Diabetes mellitus. OA Dr Peter Blümel G. v. Preyer Kinderspital A 1100 Wien Schrankenberggasse 31 peter.bluemel@wienkav.at

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1 Diabetes mellitus OA Dr Peter Blümel G. v. Preyer Kinderspital A 1100 Wien Schrankenberggasse 31 peter.bluemel@wienkav.at

2 Danksagung Für diese Fortbildung durfte ich auch Folien von Frau Univ. Doz. Dr. Sabine Hofer, Univ Kinderklinik Innsbruck verwenden

3 Diabetes mellitus Definition Stoffwechselerkrankungen die durch Insulinmangel oder fehlende Insulinwirkung zu chronischer Hyperglykämie führen

4 DM-Kriterien 1. Diabetes Symptome + BZ 11.1 mmol/l (200 mg/dl im Plasma) + klinische Symptome (unabhängig von Tageszeit u.ernährung) oder 2. Nüchtern Glucose 7.0 mmol/l ( 126 mg/dl) ( Fastenperiode mindestens 8 h) oder 3. im ogtt (Glucose 1.75 g/kg KG, max.75 g) 2-h Glucose 11.1 mmol/l ( 200 mg/dl)

5 Diabetes spezifische Symptome Polydipsie ( Durst) Polyurie(Harndrang, nächtlicher Harndrang, Bettnässen) Gewichtsabnahme Leistungseinschränkung (Schwäche, Müdigkeit) Bauchschmerzen Sehstörung

6 Diabetes Erstmanifestation ca 70 % mit diabetes - spezifischen Symptomen ca 30 % mit diabetischer Ketoazidose/Koma

7 Prädiabetes 1.) IGT ( impaired glucose tolerance) 2 h Wert im ogtt 140 bis 200 mg% 2.) IFG ( impaired fasting glucose) Nü Bz 100 bis 125mg% 3.) Zufallshyperglycämie BZ > 200 mg% mit Stress - spät. DMrisiko um 2 % BZ > 200 mg% ohne Stress - spät. DMrisiko um 30% 4.) Autoantikörper Glutamatdecarboxylase Antikörper (GAD) Tyrosin-Phosphatase Antikörper (IA2) Insulinautoantikörper (IAA) Inselzell Antikörper

8 Diabeteseinteilung Typ I Diabetes autoimmunologisch Typ 1a idiopathisch Typ1b Typ II Diabetes Andere spezifische Diabetestypen Genetische Defekte der β-zell-funktion ( Mody Formen, NDM) Genetische Defekte der Insulinwirkung Erkrankungen des exokrinen Pankreas (CF, Hämochromatose) Endokrinopathien Medikamenten (Chemikalien-) induzierter Diabetes Infektionen Seltene Immunologische Formen Genetische Syndrome, die mit Diabetes assoziiert sein können Gestationsdiabetes

9 Diabetesformen

10 Diabetes genetische Defekte beta Zelle MODY Diabetes vor dem 25.LJ autosomal dominant Thp mit Sulfonylharnstoffen Mody 2 - benign Fajans SS et al;n Engl J Med 2001;345:973

11 Beta Zelle /K ATP Kanal Sperling, NEJM 355;5 Aug 2006, Editorial

12 Epidemiologie DM Typ 1 und 2 Schober E, WaldhoerT, RamiB und Hofer SE. Journal of Pediatrics, 2009

13 Risikofaktoren für T1DM genetische Prädisposition HLA DR 3, DR 4 ( DR 2 protektiv) Zwillinge 38%, Geschwister 4 20 % Virusinfekte Enteroviren Umwelteinflüsse? - Kuhmilcheiweiße - Gluten frühzeitig - Vit D Versorgung - Adipositasepidemie (Akzeleratorhypothese)

14 Risikofaktoren für Typ I genetische Prädisposition Umweltfaktoren (z.b. Virusinfekte) RisikofaktorenfürTypII Übergewicht, Adipositas, BMI Hyperlipidämie, Hypertonie, Insulinresistenz positive Familienanamnese für Typ II Diabetes Androgenisierungbei Mädchen, Akanthosisnigricans, Regelstörungen - PCO (polycystic ovary syndrome)

15 Phasen der Diabetesentstehung- T1DM

16 Therapieziele in der pädiatrischen Diabetologie Normoglykämie ( Glucose präprand mg% postprandial nicht > 180mg%) zur Vermeidung von Akut- und Spätkomplikationen Altersentsprechende Größe und Gewicht normale Pubertätsentwicklung körperliche und geistige Leistungsfähigkeit seelische Ausgeglichenheit ISPAD HbA1c < 7,5% APEDÖ (AG päd. Endokrinologie und Diabetes < 7,0% ) HbA1c so niedrig wie möglich ohne schwere Hypoglykämie

