2. Bisherige Therapie-Empfehlungen

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1 Der Stellenwert von LABA/LAMA-Fixkombinationen und inhalativen Kortikosteroiden bei der Exazerbationsprävention in der COPD-Therapie Prof. Dr. med. Felix Herth, Thoraxklinik-Heidelberg ggmbh, Heidelberg VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist durch eine persistierende Atemflusslimitation charakterisiert, welche typischerweise progredient ist [GOLD 2016]. Weltweit zählt die COPD zu den häufigsten Erkrankungen und ist gegenwärtig die dritthäufigste Todesursache [Lozano et al. 2012]. Daten zur Prävalenz in Deutschland schwanken je nach Studie und eingeschlossener Population zwischen 1,3 % und 13,2 %, wobei die Inzidenz mit dem Alter deutlich ansteigt [Aumann et al. 2014]. Als Hauptursache für die Manifestation der COPD gilt weiterhin Tabakkonsum, aber auch andere Faktoren wie berufsbedingte Exposition gegenüber Stäuben oder Gasen und eine hohe Luftverschmutzung können mögliche Ursachen sein [GOLD 2016]. Die Hauptsymptome einer COPD sind chronischer Husten, Dyspnoe (Atemnot) und Auswurf. Mit fortschreitender Erkrankung steigt das Risiko für Exazerbationen an, welche sich negativ auf den Krankheitsverlauf und die Lebensqualität sowie das Mortalitätsrisiko von COPD-Patienten auswirken [GOLD 2016]. Für die Therapie der COPD können je nach Schweregrad der Erkrankung verschiedene Medikamente eingesetzt werden. Zur Verfügung stehen kurzwirkende β2-sympathomimetika (SABA), kurzwirkende Anticholinergika (SAMA), langwirkende β2-sympathomimetika (LABA), langwirkende Anticholinergika (LAMA), inhalative Kortikosteroide (ICS), Phosphodiesterase-4-Inhibitoren (PDE4i) sowie Theophyllin [GOLD 2016]. Insbesondere der Stellenwert von ICS wird bei der Therapie von Patienten mit COPD intensiv diskutiert. Diese CME soll einen Überblick über den Einsatz von LABA/LAMA-Fixkombinationen und ICS zur Exazerbationsprävention in der COPD- Therapie geben und Möglichkeiten zur Reduktion von ICS vorstellen. 2. Bisherige Therapie-Empfehlungen für ICS und deren Umsetzung in der Praxis Eine Therapie mit ICS wird in den derzeitigen internationalen GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)-Empfehlungen nur bei Patienten mit schwerer bzw. sehr schwerer COPD empfohlen, die häufige Exazerbationen ( 2 Exazerbationen/Jahr oder 1 Exazerbation mit einer Hospitalisierung) aufweisen (GOLD-Gruppen C und D). Eine Monotherapie mit ICS ist in keiner Patientengruppe empfohlen. Wenn ICS eingesetzt werden, dann nur in Kombination mit mindestens einem Bronchodilatator. Auch die Kombination von zwei Bronchodilatatoren ist in den GOLD-Gruppen C und D möglich [GOLD 2016]. Ebenso raten die deutschen Leitlinien von 2007 dazu, dass eine zusätzliche Gabe von ICS nur bei Patienten mit schwerer bzw. sehr schwerer COPD erfolgen sollte [Vogelmeier et al. 2007]. Die neuen überarbeiteten deutschen Leitlinien werden im Laufe des Jahres 2016 erwartet. Entgegen der internationalen und deutschen Empfehlungen werden in der Praxis jedoch sehr viele Patienten mit ICS behandelt, die die beschriebenen Kriterien nicht erfüllen. So zeigt eine internationale 1

2 Studie, die u. a. den Gebrauch von ICS bei COPD- Patienten in der Praxis untersuchte, dass ein nicht unerheblicher Anteil an Patienten aus den GOLD- Gruppen A und B (40 50 %) mit ICS behandelt wurde [Vestbo et al. 2014]. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch in der deutschen DACCORD-Registerstudie [Worth et al. 2016] und einer Schweizer Studie [Steurer-Stey et al. 2012] beobachtet. 3. Wirksamkeit von ICS Die Empfehlungen zum Gebrauch von ICS beruhen auf Ergebnissen klinischer Studien, in denen ICS wirksam die Exazerbationsrate reduzieren konnten Monotherapie In der ISOLDE-Studie aus dem Jahr 2000 wurde die Wirksamkeit einer ICS-Monotherapie zur Prävention von Exazerbationen nachgewiesen. Insgesamt konnte die jährliche Exazerbationsrate durch die Fluticason-Behandlung gegenüber Placebo um 25 % (p = 0,026) gesenkt werden [Burge et al. 2000]. Allerdings zeigen Cochrane-Analysen, dass die reduzierende Wirkung von ICS auf Exazerbationen einer LABA-Monotherapie nicht überlegen ist [Spencer et al. 2011, Yang et al. 2012]. Da die Therapie mit ICS mit mehr Nebenwirkungen und im Vergleich zu einer Behandlung mit LABAs mit einem erhöhten Pneumonie-Risiko einhergeht, wird eine Monotherapie mit ICS nicht empfohlen [GOLD 2016] Kombinationstherapie aus Bronchodilatator und ICS Die Kombination aus Bronchodilatatoren und ICS wird derzeit nur bei Patienten mit hohem Exazerbationsrisiko ( 2 Exazerbationen/Jahr oder 1 Exazerbation mit einer Hospitalisierung) empfohlen, wobei hier neben der häufig eingesetzten LABA/ICS- Kombination auch andere Therapieoptionen (z. B. Triple-Therapie aus LAMA, LABA und ICS) möglich sind [GOLD 2016]. Diese Empfehlung ist auf Studien zurückzuführen, in denen gezeigt werden konnte, dass die LABA/ICS-Kombination den verschiedenen untersuchten Monokomponenten (Salmeterol und Fluticason bzw. Formoterol und Budesonid) bezüglich der Reduktion von Exazerbationen sowie der Verbesserung der Lungenfunktion und des Gesundheitsstatus überlegen war [Calverley et al. 2007, Mahler et al. 2002, Szafranski et al. 2003]. In der TORCH-Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombination bestehend aus Salmeterol/Fluticason (SFC) über einen Zeitraum von 3 Jahren bei Patienten untersucht und mit der der Monokomponenten Salmeterol und Fluticason sowie Placebo verglichen. Sowohl die Kombinationstherapie als auch die einzelnen Wirkstoffe konnten die Exazerbationsrate senken. Allerdings war die Behandlung mit SFC sowohl der Monotherapie mit Salmeterol (p < 0,001) als auch derjenigen mit Fluticason (p = 0,02) bezüglich der Reduktion moderater bis schwerer Exazerbationen signifikant überlegen. Die Häufigkeit schwerer Exazerbationen, die eine Hospitalisierung erforderten, wurde hingegen durch die Monotherapien genauso wirksam reduziert wie durch die Kombinationstherapie. Die Mortalitätsrate (primärer Endpunkt der Studie) wurde