C11 Pharmakologie von Antiinfektiva

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1 C Pharmakologie von Antiinfektiva Keikawus Arastéh Auguste-Viktoria Klinikum H I V L A B DEUTSCHES HERZZENTRUM BERLIN Hartmut Stocker Michael Kurowski Thomas Berg Oliver Liesenfeld Martin Zeitz Reiner Ullrich Hauke Walter Sieghart Sopper

2 Förderperioden I und II Medikamenteninteraktionen ATV - TDF NFV -TDF FAPV -TDF NVP - Methadon SQV - NFV T-20 Populations PK Modell Atovaquone Penetration ins Gehirn G. Kruse, H. Stocker, A. Breske, et al., 5th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, 2004, Poster 6.6 G. Kruse, S. Esser, H. Stocker, et al., Antivir Ther, 2005, 0 M. Kurowski, R. Walli, A. Breske, et al., AIDS, 2007, submitted H. Stocker, G. Kruse, P. Kreckel, et al., Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48 H. Stocker, C. Herzmann, A. Breske, et al., JAC, 2007, accepted for publication H. Stocker, C. Kloft, N. Plock, et al., Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50 I. R. Dunay, M. M. Heimesaat, F. N. Bushrab, et al., Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48

3 Förderperioden I und II NRTI Triphosphate Methodenentwicklung Triphosphate bei Multiresistenz longitudinal Triphosphate bei Kindern H. Stocker, G. Kruse, C. Weber, et al., IAS Conf HIV Pathog Treat, 2005, Abstract WePe3.2C04 G. Kruse, C. Koenigs, S. Stumpf, et al., 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, 2005, Abstract 43

4 Aktuelles Projekt und Ausblick

5 Welchen Weg geht das Virus? M84V L74V K65R M4L/L20W/T25Y D67N/K70R/T25F/K29Q

6 Selektionsdruck (qualitativ) M84V L74V Drugs K65R M4L/L20W/T25Y D67N/K70R/T25F/K29Q

7 Gibt es auch eine quantitative Komponente? PK M84V L74V K65R M4L/L20W/T25Y D67N/K70R/T25F/K29Q 3TC ddi, ABC ddi, ABC AZT AZT

8 PK und Selektionsdruck Konzentration [ng/ml] IC50 Single Point Mutante IC50 WT Zeit [h] Hsu A, Kempf D, Grannemann DR, Sun E. Exploring Theoretical Mechanisms for Lack of Resistance to Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) in Antiretroviral (ARV)-Naïve Subjects. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Feb 2002, Seattle, WA 2002;Poster#436-W.

9 PK und Selektionsdruck Konzentration [ng/ml] Replikation Wildtyp Zeit [h] Hsu A, Kempf D, Grannemann DR, Sun E. Exploring Theoretical Mechanisms for Lack of Resistance to Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) in Antiretroviral (ARV)-Naïve Subjects. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Feb 2002, Seattle, WA 2002;Poster#436-W.

10 PK und Selektionsdruck Konzentration [ng/ml] keine Replikation Replikation Wildtyp Zeit [h] Hsu A, Kempf D, Grannemann DR, Sun E. Exploring Theoretical Mechanisms for Lack of Resistance to Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) in Antiretroviral (ARV)-Naïve Subjects. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Feb 2002, Seattle, WA 2002;Poster#436-W.

11 PK und Selektionsdruck Konzentration [ng/ml] keine Replikation Replikation Mutante Replikation Wildtyp Zeit [h] Hsu A, Kempf D, Grannemann DR, Sun E. Exploring Theoretical Mechanisms for Lack of Resistance to Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) in Antiretroviral (ARV)-Naïve Subjects. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Feb 2002, Seattle, WA 2002;Poster#436-W.

12 PK und Mutationsmuster (z.b. Carbovir-TP) Konzentration [ng/ml] IC50 K65R IC50 L74V IC50 WT K65R L74V Zeit [h]

13 Problem. Bekannt sind nur IC50 Werte der Muttersubstanzen 2. keine direkte Beziehung zwischen extrazellulär und intrazellulär

14 in vivo PK (Beispiel ABC) 5 Plasma 00 Zelle Plasma Abacavir, mcg/ml ABC/3TC FDC Ziagen/Epivir ABC/3TC FDC Fed 0 CBV-TP t /2 ~ 20 h Time, Hours time [h] GSK unpublished Data on file

15 in vitro PK (Beispiel ABC) 5 Zellkulturmedium 00 Zelle Plasma Abacavir, mcg/ml ABC/3TC FDC Ziagen/Epivir ABC/3TC FDC Fed 0 CBV-TP t /2 ~ 20 h? Time, Hours time [h] Time (hours)

16 Fragestellungen. extrazellulärer IC50 WT intrazelluläre TP? 2. extrazellulärer IC50 Mutanten intrazelluläre TP? 3. fold change extrazellulär = fold change intrazellulär? 3. Zelllinien = PBMC in vitro? 4. Konzentrationen in vivo? 5. Vorhersagbarkeit von Mutationsmustern in vivo?

17 Vielen Dank