17 Diabetes - Therapiesäulen Insulin (medikamentöse Therapie) Ernährung Stoffwechselkontrolle Bewegung Psychologische Unterstützung Schulung

18 Diabetestherapie - Insulin

19 Insuline und ihre Wirkung Insulin Wirkbeginn Wirkmax. (h) Schnell wirksame Analoga (Humalog, NovoRapid, Apidra ) 15 min Wirkdauer (h) Kurz wirksame Insuline Normalinsulin (Actrapid, Lilly normal ) Basalinsuline NPH-Insuline (Insulatard, Lilly basal ) Lang wirksame Analoga Detemir (Levemir ) ab 2 J Glargine (Lantus ) ab 6 J min h h h

20 Wirkprofil verschiedener Insulinpräparate Aus Diabetolgogie in Klinik und Praxis, H.Mehnert, E. Standl, KH. Usadel

21 Einflussfaktoren auf die Insulinwirkung Einflussfaktoren Insulinpräparation Injektionsstelle Injektionstiefe Lipodystrophie Insulindosis Temperatur Bewegung Effekt auf die Absorption/Wirkung NPH + Normalinsulin > späterer Wirkeintritt Bauch > Oberschenkel > Po/Hüfte intramuskulär schneller als subkutan Schlechte Absorption bei Lipohyper- und Lipoatrophie Je höher desto längere Wirksamkeit Höhere Temperatur an der Injektionsstelle beschleunigt die Absorption Höhere Durchblutung beschleunigt die Absorption

22 Postprandiale Hyperglykämien Unzureichendes Bolusmanagement

23 Therapieformen Konventionelle Therapie Intensivierte Therapie Insulinpumpentherapie

24 Wahl der Therapieform Alter des Patienten Säugling Kleinkind Schulkind Jugendlicher Phase der Erkrankung Prädiabetes Erstmanifestation Remission Vollständige Insulinabhängigkeit Lebensumstände Kindergarten Schule Lehre/Arbeit

25 Konventionelle Therapie z.b. Kinder mit ausgeprägter Remissionsphase, heute nur noch 3-5% aller Kinder

26 Basis-Bolus-Therapie Intensivierte Insulintherapie Grundbedarf Insulin/ BE BZ Korrektur zb morgens 1,5-2 IE/BE zb: bis 30 Kg 1 IE senkt 100 mg% mittags 1,0 IE/BE bis 50 kg 1 IE senkt 50 mg% abends 1,0-1,5 IE/BE Bolus (ca 50% GesamtInsulin): Grundbedarf + Korrektur ( kurzwirks.ins.alogon) Basis: Verzögerungsinsulin

27 Insulin -Pumpentherapie Paradigm/ Medtronic D-Tron und Accu-Chek Spirit/ Roche-Disetronic Indikationen Kleinkinder nächtliche Hypoglykämien Dawn Phänomen

28 Insulinpumpen Kurz wirksame Insulinanaloga Basalrate ( 30-40%) stündlich und Bolus ( 60-70%) für Essen/Korrektur n Bedarf

29 Sandra 3 Jahre

30 Altersspezifische Diabetesprobleme Kleinkinder geringer Insulinbedarf Neigung zu Hypoglykämien häufige Injektionen unvorhersehbare Nahrungsaufnahme schwer berechenbare körperliche Aktivität Fremdbetreuung Tagesmütter, KindergärtnerInnen

31 Insulinpumpe bei Kleinkindern

32 Dawn - Phänomen Morgendämmerungsphänomen = rascher BZ Anstieg morgens ab 3h Bes in Pubertät durch Ausschüttung von Wachstumshormon Cortisol Adrenalin

33 Anteil in % DPV-Wiss, Anteil Pumpentherapie Typ-1-Diabetes Jahre Jahre 5-10 Jahre < 5 Jahre (07) Behandlungsjahr

34 Katheteranlage Gesäß Oberschenkel Bauch, Aussparung des Nabels

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36 Katheterprobleme Cave: Wegen fehlender Basalinsuline rasche Ketoacidose bei Dysfunktion