durch keine der Therapieoptionen im Vergleich zu Placebo signifikant gesenkt [Calverley et al. 2007]. Dass sich LABA/ICS-Kombinationen nicht wesentlich auf die Gesamtmortalität auswirken, zeigen auch die Daten der kürzlich veröffentlichten SUMMIT-Studie. In die groß angelegte Studie wurden über Patienten mit moderater bis schwerer COPD und kardiovaskulärer Vorbelastung eingeschlossen, die entweder mittels Kombination aus Vilanterol und Fluticason, den Monokomponenten oder Placebo behandelt wurden. Die Gesamtmortalität lag unter der Kombinationstherapie zwar um 12 % niedriger als unter Placebo, das Ergebnis war jedoch nicht signifikant (p = 0,137) und auch die Mortalitätsraten unter den Monotherapien unterschieden sich nicht vom Placebo-Arm [Vestbo et al. 2016]. Insgesamt bewertet eine 2012 veröffentlichte Cochrane-Analyse die Evidenz für die Wirksamkeit von ICS/LABA-Kombinationen als moderat und stellt die Überlegenheit dieser Therapieform gegenüber einer LABA-Monotherapie im Hinblick auf das moderat erhöhte Risiko für Pneumonien infrage [Nannini et al. 2012]. 2

3 4. Risiken einer ICS-Therapie Der Einsatz von ICS in der Behandlung von COPD ist mit einem erhöhten Risiko für lokale und systemische Nebenwirkungen verbunden. Da ICS bei COPD-Patienten oft in relativ hohen Dosen (z. B μg Fluticasonpropionat/Tag) verschrieben werden, treten unerwünschte Nebenwirkungen häufig auf bzw. ein ohnehin erhöhtes Risiko für eine Erkrankung wird noch verstärkt [Price et al. 2013]. Beispielsweise sind lokale, unerwünschte Ereignisse wie orale Candidosen, Heiserkeit oder Husten während der Inhalation häufig, können jedoch teilweise durch einen Wechsel des Inhalationssystems reduziert werden [Matera et al. 2015]. In den letzten Jahren wurde immer wieder diskutiert, ob durch den Gebrauch von ICS das Risiko für systemische Nebenwirkungen wie Pneumonien, Osteoporose und Diabetes erhöht wird. So deutet eine Reihe von Studien darauf hin, dass der Gebrauch von ICS mit einem erhöhten Pneumonie-Risiko assoziiert ist [Calverley et al. 2007, Ernst et al. 2007, Kardos et al. 2007, Lee et al. 2015]. Die Ergebnisse einer Cochrane- Analyse zu dem Thema ergaben, dass sowohl Budesonid als auch Fluticason (allein oder in Kombination mit einem LABA) mit einem erhöhten Risiko für schwere Pneumonien (mit Krankenhausaufenthalt) einhergehen. Allerdings zeigt die Studie auch, dass sich das Mortalitätsrisiko zwischen COPD-Patienten, die mit ICS behandelt werden, und solchen ohne ICS-Therapie nicht unterscheidet [Kew und Seniukovich 2014]. Inwiefern sich ICS negativ auf das Osteoporose-Risiko von COPD-Patienten auswirken, ist bisher noch nicht vollständig geklärt. Während in der TORCH-Studie kein Effekt von Fluticason auf die Knochendichte beobachtet wurde [Ferguson et al. 2009] und auch in einer Cochrane-Analyse kein signifikanter Anstieg von Frakturen unter ICS beschrieben wurde [Yang et al. 2012], zeigte sich in einer Meta-Analyse, dass durch die Einnahme von ICS eine dosisabhängige Steigerung von Knochenbrüchen auftritt. Jede Dosissteigerung von 500 μg (äquivalent zu Beclometason-Dosierungen) führt demnach zu einer Risikoerhöhung von Frakturen um 9 % [Loke et al. 2011]. Nach heutigen Erkenntnissen beeinflussen daher vermutlich die Höhe der ICS-Dosierung, die Dauer der Gabe und individuelle Risikofaktoren der COPD-Patienten (z. B. reduzierte körperliche Aktivität, Vitamin-D-Mangel oder Rauchen [Sarkar et al. 2015]) zusätzlich das Osteoporose-Risiko. Ähnlich wie die Situation beim Osteoporose-Risiko, ist auch der Zusammenhang zwischen ICS-Gebrauch bei COPD-Patienten und der Entwicklung von Diabetes mellitus noch unklar. In einer populationsbasierten Studie zeigte sich, dass eine Therapie mit ICS (z. B. Beclometason, Budesonid, Triamcinolon, Fluticason und Flunisolid) das Risiko, an Diabetes zu erkranken, sowie das Risiko einer Verschlechterung von bereits diagnostiziertem Diabetes um 34 % erhöhte. Dieses Risiko stieg mit zunehmender ICS-Dosis an [Suissa et al. 2010]. Eine retrospektive Analyse aller doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien zum Gebrauch von Budesonid konnte dieses Risiko jedoch nicht bestätigen [O'Byrne et al. 2012]. Nach heutigem Wissensstand spielen vermutlich auch hier verschiedene Faktoren eine Rolle, die sich auf das Diabetes-Risiko auswirken, wie z. B. die Art des ICS oder die Höhe der ICS-Dosis. Insbesondere bei COPD-Patienten, die bereits unter Diabetes leiden, sollten hoch dosierte ICS daher nur mit großer Vorsicht verschrieben werden [Herth et al. 2015]. Insgesamt sollte der Einsatz von ICS unter Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter Berücksichtigung alternativer Therapieoptionen erfolgen. Auch bei Patienten, die bereits ICS erhalten, sollte immer wieder die Indikation überprüft und ein Wechsel auf andere Therapieoptionen in Betracht gezogen werden [Price et al. 2013]. 5. Alternativen zur ICS-Therapie Mit der Zulassung neuer Therapieformen (LABA/ LAMA-Fixkombination) stellt sich die Frage, ob der Einsatz von ICS in der COPD-Therapie noch notwendig ist. Inzwischen stehen in Deutschland vier zugelassene Fixkombinationen zur Verfügung (Tabelle 1), die laut den derzeitigen GOLD-Empfehlungen bei Patienten ab Gruppe B eingesetzt werden können [GOLD 2016]. 3

