EPILEPSIE UND KINDERWUNSCH

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3 EPILEPSIE UND KINDERWUNSCH ein Leitfaden für die ärztliche Beratung Begleitheft zum gleichnamigen Video von Bettina Schmitz

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5 INHALT Beratung 7 Medikation Antiepileptika vor der Schwangerschaft 7 Antiepileptika während der Schwangerschaft 8 Anfallsrisiko in der Schwangerschaft 8 Fehlbildungen 9 kleine Fehlbildungen 9 große Fehlbildungen 9 Prävalenz der Spina bifida 10 pränatale Diagnostik 10 Schwangerschaftsverlauf 11 Geburt 11 perinatales Blutungsrisiko 12 Wochenbett 12 Stillen 13 relative Konzentration der Antiepileptika in der Muttermilch 14 Teratogenität der neuen Antiepileptika 14 Umgang mit dem Kind 15 Vererbung 15 Einladung zur Mitarbeit bei EURAP 16 weiterführende Literatur 19

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7 VORWORT Jeder Neurologe, jede Neurologin wird in der Praxis epilepsiekranken Frauen und ihren Partnern begegnen, die zum Thema Schwangerschaft beraten werden wollen. Es werden dann Fragen zur Epilepsiebehandlung, zum Schwangerschaftsverlauf, zur Geburt, zum Stillen und zur Vererbung gestellt werden, auf die der Arzt kompetent antworten muss. In der überwiegenden Mehrzahl verlaufen Schwangerschaften bei Epilepsiepatientinnen komplikationslos. Es sind aber einige Besonderheiten in der Behandlung zu beachten, mit denen der behandelnde Neurologe vertraut sein sollte. Der Film vermittelt die verschiedenen Aspekte, die in der Beratung einer epilepsiekranken Frau, die schwanger werden will oder schwanger ist, relevant sind. In der Broschüre sind die wesentlichen Inhalte des Films in knapper Form zusammengefasst. 5

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9 BERATUNG Alle Frauen mit Epilepsie sollten frühzeitig (also noch bevor ein Schwangerschaftswunsch geäußert wird) von ihrem Neurologen auf die Besonderheiten einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Eine Epilepsie ist per se kein Grund, einer Patientin von einer Schwangerschaft abzuraten. Um potentielle Risiken zu minimieren, sollte eine Schwangerschaft möglichst geplant werden. MEDIKATION Antiepileptika vor der Schwangerschaft Die Auswahl der Antiepileptika bei einer Frau mit Schwangerschaftswunsch sollte primär aufgrund des Epilepsiesyndroms der Patientin erfolgen. Anzustreben ist eine verträgliche Monotherapie mit einer möglichst niedrigen Tagesdosis. Eine Polytherapie, insbesondere Kombinationen aus Valproat und Carbamazepin, sollte vermieden werden. Wenn Valproat indiziert ist, sollten Serumkonzentrationsspitzen durch die Mehrfachgabe eines Retardpräparates vermieden werden. Eine Folsäuresubstitution sollte schon bei Schwangerschaftswunsch begonnen werden. Eine genetische Beratung ist auch deshalb wichtig, weil das Risiko in der Regel von epilepsiekranken Eltern überschätzt wird. 7

10 Antiepileptika während der Schwangerschaft Bei einer eingetretenen Schwangerschaft sollte eine bewährte Medikation nicht mehr verändert werden. Teratogene Effekte von Antiepileptika sind nur im ersten Trimenon relevant. Änderungen der Pharmakokinetik können zu veränderten Serumkonzentrationen von Antiepileptika führen. Dosisanpassungen sind aber nur bei einer Anfallszunahme sinnvoll. ANFALLSRISIKO IN DER SCHWANGERSCHAFT Bei etwa 85% der Frauen ändert sich während der Schwangerschaft die Anfallshäufigkeit nicht. Bei etwa 5% kommt es zu einer Abnahme, bei 10% zu einer Zunahme der Anfallsfrequenz. Ursache für eine Anfallszunahme ist am häufigsten eine Non-compliance aus Angst vor der potentiellen Teratogenität von Antiepileptika. Ein weiterer Grund kann die veränderte Pharmakokinetik einiger Antiepileptika in der Schwangerschaft sein. Bei Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital und Valproat kann es aus verschiedenen Gründen, u.a. einer verringerten Eiweißbindung, zu einem Abfall der Gesamt-Serumkonzentration kommen. Die Medikamentendosis sollte bei einer Anfallshäufung gesteigert werden, nicht aber zwangsläufig bei Abfall der Gesamt- Serumkonzentration, da nur der im Serum ungebundene Anteil des Antiepileptikums für die Wirkung verantwortlich ist. Eine Bestimmung des freien Anteils der Serumkonzentration kann deshab sinnvoll sein. 8