37 Ernährung: Diabetestherapie Ernährung Kohlenhydratberechnende Ernährung (55% KH) BE = Broteinheit 1 BE entspricht 12 g Kohlenhydrate Zusammensetzung ( gesunde Ernährung) 50-55% KH (max 10% Saccharose) Glykaemischen Index (Tzucker=100) benutzen % Fett 10-15% Prot 3 Hauptmahlzeiten (+ Zwischenmahlzeiten)

38 Sport Diabetestherapie Bewegung sportliche Aktivität senkt den Blutzucker in Anwesenheit von Insulin ( bis 24 h danach) verbessert die Insulinsensitivität senkt die Insulinresistenz Anpassung - Sport BE ( zb 30 g KH/h bei intensiven Sport) - Insulinkorrektur ( geplant wenn möglich)

39 Diabetestherapie- Stoffwechselmonitoring

40 Diabetestherapie- Stoffwechselmonitoring HbA1c Messung: 4 x jährlich Ziel: so niedrig wie möglich ohne schwere Hypoglykämie

41 Diabetestherapie- Stoffwechselmonitoring Keton Messung Methodik a) Im Harn b) im Blut (beta-hydroxybutyrat) Indikation Krankheit, Fieber, Erbrechen BZ > 250 mg% und schlechter AZ BZ > 250 mg% anhaltend, bes Pumpe Bewusstseinstrübung Atemprobleme Bauchschmerzen

42 Diabeteskomplikationen akut Hypoglykämie BZ < 60 mg % häufiger: KK, Adoleszenz Insulindosis höher HbA1c niedriger Sport leichte Form: Selbsthilfe möglich mässig Form: Fremdhilfe orale Thp schwere Form: Bewußtseinstrübung - Fremdhilfe nötig (10-20/100 PatJ)

43 Hypoglykämie HbA1c DCCT: 1993

44 Gegenregulative Hormone Glukagon: Stimulation der hepatischen Glukoseproduktion Epinephrine: Stimulation der hepatischen und renalen Glukoseproduktion Hemmung der Glukoseverwertung in Geweben außerhalb des Gehirns Cortisol und Wachstumshormon: Stimulation der Glukoseproduktion Hemmung der Glukoseutilisation für einige Stunden

45 Gegenregulationsprinzipien beim Stoffwechselgesunden reduzierte Insulinsekretion mg/dl Sekret. gegenregulativer Hormone mg/dl Symptome mg/dl kognitive Dysfunktion < 50 mg/dl dynamische, nicht statische Grenzen liegen höher bei Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes liegen niedriger bei Patienten mit rezidivierenden Hypoglykämien Schwarzt 1987, Mitrakou 1991, Fanelli 1994

46 Hypoglykämie- Klinik 1. autonome Symptome (durch adreno- sympatikogene Aktivierung) Zittern, Schwäche, Hunger, Schwitzen, Blässe BZ 58-65mg/dl in gesunden Kindern bei schlechter Stoffwechselkontrolle Shift zu höheren Schwellenwerten (durchaus als normal bezeichnete Glukosewerte)

47 Hypoglykämie- Klinik 2. neuroglykopenische Symptome ( durch Glukosemangel cerebral) Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Verwirrtheit, Sprachstörungen Reizbarkeit, Ruhe, Eigensinn, Dickköpfig, Trotzund Wutanfälle Kleinkinder können nicht zwischen autonomen und neuroglykopenischen Symptomen unterscheiden Unterschied zwischen Eigen- und Fremdwahrnehmung

48 Hypo -Therapie Leichte Hypoglykämien: Orale Gabe von Glukose Traubenzucker (Plättchen, flüssig) 1-2 BE Orale Gabe von Kohlehydraten in Nahrungsmittel Apfelsaft, Limonade, Banane, Brot Schwere Hypoglykämien: Glukagon i.m. oder s.c. < 12 Jahre: 0,5 mg bzw. 0,1 mg/10 kg KG > 12 Jahre: 1,0 mg bzw. 0,2 mg/kg KG Nach Restitutio Kohlenhydrate per os Glucose: 0,2-0,5 g Glucose/kg KG i.v. = 0,6 ml Glucose 33 %/kg KG = 0,8 ml Glucose 25 %/kg KG

49 Diabeteskomplikationen - akut - DKA Definition BG > 200 mg/dl (> 11 mmol/l) Venöser ph < 7, 30 ( mild) < 7,2 (mittel), < 7.1 ( schwer) Bicarbonat < 15 mmol/l Ketonämie Glucosurie/ Ketonurie ( Letalität 0,3-0,5.%, Hirnödem!)