4 Tabelle 1: Übersicht der LABA / LAMA-Fixkombinationen. LABA Indacaterol 85 µg* LAMA Glycopyrronium 43 µg** Vilanterol 22 µg # Umeclidinium 55 µg ## Formoterol 12 µg Aclidinium 340 µg Olodaterol 5 µg Tiotropium 5 µg * entspricht einer abgemessenen Dosis von 110 µg Indacaterol ** entspricht einer abgemessenen Dosis von 50 µg Glycopyrronium # entspricht einer abgemessenen Dosis von 25 µg Vilanterol ## entspricht einer abgemessenen Dosis von 62,5 µg Umeclidinium entspricht einer abgemessenen Dosis von 12 µg Formoterolfumarat-Dihydrat entspricht einer abgemessenen Dosis von 343 µg Aclidinium Durch die komplementären Wirkmechanismen von LABA und LAMA kann eine gesteigerte bronchienerweiternde Wirkung erzielt werden, die der einer LABA/ICS-Kombination überlegen ist [Beeh et al. 2016, Donohue et al. 2015, Singh et al. 2015, Vogelmeier et al. 2013, Wedzicha et al. 2016, Zhong et al. 2015]. Bisher gibt es nur relativ wenige Studien, die einen direkten Wirksamkeitsvergleich zwischen LABA/ LAMA-Fixkombinationen und LABA/ICS-Kombinationen durchgeführt haben und deren Ergebnisse publiziert sind. Ein Überblick über die Studien ist in Tabelle 2 gegeben. Für Formoterol/Aclidinium sind bisher keine Publikationen veröffentlicht, in denen die Fixkombination mit einer LABA/ICS-Kombination verglichen wird Indacaterol/Glycopyrronium Verschiedene klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Indacaterol/Glycopyrronium gegenüber einer LABA/ICS-Kombination untersucht. In der ILLUMINATE-Studie wurden Patienten mit moderater bis schwerer COPD untersucht, die in dem Jahr vor Studienbeginn keine Exazerbation aufwiesen, also laut der GOLD-Empfehlungen eigentlich keine Indikation für eine Behandlung mit ICS aufweisen. Die Patienten erhielten über 26 Wochen entweder Indacaterol/Glycopyrronium oder SFC. Zum Ende der Behandlung zeigte sich unter der LABA/LAMA- Fixkombination eine signifikant größere Verbesserung der Lungenfunktion gemessen mittels FEV 1 als unter SFC (p < 0,0001). Die Überlegenheit war bereits am ersten Tag gegeben und blieb über die gesamte Studiendauer signifikant. Bei der Analyse verschiedener Subgruppen (Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Schwere der COPD und ICS-Therapie zu Studienbeginn) zeigten sich vergleichbare Ergebnisse wie in der Gesamtpopulation auch hier ergab sich jeweils eine Überlegenheit von Indacaterol/Glycopyrronium gegenüber SFC. Zusätzlich verbesserte sich die Atemnot ermittelt mittels TDI (Transition Dyspnea Index) unter der dualen Bronchodilatation signifikant besser als unter SFC (p = 0,0031) und auch der Bedarf an Notfallmedikation ging signifikant stärker zurück (p = 0,019). Die Rate unerwünschter Ereignisse war unter beiden Therapieformen vergleichbar. Pneumonien entwickelten sich bei 1,5 % der Patienten im SFC-Arm, während unter einer Behandlung mit Indacaterol/Glycopyrronium kein Fall auftrat [Vogelmeier et al. 2013]. Ähnliche Ergebnisse konnten auch in der LANTERN- Studie beobachtet werden, in die COPD-Patienten mit moderater bis schwerer Erkrankung und höchstens einer Exazerbation im Jahr vor Studienbeginn eingeschlossen wurden. Die Patienten wurden in dieser Studie über 26 Wochen entweder mit Indacaterol/Glycopyrronium oder SFC behandelt. Das primäre Studienziel der Studie die Nicht-Unterlegenheit der LABA/LAMA-Fixkombination bezüglich des FEV 1 nach 24 Stunden in Woche 26 wurde erreicht und es zeigte sich darüber hinaus eine signifikant bessere Lungenfunktion als unter SFC (p < 0,001). Bezüglich der Atemnot, Lebensqualität und Bedarfsmedikation ergaben sich zwar keine Unterschiede zwischen den Studienarmen, jedoch konnte die jährliche Rate moderater oder schwerer Exazerbationen signifikant um 31 % gesenkt werden (prädefinierter explorativer Endpunkt; p = 0,048). Zusätzlich verlängerte Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zu SFC signifikant die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren Exazerbation (prädefinierter explorativer Endpunkt; Risikoreduktion um 35 %; p = 0,028). Insgesamt traten unter Indacaterol/ Glycopyrronium weniger unerwünschte Ereignisse auf als unter SFC (40,1 % vs. 57,4 %). Unter einer SFC-Therapie trat häufiger eine Pneumonie (2,7 %) auf als unter einer Indacaterol/Glycopyrronium- Behandlung (0,8 %) und auch die Anzahl an unerwünschten Ereignissen, die zu einer Hospitalisierung 4

5 Tabelle 2: Übersicht zu Studien, in denen ein direkter Wirksamkeitsvergleich zwischen LABA/LAMA-Fixkombinationen und LABA/ICS-Kombinationen durchgeführt wurde. Studien Studienaufbau Studiendauer ILLUMINATE [Vogelmeier et al. 2013] LANTERN [Zhong et al. 2015] FLAME [Wedzicha et al. 2016] [Donohue et al. 2015] [Singh et al. 2015] ENERGITO [Beeh et al. 2016] R, DB, DD, PG, AC n = 523 Patienten mit moderaterschwerer COPD ohne Exazerbation im vorangehenden Jahr Indacaterol/Glycopyrronium 110/50 µg 1 x täglich SFC 50/500 µg 2 x täglich R, DB, DD, PG n = 744 Patienten mit moderaterschwerer COPD 1 Exazerbation im vorangehenden Jahr Indacaterol/Glycopyrronium 11/50 μg 1 täglich SFC 50/500 μg 2 täglich R, DB, DD, PG n = Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD und 1 COPD-Exazerbationen im Vorjahr Indacaterol/Glycopyrronium 110/50 μg 1 täglich SFC 50/500 μg 2 täglich R, DB, DD, PG Studie 1: n = 706 Patienten mit moderaterschwerer COPD ohne Exazerbation im vorangehenden Jahr Vilanterol/Umeclidinium 25/62,5 μg 1 x täglich SFC 50/250 μg 2 x täglich Studie 2: n = 697 Patienten mit moderaterschwerer COPD ohne Exazerbation im vorangehenden Jahr Vilanterol/Umeclidinium 25/62,5 μg 1 x täglich SFC 50/250 μg 2 x täglich R, DB, DD, PG n = 717 Patienten mit moderaterschwerer COPD ohne Exazerbation im vorangehenden Jahr Vilanterol/Umeclidinium 25/62,5 μg 1 x täglich SFC 50/500 μg 2 x täglich R, DB, DD, PG, XO n = 229 Patienten mit moderaterschwerer COPD ohne Exazerbation in den vorangehenden 3 Monaten Olodaterol/Tiotropium 5/5 μg 1 x täglich Olodaterol/Tiotropium 5/2,5 μg 1 x täglich SFC 50/500 μg 2x täglich SFC 50/250 μg 2x täglich 26 Wochen Primärer Studienendpunkt/-ziele FEV1 AUC0 12 h vs. SFC in Woche Wochen Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche Wochen 12 Wochen 12 Wochen Alle Patienten erhielten alle Medikamente über jeweils 6 Wochen mit Washout- Phasen von jeweils 21 Tagen (Crossover) Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die Rate aller Exazerbationen in Woche 52 FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 84 FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 84 FEV1 AUC0 12 h vs. SFC nach jeweils 6 Wochen Wichtige Studienergebnisse FEV1 AUC0 12 h: Indacaterol/Glycopyrronium 138 ml vs. SFC (p < 0,0001) Atemnot (TDI): Indacaterol/Glycopyrronium 0,76 Punkte vs. SFC (p = 0,0031) Notfallmedikation: Indacaterol/Glycopyrronium -0,39 Sprühstöße/Tag vs. SFC (p = 0,019) Die