11 FEHLBILDUNGEN Das Risiko für kleine und große Fehlbildungen ist bei Kindern epilepsiekranker Mütter etwa 2 bis 3-fach erhöht. Als Ursachen für dieses insgesamt leicht erhöhte Risiko kommen genetische Faktoren (die auch vom Vater stammen können), schädliche Effekte von Anfällen in der Schwangerschaft sowie embryotoxische Wirkungen von Antiepileptika in Frage. Kleine Fehlbildungen Zu den möglicherweise typischen kleinen Anomalien bei Kindern epilepsiekranker Frauen gehören Dysmorphien des Gesichts (z.b. Hypertelorismus) und Verkürzungen der Endphalangen. Ein Zusammenhang zu bestimmten Antiepileptika, mit Ausnahme vielleicht des Phenytoins, ist nicht belegt. Insgesamt werden kleine Fehlbildungen bei Kindern epilepsiekranker Eltern nicht gehäuft beobachtet. Große Fehlbildungen Große Fehlbildungen (die in der Regel eines chirurgischen Eingriffs bedürfen) kommen etwa 1,2 bis 2-fach häufiger bei Kindern epilepsiekranker Frauen im Vergleich zu gesunden Frauen vor. Dabei sind Kinder von Frauen, die mit Antiepileptika behandelt werden, doppelt so häufig betroffen wie Kinder unbehandelter Epilepsiepatientinnen. Weitere Risikofaktoren sind eine aktive Epilepsie, eine fokale Epilepsie und eine antiepileptische Polytherapie. 9

12 Prävalenz der Spina bifida Die Einnahme von Valproinsäure und von Carbamazepin erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Spina bifida beim Kind. In der Normalbevölkerung beträgt die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten etwa 0,6. Bei einer Behandlung in der Frühschwangerschaft mit Valproat steigt das Risiko auf etwa 1,2%, ist also um den Faktor 20 erhöht. Das Risiko nach Carbamazepinexposition ist vermutlich um das 10-fache gesteigert. Untersuchungen haben gezeigt, dass Serumkonzentrationsspitzen des Valproats im Tagesverlauf mit dem teratogenen Risiko korreliert sind. Deshalb wird bei Schwangerschaftswunsch Valproat in retardierter Form dreimal täglich verordnet. Experimentelle und epidemiologische Studien konnten nachweisen, dass das fetale Risiko für Neuralrohrdefekte mit einem mütterlichen Folsäuremangel korreliert, und dass die Fehlbildungshäufigkeit durch eine Folsäuresubstitution reduziert werden kann. Da es durch die Enzyminduktion vieler Antiepileptika zu einem signifikanten Folsäuremangel kommen kann, wird Epilepsiepatientinnen heute grundsätzlich eine Folsäureprophylaxe empfohlen (5 mg/die präkonzeptionell und im ersten Trimenon). Pränatale Diagnostik Eine gezielte Ultraschalldiagnostik in der 12. SSW und in der 20. SSW ermöglicht das frühzeitige Erkennen eines Neuralrohrdefektes und anderer großer Fehlbildungen. Diese Untersuchung ist neben anderen Möglichkeiten einer pränatalen Diagnostik insbesondere bei Frauen, die Valproat oder Carbamazepin einnehmen, sinnvoll (vorausgesetzt, dass für sie ein Schwangerschaftsabbruch in Betracht kommt). 10