50 Klinische Befunde - DKA Dehydratation im Vorfeld Polydipsie, Polyurie Gewichtsverlust, Leistungsschwäche Exsikkose, trockene Haut und Schleimhäute Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen - Pseudoperitonitis diabetica Acidose(Kussmaul) atmung Bewusstseinstrübung - Koma

51 Pathogenese der DKA aboluter/ relativer Insulinmangel + gesteigerte Sekretion Katecholamnine, Glucagon, GH, Cortisol. Gesteigerte hepatische Glykogenolyse gesteigerte hepatische Glykoneogenese verminderter Glukoseabbau HYPERGLYKÄMIE Gesteigerte periphere Lipolyse gesteigerte hepatische Ketogenese verminderte Ketonverwertung HYPERKETONÄMIE

52 Diabetische Ketoazidose Therapie - Rehydrierung mit 0,9% NaCl 10 ml/kg/1h Dezifit (5-10% KG) über 48 h + Erhaltungsbedarf - Insulingabe nach 1-2 h ( 0,05-0,1IE/kg ) - Kalium Substitution ausreichend selten: NaHCO3, Phosphatgabe - Komplikationen Hirnödem ( 0,5-1%) Prophylaxe: Monitoring zu Hause Aceton im Harn/ Keton Blut Adäquate Reaktion auf Acidose

53 DKA-Prävention BZ > 250 mg% oder bei Erkrankung: Harnaceton oder Blutketonkörper messen Therapie: Insulingabe (su) alle 2-3 h + Flüssigkeitszufuhr bis Aceton negativ Insulinanalogon: % der TTD Insulin als Einzeldosis

54 DKA-Prävention Indikation zur Klinikeinweisung unklare Verschlechterung rascher Flüssigkeitsverlust bes bei KK Nahrungsverweigerung anhaltendes Erbrechen steigende BZ/Ketonwerte trotz Korrekturmassnahmen Bewusstseinstrübung

55 Diabetes- Spätkomplikationen Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)

56 Relatives Risiko für diabetische Komplikationen anhand des mittleren HbA1c (DCCT Daten) rel. Risiko HbA1c DR Neph Sev NPDR Neurop Microalb DCCT 1993

57 DCCT 1993 Risikoreduktion für diabetische Komplikationen per 1% Abfall HbA1c

58 Spätkomplikationen Retinopathie Nephropathie Neuropathie Makrovaskuläre Komplikationen

59 Screeningmethode Funduskopie in Mydriasis: Frühstadien der RP werden nicht sicher erkannt Fundusphotographie: sensitivste Methode Fluoreszenzangiopraphie: Unklare Befunde Früherkennungsmethode

60 Stadieneinteilung der Retinopathie Stadium Befund Kontrollen Keine Retinopathie Milde nichtproliferative Retinopathie Mäßige nichtproliferative Retinopathie Schwere nichtproliferative Retinopathie (4-2-1 Regel) Proliferative Retinopathie Keine sichtbaren Veränderungen Nur Mikroaneurysmen Mikroaneurysmen und andere Veränderungen, aber weniger als schwere nicht-proliferative DRP Entweder mehr als 20 Blutungen in allen 4 Quadranten oder Perlschnurvenen in 2 Quadranten, oder ausgeprägte IRMA in einem Quadranten Vasoproliferation mit präretinalen Blutungen und/oder Glaskörperblutungen 12 Monate 12 Monate 6 Monate 3 Monate 3 Monate Vereinfachte Klassifikation der Diabetischen Retinopathie als Vorschlag der Global Retinopathy Project Group (2002)

61 Diabetische Nephropathie Normale Niere Diabetiker: Nodular and diffuse Glomerulosklerose

62 Stadien der Nephropathie Nephropathiestadium I. Stadium der Hyperfunktion II. Stadium der klinischen Latenz III. Beginnende Nephropathie (Mikroalbuminurie) IV. Klinisch- manifeste Nephropathie Albuminausscheidung Serumkreatinin GFR Erhöht Normal Erhöht Normal Normal Normal bis erhöht Persistierend ( Albumin mg/l) Makroalbuminurie ( Albumin über 300 mg/l) Normal Im Normbereich ansteigend Normal bis erhöht Abnehme nd V. Niereninsufizienz Makroalbuminurie Erhöht Erniedrigt

63 Neuropathie Somatische Neuropathie Fokal od sensomotorisch Autonome Neuropathie Anamnese (zb Young Score) Screeningmethoden