Nicht-Unterlegenheit von Indacaterol/ Glycopyrronium vs. SFC in Bezug auf den FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche 26 konnte gezeigt werden FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche 26: Indacaterol/Glycopyrronium 75 ml vs. SFC (p < 0,001) Reduktion der jährlichen Rate moderater oder schwerer Exazerbationen: Indacaterol/ Glycopyrronium 31 % vs. SFC (prädefinierter explorativer Endpunkt; p = 0,048) Primäres Studienziel: Die Nicht-Unterlegenheit von Indacaterol/Glycopyrronium vs. SFC in Bezug auf die Exazerbationsrate in Woche 52 konnte gezeigt werden. Sekundäres Studienziel: Reduktion der jährlichen Rate aller Exazerbationen: Indacaterol/ Glycopyrronium 11 % vs. SFC (p = 0,003) Reduktion der jährlichen Rate moderater oder schwerer Exazerbationen (ein sekundärer Endpunkt): Indacaterol/Glycopyrronium 17 % vs. SFC (p < 0,001) Studie 1: FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 84: Vilanterol/Umeclidinium vs. SFC 74 ml (p < 0,001) Studie 2: FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 84: Vilanterol/Umeclidinium vs. SFC 101 ml (p < 0,001) FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 84: Umeclidinium/Vilanterol vs. SFC 80 ml (p < 0,001) FEV1 AUC0 12 h: Olodaterol/Tiotropium 5/5 μg 129 ml vs. SFC 50/500 μg (p<0,0001) Olodaterol/Tiotropium 5/2,5 μg 125 ml vs. SFC 50/250 μg (p<0,0001) Olodaterol/Tiotropium 5/5 μg 106 ml vs. SFC 50/500 μg (p<0,0001) Olodaterol/Tiotropium 5/2,5 μg 103 ml vs. SFC 50/250 μg (p<0,0001) AC = aktiv-kontrolliert B = verblindet DB = doppelt verblindet DD = Double-Dummy-Studie FEV1= Forciertes Expiratorisches Volumen in 1 Sekunde FEV1 AUC 0 12 h = Fläche unter der Kurve von 0 12 Stunden nach Dosierung (Area Under the Curve) n = Anzahl randomisierter Patienten PG = Parallelgruppen studie R = randomisiert SFC = Salmeterol / Fluticason TDI = Transition Dyspnea Index XO = Crossover-Design 5

6 führten, war unter der Therapie mit SFC erhöht (8,4 % vs. 4,3 % unter Indacaterol/Glycopyrronium) [Zhong et al. 2015]. Auch in dieser Studie wurden Patienten mit ICS behandelt, die laut den aktuellen GOLD- Empfehlungen hierfür keine Indikation hatten. Die Ergebnisse der ILLUMINATE- und LANTERN-Studien bestätigen daher die aktuellen GOLD-Empfehlungen und zeigen, dass Patienten ohne häufige Exazerbationen von einer Behandlung mit LABA/LAMA mehr profitieren als von einer Therapie mit LABA/ICS. Wie sieht es jedoch bei Patienten aus, die unter einem hohen Exazerbationsrisiko leiden und daher mit einer Kombination aus ICS/LABA behandelt werden können? Kann eine LABA/LAMA-Kombination auch hier möglicherweise Vorteile zeigen? Eine Antwort auf die Frage gibt die aktuell veröffentlichte FLAME-Studie. In die Studie wurden Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD und 1 COPD- Exazerbation im Vorjahr, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika erforderte, eingeschlossen. Drei Viertel von ihnen hatten eine hohe Symptomlast und ein hohes Risiko für künftige Exazerbationen und gehörten damit zur GOLD-Gruppe D, d. h. genau die Patienten, bei denen eine Behandlung mit ICS in bisher aktuellen Leitlinienempfehlungen vorgesehen ist. Die Patienten erhielten über 52 Wochen entweder Indacaterol/ Glycopyrronium oder SFC und das primäre Studienziel der groß angelegten Studie war die Nicht- Unterlegenheit von Indacaterol/Glycopyrronium vs. SFC in Bezug auf die Reduktion der COPD-Exazerbationsrate (mild/moderat/schwer). Die Kombination aus Indacaterol/Glycopyrronium erreichte nicht nur das primäre Studienziel der Nicht-Unterlegenheit, sondern konnte im sekundären Studienziel sogar eine Überlegenheit bei der Reduktion der jährlichen Rate aller (mild/moderat/schwer) Exazerbationen gegenüber SFC erzielen. So fiel die jährliche Rate aller Exazerbationen (mild/moderat/schwer) unter Indacaterol/Glycopyrronium signifikant um 11 % geringer aus als unter einer SFC Behandlung (3,59 vs. 4,03; p = 0,003). Dieser Effekt konnte in mehreren sekundären Exazerbationsendpunkten konsistent sowohl in der Gesamtpopulation als auch in mehreren Subgruppen (z. B. Geschlecht oder ICS-Gebrauch vor Studienbeginn) beobachtet werden. Darüber hinaus verlängerte Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zu SFC signifikant die Zeit bis zur ersten milden, moderaten oder schweren Exazerbation (71 Tage vs. 51 Tage; p < 0,001; sekundärer Endpunkt). Wurden die moderaten bis schweren Exazerbationen gesondert betrachtet, so zeigte sich auch hier eine Überlegenheit der Indacaterol/Glycopyrronium- Kombination gegenüber SFC. Die jährliche Exazerbationsrate war unter Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zu SFC um 17 % niedriger (p < 0,001; sekundärer Endpunkt) und auch die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren Exazerbation war signifikant verlängert (127 Tage vs. 87 Tage; p < 0,001; sekundärer Endpunkt). Patienten in der Indacaterol/Glycopyrronium-Gruppe erlebten erst später ihre erste schwere Exazerbation als Patienten unter einer SFC-Behandlung (19 % Risikoreduktion; p = 0,046; sekundärer Endpunkt). Auch andere Parameter wie Lungenfunktion, Lebensqualität und der Gebrauch von Bedarfsmedikation wurden in der Gesamtpopulation durch Indacaterol/Glycopyrronium stärker verbessert als mittels einer SFC- Therapie. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, inklusive schwerer unerwünschter Ereignisse, war zwischen den beiden Gruppen vergleichbar. Signifikant mehr Patienten in der SFC-Gruppe erlitten eine Pneumonie als Patienten, die mit Indacaterol/ Glycopyrronium behandelt wurden (4,8 % vs. 3,2 %; p = 0,02) [Wedzicha et al. 2016] Vilanterol/Umeclidinium Die LABA/LAMA-Fixkombination steht seit Mitte 2014 mit einer abgegebenen Dosis von 55 μg Umeclidinium/22 μg Vilanterol (abgemessene Dosierung 62,5 μg Umeclidinium/25 μg Vilanterol) pro Einzelinhalation zur Verfügung. Auch für diese Fixkombination wurden Studien durchgeführt, in denen Vilanterol/Umeclidinium mit SFC verglichen wurde. Die Publikation von Donohue und Kollegen beschreibt die Ergebnisse zweier Studien, in die COPD- Patienten mit moderater bis schwerer Erkrankung eingeschlossen wurden und die im Jahr vor Studienbeginn keine Exazerbation aufwiesen, d. h. nicht den GOLD-Kriterien für eine Behandlung mit ICS entsprachen. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 12 Wochen entweder Vilanterol/Ume- 6

