/me. Rheumatoide Arthritis/keine Alte-Leute-Krankheit

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1 /me Rheumatoide Arthritis/keine Alte-Leute-Krankheit Von einer Rheumatoiden Arthritis sind etwa 0,8% der Erwachsenenbevölkerung in Deutschland betroffen, (Zink A. 2002). Die Häufigkeit der Rheumatoiden Arthritis zeigt weltweit genetisch bedingte Unterschiede, so findet sich eine erhöhte Häufigkeit bei den Indianern Nordamerikas mit einer Prävalenz von 3,4% (Beasley, R. et al. 1973), bzw. 5,3% (Harwy, J. et al.1983) sowie auch in Südafrika bei den Schwarzen mit einer Prävalenz von 3,3% (Solomon, L. et al. 1975). Die Häufigkeit der Rheumatoiden Arthritis nimmt im Alter zu, Patienten ab dem 60. Lebensjahr zeigen eine Prävalenz von ca. 2%, bei Frauen ist die Rheumatoide Arthritis ca. dreimal so häufig als bei Männern. Das häufigste Alter bei Erstmanifestation ist zwischen dem 40. und 60. Lj., wobei in neuerer Zeit eine Verschiebung zum 50. Lj. als häufigstem Erstmanifestationsalter in ein etwas höheres Lebensalter beobachtet wird. Unbenommen davon kann sich eine Rheumatoide Arthritis in jedem Lebensalter manifestieren. Im Kindesalter werden durch die Klassifikationskriterien von EULAR/ESR/ELAR verschiedene Subgruppen der Juvenilen Arthritis oder Juvenilen chronischen Arthritis, bzw. Juvenilen idiopathischen Arthritis unterschieden. Am meisten Ähnlichkeiten mit dem Gelenkbefallmuster der Rheumatoiden Arthritis weisen die Juvenile seronegative und Juvenile seropositive Polyarthritis auf. Erstere beginnt häufig im Kleinkindesalter, die Juvenile seropositive Polyarthritis tritt erst im Schulkindalter auf. Vergleichbar mit dieser Subgruppe ist die sog. Extended Oligoarthritis, d. h. eine prognostisch ungünstigere Verlaufsform der Juvenilen Oligoarthritis mit frühem Krankheitsbeginn, die nach mehr als sechs Monaten in einen polyarticulären Verlauf übergeht. Dieser Verlauf ist häufiger erosiv und lokal destruierend, die Langzeitprognose ist im Vergleich zu einer persistierenden Oligoarthritis wesentlich schlechter und entspricht dem einer Juvenilen seropositiven Polyarthritis. Insgesamt gleicht die Juvenile chronische Arthritis in ihrem Verlauf um so seltener der Erwachsenenform, je früher die Erkrankung beginnt. Häufig finden sich oligoarticuläre Verlaufsformen. Die Prävalenz der Juvenilen idiopathischen oder Juvenilen chronischen Arthritis variiert von 0,07 0 / 00 bis 4,01 0 / 00 in weltweiten Untersuchungen sehr stark (Manners P.J. 2002). In einer regionalen Untersuchung in Ost- Berlin in den Jahren 1980 bis 1988 wurde eine Prävalenz von 0,2 0 / 00 gefunden (Kissling U. et al. 1998). Insgesamt sind damit die verschiedenen Manifestationsformen der Juvenilen chronischen Arthritis oder Juvenilen idiopathischen Arthritis um ein bis zwei Zehnerpotenzen seltener als die Rheumatoide Arthritis im Erwachsenenalter. Im Erwachsenenalter wird gel. die Alters-rheumatoide Arthritis, gemeint ist damit eine Erkrankung, die sich erst nach dem Erreichen des 60. Lebensjahres manifestiert, von der sonstigen Rheumatoiden Arthritis unterschieden und abgegrenzt. Im angelsächsischen