64 Therapie der diabetischen Neuropathie Nur symptomatische Maßnahmen zur Reduzierung der Symptome und Beschwerden Fußpflege und ev Krankengymnastik Bei Schmerzen Analgetika Antiepileptika (z. B. Carpamazepin) Selektive Serotonin - Reuptake Hemmer Trizyklische Antidepressiva

65 Diabetes assoziierte Erkrankungen Schilddrüsenerkrankungen Zöliakie Psychiatrische Erkrankungen Eßstörungen Depressio Limited joint mobility Necrobiosis lipoidica diabeticorum Vitiligo

66 Schilddrüsenerkrankungen Labor: btsh, ft4, ft3, SD-AK: TPO-AK, Tg-AK, ev TRAK Ultraschall Volumen der SD Veränderung der Echogenität SD-Szintigraphie bei Knoten im US

67 Zöliakie

68 T1DM und CD Klassische Symptome Symptome des Magen/Darmtrakts Aufgetriebenes Abdomen fehlende Gewichtszunahme/- verlust Mißlaunigkeit Wachstumsstörungen Pubertätsstörungen Atypische Symptome Bedingt durch Malabsorption Sideropenische Anämie Kleinwuchs Osteopenie Steatosis hepatis Unabhängig von Malabsorption Dentale Enamel Hypoplasie Ataxie Alopezie Erhöhte LFP Rekurrente Stomatitis aphtosa

69 LJM - Limited Joint Mobility 9-35 % der Kinder und Jugendlichen mit T1DM Abhängig von DD und Stoffwechselkontrolle Schmerzlose Einschränkung der Beweglichkeit in den Gelenken Meist Finger und Hände Positives prayer sign Rate abnehmend durch bessere Stoffwechselkontrolle

70 Necrobiosis lipoidica diabeticorum Prävalenz bei Kindern mit T1DM: 0,06-10 % Ätiologie unklar Assoziation mit microvaskulären Komplikationen Keine suffiziente Therapie möglich

71 Vitiligo

72 Psychiatrische Erkrankungen Eßstörungen V. a. bei Mädchen Ca. 10% der weibliche Jugendlichen mit T1DM vs. 5% in der Kontrollgruppe Depressionen, Verhaltensauffälligkeiten, Angststörungen (Jones JM et al, BMJ 2000) Häufiger bei schlechter metabolischer Einstellung

73 ISPAD guidelines für Screening 2009 Retinopathie Nephropathie Screeningfrequenz Jährlich ab 11. LJ und 2 J DD Ab 9. LJ und 5 J DD Jährlich ab 11. LJ und 2 J DD Ab 9. LJ und 5 J DD Methode - Fundusphotgraphie - Ophthalmoskopie - Urin Alb/Krea Ratio - Morgenurin: Albumin Konzentration - Sammelharn Neuropathie unklar - Anamnese - Klinische Untersuchung Makrovaskuläre Komplikationen Nach dem 12.LJ ISPAD Consensus guidelines: Pediatric Diab 2009: Suppl 12: 195 ff - Lipidprofil alle 5 J - RR jährlich

74 Hypoglykämie DD Definition BZ < 45 mg % Gegenregulation Glykogenabbau Gluconeogenese (AS, Glycerin Fettabbau) Fettabbau (Ketonbildung) Hormone: Insulinsekretionshemmung Cortisol, GH Ausschüttung

75 Hypoglykämie -DD

76 DD Hypoglykämie

77 Congenitaler Hyperinsulinismus Frequenz 1: 2500 (fam.) bis 1: (sporad) Präsentation Hypoglycämie Glucosebedarf > 8 mg/kg/min Insulin messbar FFS normal/ Keton neg Glucoseanstieg nach Glucagon

78 Congenitaler Hyperinsulinismus Klinische Folgen

79 Congenitaler Hyperinsulinismus Funktion der beta-zelle

80 Congenitaler Hyperinsulinismus Genetische Ursachen für CHI

81 Congenitaler Hyperinsulinismus Formen des CHI diffuse Form (familiär, autosomal rezessiv) fokale Form (sporadisch)

82 Congenitaler Hyperinsulinismus Differentialdiagnose CHI 18F-L-Dopa PETCT-Scan Chirurgische Therapieoption fokale Form Resketion diffuse Form ohne Ansprechen auf med. Thp - subtotale Pankreatektomie

83 Diagnostisch/ therapeutisches Vorgehen bei congenitalem Hyperinsulinismus

84 Therapie des CHI 1.) Glucosezufuhr iv, per Sonde 2. ) Medikamentöse Therapie

85 Congenitaler Hyperinsulinismus Medikamentöse Therapie