu decken. D. h. die kurzfristige Energiebeschaffung, also Energy on Demand, reicht nicht aus, um das benötigte Energieniveau aufrecht zu erhalten. Kann die notwendige Energie nicht aus dem Körper herangezogen werden, bleibt als Alternative nur noch die Steigerung der Nahrungsaufnahme. Die Energiebeschaffung findet also anstatt durch Allokation über vermehrte Nahrungsaufnahme statt, ohne dass der Körper (z. B. Muskeln) einen Mehrbedarf an Energie hat. Das Gehirn gibt weiterhin den Befehl zu essen, weil nicht ausreichend Glukose bei ihm ankommt. Experten sprechen von einem Stau in der Lieferkette. Durch das Allokationsversagen staut sich die Glukose im Körper, die Fettspeicher werden aufgefüllt, was zu einer Gewichtszunahme führt. Das Krankheitsbild der Adipositas entsteht. Die Akkumulation von Glukose führt zudem zur Hyperglykämie, der Diabetes mellitus-typ-2 wird zur manifesten Erkrankung. 15

16 Insulin-Therapie Sinn oder Unsinn Beruht eine Erkrankung an Diabetes mellitus-typ-2 auf einem Allokationsversagen, stellt sich die Frage: Ist eine Therapie mit Insulin überhaupt sinnvoll? Die Behandlung des Diabetes mellitus-typ-2 mündet heute meist kausal in einer Insulin-Therapie. Geht man von obigen Ausführungen aus, scheint dies jedoch eher kontraindiziert. Insulin speichert die Blutglukose im Muskel- und Fettgewebe. Dem Gehirn wird also noch zusätzlich das entzogen, was es doch so dringend benötigt: Glukose. Ihm steht noch weniger Energie zur Verfügung, sodass als Reaktion die Nahrungsaufnahme weiter angekurbelt wird. Das sympathische Nervensystem wird aktiviert. Eine Belastung des Herz-Kreislaufsystems bleibt nicht aus. Diese Theorie deckt sich mit den klinischen Ergebnissen der ACCORD-Studie. Dort geht eine intensivierte Insulin-Therapie bei Diabetes mellitus-typ-2 mit einer erhöhten Mortalität einher. Im Vordergrund stehen dabei kardiovaskuläre Ereignisse. Es bedarf ohne Zweifel noch einigen Forschungsaufwandes bis eventuell neue Therapiemöglichkeiten die bisherige Insulin-Therapie bei Diabetes mellitus-typ-2 ergänzen oder sogar ersetzten könnten. Ein Zweifel an dem tatsächlichen Nutzen dieser Therapieform ist jedoch aufgrund der obigen Erkenntnisse berechtigt. Merke: Die Aufrechterhaltung des Energieniveaus des Gehirns hat oberste Priorität. Zentrale Kontrollzentren sind die zerebralen Hemisphären. Über die Brain-Pull-Mechanismen wird aktiv Energie angefordert: Energie on Demand. Ursache der Adipositas ist eine Störung der zentralen Kontrollzentren. Es kommt zum Allokationsversagen. Die resultierende Hyperglykämie bedingt einen Diabetes mellitus- Typ-2. Der Status der Insulin Therapie bei Diabetes mellitus-typ-2 wird infrage gestellt. Insulin verwehrt dem Gehirn zusätzlich die dringend benötigte Glukoseaufnahme. 16

17 Fazit Mit der Theorie des Selfish Brains treten völlig neue Forschungsansätze im Hinblick auf Ätiologie und Therapie von Adipositas und Diabetes mellitus-typ-2 in den Mittelpunkt der Wissenschaft. Es scheint, als müsse den Energiebedürfnissen des Gehirns viel mehr Aufmerksamkeit gewidmet werden. Die Blutzuckersenkung ist unter Umständen nicht alleiniges Mittel der Wahl der Diabetes-Therapie. Vielmehr müssen die Ursachen für ein Allokationsversagen und die daraus resultierende Hyperglykämie identifiziert werden, um einen sinnvollen Therapieweg zu finden. Solange gelten, trotz dieser Betrachtungen, die Leitlinien der Deutschen Diabetes- Gesellschaft. Die Behandlung eines Diabetes mellitus-typ-2 richtet sich nach dem bekannten Stufenplan der Diabetestherapie (siehe Modul Das Metabolische Syndrom ). Nach Ausschöpfung der Möglichkeiten nicht-medikamentöser Maßnahmen (z. B. Ernährung, Bewegung, Gewichtsreduktion) und einer Therapie mit oralen Antidiabetika ist Insulin weiterhin Mittel der Wahl zum Erreichen des HbA1c-Zielwertes (< 6,5 %). In den folgenden Experten-Kommentaren werden Nutzen und Zukunft der Insulin- Therapie beim Diabetes mellitus-typ-2 diskutiert. 17