7 clidinium oder SFC. In beiden Studien konnte unter Vilanterol/Umeclidinium eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion gemessen mittels FEV 1 gegenüber SFC erzielt werden (jeweils p < 0,001). Beide Studienmedikamente wirkten sich positiv auf die Atemnot und die Lebensqualität der Patienten aus, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bestanden. Bezüglich der Exazerbationsrate zeigten sich zwischen den Patientengruppen in diesen 12-wöchigen Studien ebenfalls keine Unterschiede. Studien mit einer längeren Dauer, die darauf ausgelegt sind, Exazerbationen zu erfassen und auszuwerten, sind daher notwendig. Die Sicherheitsprofile waren zwischen Vilanterol/Umeclidinium und SFC vergleichbar. Numerisch traten mehr Pneumonien unter SFC als unter Vilanterol/Umeclidinium auf, die Pneumonierate war jedoch auch unter SFC recht gering (1 %) [Donohue et al. 2015]. Diese Ergebnisse wurden in einer weiteren 12-wöchigen Studie bestätigt. Auch hier konnte unter einer Vilanterol/Umeclidinium-Therapie eine bessere Lungenfunktion als unter SFC erreicht werden. Andere Parameter (Atemnot, Lebensqualität oder Gebrauch von Bedarfsmedikation) unterschieden sich hingegen nicht zwischen den Gruppen [Singh et al. 2015] Olodaterol/Tiotropium Die LABA/LAMA-Kombination aus Tiotropium und Olodaterol steht seit Juli 2015 zur Verfügung. Bisher liegt eine veröffentlichte Studie vor, die einen direkten Wirksamkeitsvergleich zwischen Olodaterol/Tiotropium und einer LABA/ICS-Kombination durchgeführt hat. In einer Crossover-Studie wurden COPD-Patienten mit moderater bis schwerer COPD und keiner Exazerbation in den vorangehenden 3 Monaten mit Olodaterol/Tiotropium (2 verschiedene Dosierungen) und SFC (2 verschiedene Dosierungen) behandelt. Alle Patienten erhielten für jeweils 6 Wochen jede Therapieoption. Zwischen den einzelnen Therapiephasen lagen Washout-Phasen von jeweils 21 Tagen. Insgesamt konnte für beide Dosierungen von Olodaterol/Tiotropium jeweils nach einer Behandlungsdauer von 6 Wochen eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion gemessen mittels FEV 1 erreicht werden (jeweils p < 0,001 gegenüber beiden SFC-Dosierungen). Andere Parameter wie Atemnot oder Lebensqualität wurden in dieser Studie nicht untersucht. Die Anzahl unerwünschter Ereignisse war zwischen den Gruppen vergleichbar [Beeh et al. 2016]. 6. Absetzen einer ICS-Therapie Die beschriebenen Studiendaten bestätigen durch einen direkten Wirksamkeitsvergleich, dass Patienten ohne Exazerbationen von einer LABA/LAMA- Therapie profitieren und keine ICS benötigen. Im Praxisalltag werden jedoch häufig auch Patienten ohne Indikation mit ICS behandelt, wie bereits oben beschrieben. Ob bei Patienten, die trotz nicht vorhandener Indikation ICS erhalten, ein Absetzen der ICS problemlos möglich ist, wurde in der OPTIMO-Studie untersucht. In die Studie wurden 914 COPD-Patienten mit milder bis moderater Erkrankung und einem niedrigen Exazerbationsrisiko eingeschlossen, die trotz nicht vorhandener Indikation eine Therapie mit LABA/ICS (häufigste Kombinationen: Salmeterol/ Fluticason, Formoterol/Budesonid und Formoterol/ Beclometason) erhielten. Beim ersten Studienbesuch konnten die behandelnden Ärzte entscheiden, ob die Therapie mit ICS fortgesetzt (bei 59 % der Patienten) oder ob das ICS unter Beibehaltung einer Bronchodilatator-Therapie (bei 41 % der Patienten) abgesetzt wird. Patienten, bei denen ICS abgesetzt wurden, erhielten entweder eine Monotherapie mit einem Bronchodilatator oder eine Therapie bestehend aus LABA und LAMA (Häufigste freie Kombination: Indacaterol/Tiotropium). In keiner der beiden Patientengruppen kam es über den 6-monatigen Studienzeitraum zu einer Verschlechterung der Erkrankung. Lungenfunktion, Symptome und Exazerbationshäufigkeit waren zwischen den Studienarmen vergleichbar [Rossi et al. 2014a]. Diese Ergebnisse werden durch die randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy-Phase-IV-Studie INSTEAD bestätigt, in die Patienten mit moderater COPD und geringem Exazerbationsrisiko eingeschlossen 7

8 wurden, die vor Beginn der Studie für mindestens 3 Monate SFC erhalten hatten. Patienten wurden über 26 Wochen entweder weiterhin mit SFC behandelt oder wechselten auf eine Indacaterol-Monotherapie. Auch in dieser Studie konnten keine Gruppenunterschiede bezüglich Lungenfunktion, Exazerbationshäufigkeit, Atemnot, Lebensqualität oder Gebrauch von Notfallmedikation beobachtet werden [Rossi et al. 2014b]. Die Ergebnisse der beiden Studien zeigen, dass ICS bei Patienten mit einem niedrigen Exazerbationsrisiko ohne eine Verschlechterung des Krankheitsverlaufs abgesetzt werden können, solange weiterhin eine Therapie mit mindestens einem Bronchodilatator erfolgt. Inwiefern ein Absetzen der ICS-Therapie auch bei Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD und einem hohen Exazerbationsrisiko erfolgen kann, untersuchte die 12-monatige doppelblinde Parallelgruppenstudie WISDOM, in die Patienten eingeschlossen wurden, die diesen Kriterien entsprachen. Alle Patienten wurden zunächst für 6 Wochen mittels Triple-Therapie bestehend aus Tiotropium (1 x täglich 18 μg), Salmeterol (2 x täglich 50 μg) und Fluticasonpropionat (2 x täglich 500 μg) behandelt. Anschließend wurde diese Therapie bei der Hälfte der Patienten fortgesetzt, während bei der anderen Hälfte der Patienten das ICS über einen Zeitraum von 12 Wochen in 3 Stufen ausgeschlichen wurde. Nach einem Jahr zeigte sich, dass sowohl die Zeit bis zum ersten Auftreten einer Exazerbation (moderat oder schwer) als auch die Exazerbationsrate sich nicht signifikant zwischen den Gruppen unterschieden. Allerdings verschlechterte sich bei den ohne ICS behandelten Patienten die Lungenfunktion: Der