13 SCHWANGERSCHAFTSVERLAUF Insgesamt kommen Schwangerschaftskomplikationen (Gestosen, vorzeitige Wehen, abnorme Lagen, spontane Aborte, Früh- und Zwillingsgeburten) bei Epilepsiepatientinnen nicht gehäuft vor. Erhöht ist allerdings die Rate der induzierten Aborte. Die Ursache für die auf das 1,2 bis 2-fache erhöhte perinatale kindliche Mortalität konnte bisher nicht geklärt werden. GEBURT Es gibt per se keinen Grund bei einer Epilepsiepatientin eine Sectio caesarea durchzuführen oder künstlich Wehen einzuleiten, obwohl dies vielerorts noch geschieht, wohl aus der Sorge, dass während der Geburt Anfälle auftreten könnten. Indiziert von Seiten der Epilepsie ist ein Kaiserschnitt, wenn Patientinnen sehr häufig Anfälle haben mindestens ein Grand mal pro Woche oder ein kleiner Anfall täglich, oder wenn es unter der Geburt wiederholt zu generalisierten tonisch-klonischen Anfällen kommt, oder wenn die Patientin aufgrund rezidivierender kleiner Anfälle nicht in der Lage ist zu kooperieren. Ein konvulsiver Status epilepticus (der nur sehr selten während der Schwangerschaft auftritt) geht mit einem erheblichen Risiko insbesondere für den Föten einher. Im Kreißsaal sollte daran gedacht werden, dass Antiepileptika weiter gegeben werden müssen. Gegebenenfalls ist zusätzlich ein vorübergehender Benzodiazepinschutz sinnvoll. 11

14 Perinatales Blutungsrisiko Wenn die Mutter zum Zeitpunkt der Geburt Antiepileptika einnimmt (insbesondere enzyminduzierende Präparate), kann es beim Neugeborenen zu einem Vitamin K-Mangel und dadurch zu perinatalen Gerinnungsstörungen und Blutungskomplikationen kommen. Deshalb wird empfohlen, dem Neugeborenen unmittelbar postnatal Vitamin K (1 mg s.c.) zu verabreichen. Obwohl diese Vitamin K-Substitution in manchen Fällen zu spät kommt (das Risiko für Blutungen ist in den ersten 24 Stunden nach der Geburt am größten), wird die prophylaktische Behandlung der Mutter mit Vitamin K aufgrund des potenziell damit verbundenen Thromboserisikos kontrovers beurteilt. WOCHENBETT Sehr rasch postpartal können bei der Mutter die Serumkonzentrationen von Antiepileptika ansteigen. Dies kann dann zu dosisabhängigen Nebenwirkungen führen. Insbesondere bei Frauen, bei denen die Antiepileptika in der Schwangerschaft erhöht wurden, ist deshalb während des Wochenbetts sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten, um gegebenenfalls eine Medikamentenreduktion zu veranlassen. Anfallsrezidive bzw. vermehrte Anfälle im Wochenbett sind häufig induziert durch Schlafentzug in Folge des Stillens. Grundsätzlich sollte die Mutter deshalb bei der nächtlichen Versorgung des Kindes unterstützt werden. Der Partner kann auch bei stillenden Müttern das nächtliche Füttern übernehmen, indem abends die Muttermilch abgepumpt wird. 12

15 STILLEN Eine Epilepsiepatientin darf nach Rücksprache mit dem Arzt stillen, solange das Befinden ihres Kindes nicht dagegen spricht. Unerwünschte Wirkungen der Antiepileptika beim Kind, die gegen das Fortsetzen des Stillens sprechen, sind ausgeprägte Sedierung, Trinkschwäche und damit einhergehend eine unzureichende Gewichtszunahme. Probleme treten wegen der insuffizienten Metabolisierung beim Neugeborenen insbesondere bei einer Behandlung der Mutter mit Phenobarbital und Primidon auf. Dieselben Substanzen können beim nicht gestillten Kind Entzugserscheinungen induzieren, die sich in Unruhe, Zittern und vermehrtem Schreien äussern können. Antiepileptika gehen in Abhängigkeit von ihrer Eiweißbindung (nur der freie Anteil kann übertreten) in unterschiedlichem Ausmaß in die Muttermilch über. Die Serumkonzentration eines Antiepileptikums beim Neugeborenen wird allerdings nicht nur durch die Konzentration in der Muttermilch, sondern auch durch die postnatal noch nicht ausgereiften Eliminationsmechanismen des Säuglings bestimmt. Aufgrund der irreversiblen Gesichtsfeldeinschränkungen, die bei etwa 30% der mit Vigabatrin behandelten Patienten auftreten, sollte eine Exposition des Säuglings mit diesem Antiepileptikum nach Möglichkeit vermieden werden. Auch Felbamat sollte wegen des Risikos schwerwiegender hämatologischer und hepatischer Nebenwirkungen von einer stillenden Mutter nicht eingenommen werden. 13