18 Experten-Kommentare Prof. Dr. med. habil. Udo Rabast Hattingen Die Insulin-Therapie des Typ-1-Diabetes ist unumstritten. Beim Diabetes mellitus Typ-2 haben die negativen Ergebnisse der ACCORD-Studie Fragen aufgeworfen. Es gelang, den HbA1c-Wert auf unter 6,5 % zu senken, die Zahl der Todesfälle aber erhöhte sich um 22 %. Wechselwirkungen infolge der Einnahme verschiedener Medikamente und der Insulintherapie wurden als ursächlich diskutiert. Die Theorie des Selfish Brains ist ein neuer Denk- und Forschungsansatz. Es erschließen sich aber derzeit keine therapeutischen Möglichkeiten. Deshalb ist auch beim Typ-2-Diabetes die Insulintherapie irgendwann meist unverzichtbar. Die Senkung des HbA1c auf unter 6,5 % gilt unverändert als erstrebenswert. Auf eine erforderliche Gewichtsabnahme sollte Wert gelegt werden. Prof. Dr. med. Alfred Wirth Bad Rothenfelde Keine Krankheit ist mit der Adipositas so eng verknüpft wie der Typ-2-Diabetes. Diese Sicht geht schon aus der weltweit parallelen Entwicklung beider Krankheiten hervor: Je mehr Personen adipös werden, desto mehr werden auch zuckerkrank. Aus großen epidemiologischen Studien hat man errechnet, dass die Adipositas an der Entstehung eines Typ-2-Diabetes einen Anteil von ca. 70 % hat. Neuere Erkenntnisse zeigen (wie oben dargestellt), dass das Gehirn durch die Regulation von Hunger und Sättigung einen großen wahrscheinlich den größten Anteil an der Entstehung einer Adipositas und damit des Typ-2-Diabetes hat. Dieser Vorstellung werden die bisherigen Maßnahmen zur Prävention und Therapie von Adipositas und Diabetes nicht gerecht. In der Ernährungsberatung wird immer noch zu viel Gewicht auf die Verteilung der Makronährstoffe gelegt und zu wenig auf Hunger und Sättigung der Nahrungsmittel sowie der Nahrungsmenge. Die Anti- Diabetika zielen zu sehr auf die Senkung des Blutzuckers (in der Peripherie); Pharmaka zur Normalisierung des Energiegleichgewichts sind dringend erforderlich. Die Rolle von Insulin bei der Behandlung von Typ-2-Diabetikern steht schon seit Jahren in der Kritik; die vorliegende Abhandlung problematisiert Insulin berechtigterweise in mehrfacher Hinsicht. 18