nach einem Jahr gemessene FEV 1 -Wert war um 43 ml niedriger als in der Kontrollgruppe, die weiterhin mit ICS behandelt wurde. Die klinische Relevanz dieser Verschlechterung ist bisher noch unklar [Magnussen et al. 2014]. Generell gibt die Studie einen ersten Hinweis dafür, dass mithilfe einer LABA/LAMA-Kombination das Ausschleichen von ICS ohne erhöhtes Exazerbationsrisiko durchgeführt werden kann. 7. Einsatz der ICS-Therapie Es stellt sich die Frage, für welche Patienten zukünftig noch eine Therapie mit ICS sinnvoll ist. Eine Patientenpopulation, die möglicherweise von einer ICS- Behandlung profitieren könnte, sind COPD-Patienten mit einem erhöhten Eosinophilen-Wert und hohem Exazerbationsrisiko. Stark diskutiert wird derzeit, ob der Grenzwert von 2 % Eosinophilen im Blut, der in verschiedenen Studien verwendet wird, generell einen guten Marker darstellt oder ob nicht doch besser die absolute Anzahl von Bluteosinophilen herangezogen werden sollte, um das Exazerbationsrisiko zu bestimmen, wie eine aktuelle Studie zeigt [Vedel-Krogh et al. 2016]. Zukünftige Studien sollten dies in Betracht ziehen. Querschnittsdaten aus den USA zeigen, dass bis zu 70 % der COPD-Patienten einen Bluteosinophilen-Wert > 2 % aufweisen [DiSantostefano et al. 2016], sodass allein anhand der Bestimmung dieses Laborparameters keine Vorhersage über zukünftige Exazerbationen und das Ansprechen auf ICS getroffen werden kann. Wird jedoch zusätzlich die Exazerbationsvorgeschichte betrachtet, könnte der Bluteosinophilen-Wert dabei helfen, Patienten zu identifizieren, die auf eine ICS- Therapie ansprechen, wie bereits verschiedene Studien zeigen konnten [Barnes et al. 2016, Pascoe et al. 2015, Pavord et al. 2016, Siddiqui et al. 2015]. In der FORWARD-Studie wurden Patienten mit schwerer COPD und Exazerbationsvorgeschichte eingeschlossen und über 48 Wochen mit Formoterol/ Beclometason oder nur mit Formoterol behandelt. Retrospektiv wurden die Patientendaten unter Betrachtung der Baseline-Eosinophilen-Werte erneut ausgewertet. Mit zunehmender Eosinophilie stieg bei Patienten im Formoterol-Monotherapiearm die jährliche Exazerbationsrate auf bis zu 1,4 Ereignisse pro Patient an, während diese bei Patienten, die mit LABA/ICS behandelt wurden, konstant bei 0,8 Ereignissen pro Patient blieb [Siddiqui et al. 2015]. In der Publikation von Pascoe und Kollegen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. Auch hier sprachen Patienten besser auf eine ICS-Therapie an, je höher ihre Eosinophilen-Werte zu Beginn der Studienteilnahme waren. Während eine LABA/ICS- Therapie für Patienten mit einem Bluteosinophilen- Wert < 2 % gegenüber einer LABA-Monotherapie keinen zusätzlichen Nutzen erbrachte, profitierten 8

9 Patienten mit einem Bluteosinophilen-Wert 2 % von der zusätzlichen ICS-Beigabe. Die jährliche Exazerbationsrate konnte bei mit LABA/ICS-behandelten Patienten mit Bluteosinophilen-Werten von 2- < 4 %, 4- < 6 % bzw. 6 % jeweils um 24 %, 32 % bzw. 42 % gesenkt werden [Pascoe et al. 2015]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Therapie mit ICS eventuell bei Patienten mit erhöhter Eosinophilie und hohem Exazerbationsrisiko ihren Stellenwert hat. Allerdings zeigt eine im Analyseplan präspezifizierte Auswertung der FLAME-Studie, dass eine Kombination aus Indacaterol/Glycopyrronium einer SFC-Therapie bezüglich der Prävention moderater bis schwerer Exazerbationen überlegen ist und dies unabhängig vom Eosinophilen-Status. Sowohl bei Patienten mit einem Bluteosinophilen-Wert < 2 % als auch mit einem Bluteosinophilen-Wert 2 % reduzierte die Behandlung mit Indacaterol/Glycopyrronium signifikant die jährliche Exazerbationsrate gegenüber einer SFC-Therapie (< 2 %: 0,99 vs. 1,24; p = 0,004; 2 %: 0,98 vs. 1,15; p = 0,01) [Wedzicha et al. 2016]. Daher ist bisher noch nicht abschließend geklärt, ob Patienten mit erhöhtem Eosinophilen-Wert von einer LABA/LAMA-Fixkombination oder einem Therapieregime mit ICS mehr profitieren würden. 8. Fazit Den aktuellen GOLD-Empfehlungen entsprechend sollten ICS aufgrund ihres Nebenwirkungsrisikos nur in Kombination mit einem LABA bei Patienten mit einem hohen Exazerbationsrisiko eingesetzt werden. Diese Empfehlung ist auf die nachgewiesene Wirksamkeit der Reduzierung von Exazerbationen durch ICS zurückzuführen. Mit neuen alternativen steroidfreien Therapieoptionen stellt sich allerdings die Frage, ob ICS auch zukünftig angesichts des erhöhten Nebenwirkungspotenzials bei diesen Patienten noch eingesetzt werden sollten. So zeigt die neu veröffentlichte FLAME-Studie, dass die duale Bronchodilatation mit Indacaterol/Glycopyrronium stärker die jährliche Rate aller Exazerbationen (mild/ moderat/schwer) von Patienten mit erhöhtem Exazerbationsrisiko senken kann als eine der bisher empfohlenen LABA/ICS-Kombinationen Salmeterol/ Fluticason. Für andere LABA/LAMA-Fixkombinationen steht dieser Beweis noch aus. Die Indikation für ICS wird sich durch diese neuen Therapiealternativen vermutlich verringern. Ob ICS zukünftig zielgerichtet bei bestimmten COPD-Phänotypen (Patienten mit erhöhter Eosinophilie und hohem Exazerbationsrisiko) eingesetzt werden sollten, wird sich in den nächsten Jahren zeigen. 9