16 Relative Konzentration der Antiepileptika in der Muttermilch Teratogenität von neuen Antiepileptika Leider liegen für eine potenzielle Teratogenität der neuen Antiepileptika, die aufgrund ihrer teilweise besseren Verträglichkeit und günstigeren Pharmakokinetik im Vergleich mit konventionellen Substanzen zunehmend in der Epilepsiebehandlung eingesetzt werden, noch keine ausreichenden Daten vor. Die meisten Erfahrungen liegen derzeit mit Lamotrigin vor. Dabei zeigte sich bisher keine Häufung einer bestimmten Fehlbildung, doch ist die Anzahl der dokumentierten Schwangerschaften noch zu niedrig, um zu einer abschliessenden Stellungnahme zu kommen. Deshalb sollte Lamotrigin, wie in der Fachinformation empfohlen, in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. 14

17 UMGANG MIT DEM KIND Grundsätzlich sollten auch Frauen, die nicht anfallsfrei sind, nicht unnötig in der Versorgung ihres Kindes eingeschränkt werden. Hier ist immer eine Risikoabwägung unter Berücksichtigung des individuellen Anfallstyps notwendig. Risiken für das Kind können durch bestimmte Vorsichtsmaßnahmen reduziert werden. Zur Minimierung der Risiken gehören das Wickeln und Stillen in einer sicheren Position (wie zum Beispiel das Wickeln auf dem Boden und nicht auf dem Wickeltisch). Die einzige wirkliche Einschränkung betrifft das Baden des Kindes, dabei sollte die nicht anfallsfreie Mutter grundsätzlich nicht allein sein. VERERBUNG Mit Ausnahme von sehr seltenen monogenen Erkrankungen sind die Epilepsien keine Erbkrankheiten im engeren bzw. einfachen Sinne. Die genetischen Mechanismen der häufigen idiopathischen Epilepsien sind so komplex, dass in der genetischen Beratung chromosomale oder molekulargenetische Untersuchungen keine Rolle spielen. Die Beratung von epilepsiekranken Eltern beschränkt sich daher im wesentlichen auf empirische Risiken. Bei den primär genetisch determinierten idiopathischen Epilepsiesyndromen ist das Epilepsierisiko der Nachkommen auf 5 bis 10% erhöht. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass die betroffenen Kinder in der Regel eine gutartige und leicht behandelbare Epilepsie bekommen. 15