19 CME-Fragen 1. Welche Aussage(n) zur Prävalenz der Adipositas und des Diabetes mellitus- Typ-2 trifft (treffen) zu? A) 60 % der deutschen Bevölkerung hat einen BMI 30. B) In Deutschland nimmt die Prävalenz von Übergewicht als mögliche Ursache einer Glukoseintoleranz stetig ab. C) Die genetische Prädisposition spielt bei der Entstehung einer gestörten Glukose-Homöostase keine Rolle. D) Die Zunahme von einem Kilogramm Körpergewicht ist mit einer Steigerung der Diabetesprävalenz um 9 % assoziiert. E) Antworten B und C sind richtig. 2. Welche Aussage(n) trifft (treffen) für die klassischen Entstehungstheorien der Adipositas zu? A) Der Füllungszustand der Fettspeicher gibt Auskunft über das kurzfristige Energiedepot des Körpers. B) Die Energie-Homöostase wird überwiegend durch Lipolyse aufrechterhalten. C) Glukostatische und lipostatische Theorie beschreiben Sättigungsmechanismen, die den Körper über seine Energievorräte informieren. D) Hohe Glukosekonzentrationen im Blut tragen zur Entstehung von Hunger bei. E) Alle Antworten sind richtig. 3. Welche Aussage(n) zu Leptin ist (sind) richtig? A) In Hungerphasen nimmt die Leptinkonzentration ab und die Motivation zur Nahrungsaufnahme steigt. B) Leptin sendet dem Gehirn über einen Feedback-Mechanismus Informationen über die in der Peripherie gespeicherte Energie. C) Leptin ist für die langfristige Regulation der Energiebilanz zuständig, indem es ein Sättigungssignal aussendet. D) Je mehr Fettgewebe vorhanden ist, desto mehr Leptin wird produziert, die Nahrungsaufnahme sinkt. E) Alle Antworten sind richtig. 4. Welche Aussage ist falsch? A) Glocagon like peptide-1 wird ausschließlich von den Leberparenchymzellen synthetisiert. B) Spezifische Neuronengruppen im Hypothalamus dienen dem Prozess der Integration. C) POMC-Neurone wirken anorexigen. D) AgRP/NPY-Neurone wirken orexigen. E) POMC- und AgRP/NPY-Neurone haben ihren Sitz im Nucleus arcuatus des Hypothalamus. 19

20 5. Welches (welche) Neuropeptide wirkt (wirken) an den Ziel-Neuronen anorektisch? A) Neuropeptide Y B) Cannabinoide C) Alpha-MSH D) Glucagon like peptide-1 E) Antworten C und D sind richtig 6. Die Sonderstellung des Gehirns, im Vergleich zu anderen Organen, zeichnet sich u. a. aus durch... A) seinen konstanten Energieverbrauch B) seinen konstanten Vasotonus C) seine geringe Energiespeicherkapazität D) seine Substrat-Vielfalt zur ATP-Gewinnung E) Alle Antworten sind richtig. 7. Welche Aussage(n) zur Selfish Brain-Theorie trifft (treffen) zu? A) Die Selfish Brain-Theorie widerlegt die gluko- und lipostatische Theorie. B) Sie versucht, bislang ungeklärte Zusammenhänge der Adipositas- und Diabetes-Ätiologie zu erklären. C) Neu ist die Annahme eines passiven Energietransportes des Gehirns. D) Zentrale Instanz ist der Hippocampus. E) Antworten A und C sind richtig. 8. Welche Aussage(n) zu den Brain-Pull-Mechanismen trifft (treffen) zu? A) Über die Brain-Pull-Mechanismen wird passiv Energie angefordert. B) Astrozyten können keine Glukose aus dem Körperkreislauf über die Blut-Hirn- Schranke rekrutieren. C) Durch Aktivierung des sympathischen Nervensystems wird die Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas stimuliert. D) Bedient sich das Gehirn der Brain-Pull-Mechanismen zur Sicherung seines Energiebedarfs, spricht man von Allokation. E) Alle Antworten sind richtig. 20

21 9. Welche Ursache(n) liegt (liegen) laut Selfish Brain-Theorie der Adipositas zugrunde? A) Durch eine Beeinträchtigung der Funktion von Neuronen in Amygdala, Hippocampus oder Hypothalamus kann es zu einer Störung der Signalübertragung kommen. B) Die kurzfristige Energiebeschaffung ( Energy on Demand ) reicht nicht aus, um das benötigte Energieniveau aufrecht zu erhalten. C) Die Energiebeschaffung findet anstatt durch Allokation über vermehrte Nahrungsaufnahme statt, ohne dass der Körper (z. B. Muskeln) einen Mehrbedarf an Energie hat. D) Durch das Allokationsversagen staut sich die Glukose im Körper, die Fettspeicher werden aufgefüllt, was zu einer Gewichtszunahme führt. E) Alle Antworten sind richtig. 10. Welche Ausssage(n) zur Therapie des Diabetes mellitus Typ-2 trifft/treffen zu? A) Eine Gewichtsabnahme hat für die Diabetes-Therapie keine Vorteile. B) Die Senkung des HbA1c auf unter 5,0 % gilt unverändert als erstrebenswert. C) Nach Ausschöpfung der Möglichkeiten nicht-medikamentöser Maßnahmen und einer Therapie mit oralen Antidiabetika ist Insulin aktuell nur noch in Ausnahmefällen indiziert. D) Epidemiologische Studien zeigen, dass die Adipositas an der Entstehung eines Typ-2-Diabetes einen Anteil von ca. 70 % hat. E) Antworten A und D sind richtig. 21