2 Sprachraum werden diesbezüglich Begriffe Early onset rheumatoid arthritis und Late- oder elderly onset rheumatoid arthritis verwendet. Ca % der Patienten mit Rheumatoider Arthritis haben die Erstmanifestation der Erkrankung vor dem 60. Lj.. Entsprechend der allgemeinen demographischen Entwicklung wird dieser Prozentsatz in Zukunft jedoch abnehmen. Die Early onset rheumatoid arthritis zeigt einen höheren Anteil an erkrankten Frauen, das Frauen/Männer-Ratio ist bei 4:1 (Bajotchi et al., 2000), währendessen bei der Alters-rheumatoiden Arthritis das Verhältnis bei 1,6:1 liegt. Ähnliche Geschlechterverteilungen der Frühen rheumatoiden Arthritis wurden auch von Papadopolus I.A. et al., 2003, gefunden. Die Langzeitprognosen über knapp 20 Jahre unterschieden sich in dieser Studie mit einem Beobachtungszeitraum von knapp 20 Jahren zwischen beiden Populationen nicht, beide Gruppen zeigten einen ähnlichen Grad an radiologischen Veränderungen und Funktionseinschränkungen. Lediglich bei Krankheitsbeginn wiesen die Patienten mit einer Alters-RA eine ausgeprägtere Gelenksbeteiligung und höhere systemische Entzündungsparameter als die jüngeren Patienten auf. Die Rheumatoide Arthritis ist unabhängig vom Alter bei Erstmanifestation eine progredient verlaufende Erkrankung. Es wird geschätzt, dass nur etwa 10-30% der Patienten einen milden, durch therapieunabhängige Remissionen geprägten Verlauf zeigen, mind. 70% der Patienten zeigen unzureichend oder unbehandelt einen deutlich progredienten Verlauf. Diese Progression ist gekennzeichnet durch eine zunehmende Gelenkzerstörung, beginnend in der Regel im Bereich der Handgelenke, Fingergrundgelenke und Zehengrundgelenke, wobei im Verlauf sämtliche mittleren und großen Gelenke betroffen sein können. Siehe hierzu Abb. 1. Des weiteren zeigen die Patienten einen abnehmenden funktionellen Status, d. h. sind immer weniger imstande einfache Alltagstätigkeiten wie Öffnen einer Büchse, Öffnen einer Tür, Heben einer Kaffekanne, etc. durchzuführen. Die Patienten mit Rheumatoider Arthritis weisen eine im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöhte Mortilität auf, die bei schweren Verläufen analog der Mortalität einer koronaren Dreigefäßerkrankung oder eines Mb. Hodgkin im Stadium IV ist (Pinkus T. et al.). Auch neuere Untersuchungen zeigen eine deutlich erhöhte Mortalität bei Rheumatoider Arthritis, wobei kein Unterschied zwischen seronegativen und seropositiven Patienten zu bestehen scheint, die Gesamtmortalität von RA- Patienten war zweimal so hoch als die von Kontrollpatienten (Rees T. et al., 2001). Die Lebenserwartung von Patienten mit Rheumatoider Arthritis ist um 3 18 Jahre geringer (Mau et al., 1999). Bereits 1994 wurde von Pinkus T. gefordert, dass Patienten mit Rheumatoider Arthritis im Hinblick auf eine Überlebensrate analog von Patienten mit schwerer cardio-vaskulärer Erkrankung und neoplastischer Erkrankung als dringendes medizinisches Problem, als ein medical emergency behandelt werden sollten, um die Langzeitkonsequenzen dieser Erkrankung hinreichend zu kontrollieren. Untersuchungen bei früher Rheumatoider Arthritis ergaben, dass bereits in den ersten beiden Krankheitsjahren in einem hohen Prozentsatz (70%) ein erosiver Verlauf der Erkrankung vorliegt. Zahlreiche Studien, insbesondere zur Basistherapie mit Methotrexat und parenteralem Gold aber auch mit Sulfasalazin, zeigten schon vor Jahren, dass mit diesen Basistherapien unabhängig vom Krankheitsstadium ein erosiver Verlauf begrenzt aufgehalten werden kann. Dennoch war die Situation für zahlreiche Patienten mehr als unbefriedigend, nachdem bei den genannten Basistherapien sowohl zahlreiche Therapieversager bestanden als auch insbesondere für Basistherapien mit Gold und Sulfasalazin in der Regel nur eine begrenzte Anwendungsdauer bedingt durch Nebenwirkungen und Wirkungsverlust nachgewiesen wurde (Krüger). Andererseits wurde gerade erst in diesem Jahr gezeigt, dass mit einer Methotrexat-Therapie die erhöhte Mortalitätsrate bei Rheumatoider Arthritis im Vergleich zu den Patienten, die diese Therapie nicht erhalten, deutlich geringer ist (Krause et al.). Aufgrund der zunehmenden Erkenntnisse zur hohen Morbidität und deutlich erhöhten Mortalität der Rheumatoiden Arthritis wurde vielfältig die Forderung nach einer intensivierten Basistherapie nicht erst im Langzeitverlauf sondern bereits zu Beginn der Rheumatoiden Arthritis erhoben. In