18 EINLADUNG ZUR MITARBEIT BEI EURAP, DEM EUROPÄISCHEN SCHWANGERSCHAFTS-REGISTER Die epidemiologische Studie zur Erfassung der teratogenen Effekte von Antiepileptika ist schon lange überfällig. Obwohl bekannt ist, dass die Einnahme von Antiepileptika während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko für das Kind einhergeht, ist es in der Regel ratsam, die antiepileptische Medikation während der Schwangerschaft fortzuführen, denn auch unkontrollierte Anfälle stellen ein Risiko für den Föten dar. In der großen Mehrzahl verlaufen Schwangerschaften unter dem Einfluss von Antiepileptika unkompliziert. Eine differenzierte Einschätzung des teratogenen Risikos, insbesondere für die neu entwickelten Antiepileptika, war bisher noch nicht möglich. EURAP (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) ist ein Schwangerschaftsregister, das in den letzten Jahren europaweit etabliert wurde. Insgesamt wurden bisher schon 600 Schwangerschaften erfasst. Das Projekt ist inzwischen auch in Deutschland startbereit und es wurde bereits mit der Rekrutierung von Schwangerschaften unter Antiepileptikaexposition begonnen. Das Ziel von EURAP ist ein Vergleich der Sicherheit der verschiedenen Antiepileptika für das ungeborene Kind bezüglich der Häufigkeit von kongenitalen Fehlbildungen und von pränatalen Wachstumsverzögerungen. EURAP ist eine reine Beobachtungsstudie und interferiert nicht mit der Therapie, die der behandelnde Arzt verordnet. Das Register erfasst Daten hinsichtlich der Risikofaktoren für kindliche Fehlbildungen, der Antiepileptika-Exposition während der Schwangerschaft, sowie der Häufigkeit und der Art kindlicher Fehlbildungen. Der Erhebungsbogen von EURAP ist einfach auszufüllen. Die für das Register benötigten Informationen gehen nicht wesentlich über das hinaus, was routinemäßig während einer Schwangerschaft unter Antiepi 16

19 leptika vom behandelnden Arzt erfragt wird. Es sind keine zusätzlichen Untersuchungen oder Vorstellungstermine nötig. Alle Frauen, die zum Zeitpunkt der Konzeption Antiepileptika einnehmen, sollen eingeschlossen werden, unabhängig davon, ob die Behandlungsindikation eine Epilepsie oder eine andere Erkrankung ist. Um eine ungefilterte Aufnahme der schwangeren Frauen in der Datenerfassung zu erreichen, soll deren Einschluss möglichst früh (vor Durchführung einer für die Diagnostik von Fehlbildungen aussagekräftigen Ultraschalluntersuchung), spätestens jedoch bis zur 16. Schwangerschaftswoche erfolgen. Die Daten werden in anonymer Form registriert, um den Datenschutz zu gewährleisten. Derzeit werden in Europa Netzwerke kooperierender Ärzte aufgebaut. Jedes Land hat einen eigenen regionalen Koordinator und ein eigenes Register. Die teilnehmenden Ärzte senden die Fallberichte ihrer Patientinnen an die regionalen Koordinatoren, die die Berichte an das EURAP- Zentralregister in Mailand weiterleiten. Die Erhebungsbögen von EURAP sind über die regionalen Projektleiter erhältlich. Der Erfolg von EURAP ist von einer möglichst großen Zahl erfasster Schwangerschaften abhängig. Nur so wird eine fundierte Aussage zu substanzspezifischen teratogenen Risiken möglich. Deshalb ist EURAP auf die Kooperation von Neurologen und Gynäkologen angewiesen. Alle Ärzte, die Frauen betreuen, welche während der Schwangerschaft Antiepileptika einnehmen, sind herzlich eingeladen, sich aktiv an EURAP zu beteiligen. 17

20 Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an: PD Dr. Bettina Schmitz Koordination EURAP/Deutschland und Ingrid Coban Koordination, Organisation und Anfragen Charité - Universitätsmedizin Neurologische Klinik und Poliklinik Charite-Campus Virchow Klinikum Augustenburger Platz Berlin Tel.: (030) Fax: (030) eurap.germany@charite.de Internet: Sprechzeiten: Dienstag und Donnerstag ab 9.00 Uhr Mittwoch ab 12 Uhr 18

21 WEITERFÜHRENDE LITERATUR Epilepsie und Kinderwunsch. Sibylle Ried, Gertrud Beck-Mannagetta, 2. Auflage, neu bearbeitet von Dietz Rating, Bettina Schmitz, Jürgen Bauer. Blackwell Wissenschaft 2001 Schwangerschaft, Geburt, Stillen. IZE Datenbank, Blatt 101 Lotte Habermann-Horstmeier IZE, Herforder Str. 5-7, Bielefeld Epilepsy and Pregnancy. Tomson T., Gram L., Sillanpää, M., Johannessen S.I. (Hrsg.) Wrightson Biomedical Publishing, Petersfield, Bristol

22 GlaxoSmithKline 2002

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