10 9. Literatur Aumann I, Prenzler A, Welte T, et al. Epidemiology and costs of asthma in Germany - a systematic literature review. Pneumologie 2014;68(8): Barnes NC, Sharma R, Lettis S, et al. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J 2016;47(5): Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, et al. The lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler (ENERGITO study). Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016;11: Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320(7245): Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356(8): DiSantostefano RL, Hinds D, Van Le H, et al. Relationship between blood eosinophils and clinical characteristics in a cross-sectional study of a US population-based COPD cohort. Respir Med 2016;112:88 96 Donohue JF, Worsley S, Zhu CQ, et al. Improvements in lung function with umeclidinium/vilanterol versus fluticasone propionate/salmeterol in patients with moderate-to-severe COPD and infrequent exacerbations. Respir Med 2015;109(7): Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, et al. Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(2):162 6 Ferguson GT, Calverley PM, Anderson JA, et al. Prevalence and progression of osteoporosis in patients with COPD: results from the TOwards a Revolution in COPD Health study. Chest 2009;136(6): GOLD GIfCOLD. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD www. goldcopd.org/guidelines-global-strategy-for-diagnosismanagement.html, abgerufen am Herth FJ, Bramlage P und Müller-Wieland D. Current perspectives on the contribution of inhaled corticosteroids to an increased risk for diabetes onset and progression in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2015;89(1):66 75 Kardos P, Wencker M, Glaab T, et al. Impact of salmeterol/ fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(2):144 9 Kew KM und Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2014;3:CD Lee MC, Lee CH, Chien SC, et al. Inhaled corticosteroids increase the risk of pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a nationwide cohort study. Medicine (Baltimore) 2015;94(42):e1723 Loke YK, Cavallazzi R und Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Thorax 2011;66(8): Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet 2012; 380(9859): Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014;371(14): Mahler DA, Wire P, Horstman D, et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(8): Matera MG, Cardaci V, Cazzola M, et al. Safety of inhaled corticosteroids for treating chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Drug Saf 2015;14(4): Nannini LJ, Lasserson TJ und Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus long-acting beta(2)-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:Cd O'Byrne PM, Rennard S, Gerstein H, et al. Risk of new onset diabetes mellitus in patients with asthma or COPD taking inhaled corticosteroids. Respir Med 2012;106(11): Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, et al. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2015;3(6): Pavord ID, Lettis S, Locantore N, et al. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting beta-2 agonist efficacy in COPD. Thorax 2016;71(2):

11 Price D, Yawn B, Brusselle G, et al. Risk-to-benefit ratio of inhaled corticosteroids in patients with COPD. Prim Care Respir J 2013;22(1): Rossi A, Guerriero M, Corrado A, et al. Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in COPD patients at low risk of exacerbation: a real-life study on the appropriateness of treatment in moderate COPD patients (OPTIMO). Respir Res 2014a;15:77 Rossi A, van der Molen T, del Olmo R, et al. INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. Eur Respir J 2014b;44(6): Sarkar M, Bhardwaj R, Madabhavi I, et al. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 2015;9:5 21 Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, et al. Blood eosinophils: a biomarker of response to extrafine beclomethasone/ formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(4):523 5 Singh D, Worsley S, Zhu CQ, et al. Umeclidinium/vilanterol versus fluticasone propionate/salmeterol in COPD: a randomised trial. BMC Pulm Med 2015;15:91 Spencer S, Karner C, Cates CJ, et al. Inhaled corticosteroids versus long-acting beta(2)-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2011,CD Steurer-Stey C, Dallalana K, Jungi M, et al. Management of chronic obstructive pulmonary disease in Swiss primary care: room for improvement. Qual Prim Care 2012;20(5): Suissa S, Kezouh A und Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. Am J Med 2010;123(11): Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(1):74 81 Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Lange P, et al. Blood eosinophils and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. The Copenhagen general population study. Am J Respir Crit Care Med 2016;193(9): Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. The Lancet 2016;387(10030): Vestbo J, Vogelmeier C, Small M, et al. Understanding the GOLD 2011 strategy as applied to a real-world COPD population. Respir Med 2014;108(5): Vogelmeier C, Buhl R, Criee CP, et al. Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD). Pneumologie 2007;61(5):e1 e40 Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twicedaily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med 2013;1(1):51 60 Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol Glycopyrronium versus Salmeterol Fluticasone for COPD NEJMoa , abgerufen am Worth H, Buhl R, Criee CP, et al. The 'real-life' COPD patient in Germany: The DACCORD study. Respir Med 2016;111:64 71 Yang IA, Clarke MS, Sim EH, et al. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD Zhong N, Wang C, Zhou X, et al. LANTERN: a randomized study of QVA149 versus salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10: Impressum Autor: Prof. Dr. med. Felix Herth Thoraxklinik-Heidelberg ggmbh, Heidelberg Redaktion: Dr. Maren Klug KW medipoint, Bonn Layout: Susanna Mokroß KW medipoint, Bonn Veranstalter: CME medipoint, München Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. 11