22 Literatur 1. Evidenzbasierte Leitlinie: Prävention und Therapie der Adipositas (Version 2007) Deutsche Adipositas-Gesellschaft, Deutsche Diabetes-Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin 2. Mayer J: Glucostatic mechanism of regulation of food intake. N Engl J Med 1953; 249: Kennedy GC: The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in the rat. Proc R Soc London Ser 1953; 140: Rother E et al.: Die Bedeutung des Gehirns für die Regulation von Energieund Glukosestoffwechsel. Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: Zhang Y et al.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372(6505): Koch L, Wunderlich FT, Seibler J et al.: Central insulin action regulates peripheral glucose and fat metabolism in mice. J Clin Invest 2008; 118(6): Klaus S, Meyerhof W: Hunger entsteht im Gehirn Die Neurobiologie des Essverhaltens, Teil 1. Ernährung im Fokus ; Langhans W: Zentrale Regulation der Nahrungsaufnahme. Aktuelle Ernährungsmedizin 2002; 27: Woods SC, Seeley RJ, Porte D Jr., Schwartz MW: Signals that regulate food intake and energy homeostasis. Science 1998; 280: Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW: Central nervous system control of food intake and body weight. Nature 2006; 443: Wirth A, Hauner H, Jacob S: Metabolisches Syndrom und Insulinresistenz: Ätiologie und Mechanismen. In: Wirth A, Hauner H (Hrsg.) Das Metabolische Syndrom ; Urban und Vogel, München Mizuno TM, Mobbs CV: Hypothalamic agouti-related protein mrna is inhibited by leptin and stimulated by fasting. Endocrinology 1999; 140: El Haschimi K et al.: Two defects contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with diet-induced obesity. J Clin Invest 2000; 105(12):

23 14. Rother E, Belgardt BF, Brüning JC: Neuroendokrine Kontrolle des Energiestoffwechsels. NEUROforum 2006, 3: Peters A et al.: The selfish brain: competition for energy resources. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 28: Kaulen H: Ist Übergewicht eine Krankheit des Gehirns? Dtsch Med Wochenschr 2008; 132: Peters A et al.: Causes of obesity: Looking beyond the hypothalamus. Prog Neurobiol 2007; 81: Peters A, Langemann D: Build-ups in the supply chain of the brain: on the neuroenergetic cause of obesity and type 2 diabetes mellitus. Front Neuroenerg 2009; 1:2 dt. Abbildung: pg&filetimestamp= ( 19. Schweiger U, Peters A: Das Selfish-Brain-Paradigma. Implikationen für die Psychobiologie der Depression. Psychosom Konsiliardienstpsychiatr 2007;

24 Impressum Herausgeber: MEDI DIDAC GmbH Institut und Verlag für Fortbildung im Gesundheitswesen Friedrich-Wilhelm-Straße 160 D Koblenz Telefon: (02 61) Telefax: (02 61) Internet: Autoren: Constanze Ferrari Dr. med. Peter Kohler Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. habil. Udo Rabast Prof. Dr. med. Alfred Wirth Didaktische Beratung: Dr. med. Volker Flörkemeier Facharzt für Innere Medizin Redaktion: Dr. med. Peter Kohler (pk), V.i.S.d.P. Rotraut Flörkemeier Dr. med. Ingrid Burkard Dr. rer. med. Dipl. oec. troph. Annette Weber Dr. rer. nat. Kurt Raisch Das Projekt cert-cme wird zweckneutral unterstützt durch: Certmedica International GmbH, Kleinostheim 24