12 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zur chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) ist falsch? a) Weltweit ist COPD gegenwärtig die zehnthäufigste Todesursache. b) Die Inzidenz der COPD steigt mit dem Alter deutlich an. c) Als Hauptursache für die Manifestation der COPD gilt Tabakkonsum. d) Die Hauptsymptome einer COPD sind chronischer Husten, Dyspnoe und Auswurf. e) Mit fortschreitender Erkrankung steigt das Risiko für Exazerbationen an. 2. Bei welchen GOLD-Patientengruppen wird laut bisherigen internationalen Empfehlungen eine Zusatz- Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) empfohlen? a) A und B b) A und C c) B und C d) C und D e) Bei allen vier Patientengruppen 3. Wie viele Patienten werden international in etwa in der Praxis mit ICS behandelt, obwohl keine Indikation dafür besteht? a) 5 bis 10 % b) 20 % c) 40 bis 50 % d) 70 % e) 80 bis 90 % 4. Welche Aussage zur Wirksamkeit von ICS ist falsch? a) Cochrane-Analysen zeigen, dass eine ICS-Monotherapie einer LABA-Monotherapie bezüglich der Reduktion von Exazerbationen nicht überlegen ist. b) In der TORCH-Studie war die Behandlung mit einer Kombinationstherapie aus Salmeterol und Fluticason (SFC) bezüglich der Reduktion moderater bis schwerer Exazerbationen der Monotherapie mit Fluticason signifikant überlegen. c) Bezüglich der Reduktion moderater bis schwerer Exazerbationen war in der TORCH-Studie die Behandlung mit SFC der Monotherapie mit Salmeterol signifikant überlegen. d) LABA/ICS-Kombinationen wirken sich laut der SUMMIT-Studie deutlich positiv auf die Gesamtmortalität von Patienten mit kardiovaskulären Vorbelastungen aus. e) Insgesamt bewertet eine 2012 veröffentlichte Cochrane-Analyse die Evidenz für die Wirksamkeit von ICS/LABA-Kombinationen nur als moderat. 5. Welche Aussage zu den Risiken einer ICS-Therapie ist falsch? a) Lokale unerwünschte Ereignisse wie orale Candidosen, Heiserkeit oder Husten treten während der Inhalation von ICS vermehrt auf. b) Studien deuten darauf hin, dass der Gebrauch von ICS mit einem erhöhten Pneumonie-Risiko assoziiert ist. c) Das Mortalitätsrisiko zwischen COPD-Patienten, die mit ICS behandelt werden, und solchen ohne ICS-Therapie unterscheidet sich nicht. d) Nach heutigem Wissensstand beeinflussen vermutlich die Höhe der ICS-Dosierung, die Dauer der Gabe und individuelle Risikofaktoren der COPD-Patienten das Osteoporose-Risiko. e) Hoch dosierte ICS können ohne Bedenken bei COPD-Patienten mit Diabetes eingesetzt werden. 12

13 6. Welches ist keine zugelassene LABA/LAMA-Fixkombination? a) Indacaterol/Glycopyrronium b) Indacaterol/Tiotropium c) Vilanterol/Umeclidinium d) Formoterol/Aclidinium e) Olodaterol/Tiotropium 7. Welche Aussage zur Therapie mit LABA/LAMA-Fixkombinationen bei Patienten mit moderater bis schwerer COPD und ohne Exazerbationen im vorangehenden Jahr ist richtig? a) In der ILLUMINATE-Studie zeigte sich unter Indacaterol/Glycopyrronium eine signifikant größere Verbesserung der Lungenfunktion als unter SFC. b) In der ILLUMINATE-Studie traten in keinem der Studienarme Pneumonien auf. c) In zwei klinischen Studien konnte unter Umeclidinium/Vilanterol die Exazerbationsrate stärker gesenkt werden als unter SFC. d) Das Sicherheitsprofil von Umeclidinum/Vilanterol ist im Vergleich zu SFC mit einer erhöhten Pneumonierate verbunden. e) Für Olodaterol/Tiotropium zeigte sich gegenüber einer SFC-Therapie eine schlechtere Lungenfunktion. 8. Welche Aussage zur FLAME-Studie ist falsch? a) Die FLAME-Studie untersuchte Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD, die unter einem erhöhten Exazerbationsrisiko litten. b) Die jährliche Rate aller Exazerbationen (mild, moderat, schwer) fiel unter Indacaterol/Glycopyrronium signifikant um 11 % geringer aus als unter SFC. c) Die Reduktion der Exazerbationsrate konnte bei Männern, jedoch nicht bei Frauen, beobachtet werden. d) Indacaterol/Glycopyrronium verlängerte im Vergleich zu SFC signifikant die Zeit bis zur ersten Exazerbation. e) Signifikant mehr Patienten in der SFC-Gruppe erlitten eine Pneumonie als Patienten, die mit Indacaterol/Glycopyrronium behandelt wurden. 9. Auf welche Aussage deuten die Ergebnisse der WISDOM-Studie hinsichtlich des Absetzens einer ICS- Therapie hin? a) ICS können bei Patienten mit einem geringen Exazerbationsrisiko gefahrlos abgesetzt werden. b) ICS können bei Patienten mit hohem Exazerbationsrisiko abgesetzt werden, solange die Patienten eine Therapie mit Theophyllin erhalten. c) ICS können bei Patienten mit hohem Exazerbationsrisiko problemlos durch orale Kortikosteroide ersetzt werden. d) Das Absetzen von ICS bei Patienten mit einem hohen Exazerbationsrisiko führt zu einer Verbesserung der Lungenfunktion. e) Unter der Voraussetzung einer Therapie mit einer LABA/LAMA-Kombination können ICS abgesetzt werden, ohne dass sich das Exazerbationsrisiko erhöht. 10. Welche Aussage zu Patienten mit erhöhtem Eosinophilen-Wert ist richtig? a) Der Grenzwert von 2 % Eosinophilen im Blut ist der beste Marker, um das Exazerbationsrisiko zu bestimmen. b) Lediglich 10 % der COPD-Patienten weisen einen Bluteosinophilen-Wert > 2 % auf. c) Die zusätzliche Gabe von ICS in der FORWARD-Studie hatte keinen Effekt auf die Exazerbationsrate. d) Verschiedene Studien zeigen, dass Patienten besser auf eine ICS-Therapie ansprechen, je niedriger ihre Eosinophilen-Werte zu Beginn der Studienteilnahme waren. e) Daten der FLAME-Studie zeigen, dass die jährliche Exazerbationsrate unabhängig davon, ob der Bluteosinophilen-Wert < 2 % oder 2 % liegt, durch Indacaterol/Glycopyrronium stärker reduziert wird als durch SFC. 13

14 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Der Stellenwert von LABA/LAMA-Fixkombinationen und inhalativen Kortikosteroiden bei der Exazerbationsprävention in der COPD-Therapie VNR: Gültigkeit: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Bayern: Ab 7 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel Frau Herr Titel, Vorname, Name Straße, Hausnummer EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben PLZ, Ort Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt Klinik angestellt sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet Lernerfolgskontrolle a b c d e Evaluation (freiwillig): Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr; 6 = gar nicht) A B C D E F G Arzt-Stempel Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung haben sich erfüllt. Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. Der Aufwand für die Bearbeitung (zeitlich und organisatorisch) hat sich gelohnt. In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt. Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten. Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu. Ort / Datum Unterschrift Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de