3 verschiedensten Studien wurden Hinweise gefunden für eine bessere Wirksamkeit von Kombinationstherapien insbesondere mit Methotrexat. Valide Daten diesbezüglich, die bei unzureichender Wirksamkeit einer Methotrexat-Therapie den Einsatz einer Kombinationsbasistherapie sinnvoll erscheinen lassen, gibt es insbesondere zur Kombination von Methotrexat mit Chloroquin und Sulfasalazin, der sog. Tripple-Therapie (nächste Literaturstelle) sowie zur Kombination von Methotrexat mit Leflunomid (nächste Literaturstelle). Alle Daten zu den Kombinationsbasistherapien beruhen jedoch zwangsläufig auf Untersuchungen an kleineren Kollektiven und zumindest die Tripple-Therapie konnte sich in großem Umfang weder in der Behandlung der frühen Rheumatoiden Arthritis noch im späteren Krankheitsverlauf als häufig eingesetztes therapeutischen Prinzip durchsetzen. Als durchgehende Erkenntnis aus all diesen Untersuchungen stellte sich jedoch heraus, dass Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis und dies betrifft die überwiegende Mehrzahl dieser Patienten (siehe oben) unzureichend behandelt sind, wenn nicht neben den gängig verordneten NSAR und ggf. einer low dose Cortisontherapie auch gleichzeitig eine sog. Basistherapie durchgeführt wird. Unbenommen davon zeigte sich jedoch in drei verschiedenen Studien in den letzten Jahren, dass durch den Einsatz einer low dose Cortisontherapie (</= 7,5mg Prednisolon/Tag) die Progredienz radiologischer Erosionen am Handskelett bei gleichzeitig bestehender Basistherapie weiter verlangsamt werden kann. Aufgrund dieser Daten um den basistherapeutischen Effekt einer low dose Cortisontherapie und der guten Wirksamkeit auf die Schmerzen, die Krankheitsaktivität bei der Rheumatoiden Arthritis entwickelte sich gerade in den letzten Jahren eine gewisse Renaissance der low dose Cortisontherapie. Besonderer Beachtung bedarf hierbei jedoch und dies gilt auch für die low dose Cortisontherapie, die evtl. Entwicklung einer manifesten Osteoporose unter Cortisontherapie, bzw. die Verschlechterung einer bereits bestehenden Osteoporose. D. h. es müssen begleitend prophylaktische Maßnahmen mit ausreichender Calcium- und Vitamin-D- Supplementation sowie ggf. die Einleitung einer Bisphosphonat-Therapie gewährleistet sein. Dennoch blieb auch mit den Kombinationsbasistherapien bei einer Vielzahl von Patienten mit Rheumatoider Arthritis der therapeutische Erfolg unbefriedigend und erst mit den seit dem Jahr 2000 in Europa verfügbaren sog. Biologicals, gentechnisch hergestellten Präparaten, die gezielt gegen die entzündungsfördernden Zytiokine Interleukin1 und TNF-alpha gerichtet sind, standen neue, insbesondere auch bei bisher therapierefraktären Verläufen hochwirksame Präparate zur Verfügung. Mit diesen sog. Biologials ergab sich ein Quantensprung der therapeutischen Möglichkeiten und ein bisher in der Rheumatologie nicht gekannter therapeutischer Fortschritt. Dies betrifft den TNF-alpha-Inhibitor Etanercept, ein sog. Fusionsprotein, das dem physiologischen membrangebundenen Rezeptor für TNF-alpha entspricht und bei subcutaner Applikation im Blut das entzündungswirksame TNF-alpha bindet. Ein weiterer TNF-alpha Inhibitor ist Infliximab (Remicade ), ein kinärer (d.h. humaner Antikörper mit Mausanteilen) der gegen TNF-alpha sowohl im Blut als auch gegen das membrangebundene TNF-alpha gerichtet und wirksam ist. In Kürze wird ein weiterer Antikörper gegen TNF-alpha zugelassen werden, der in Deutschland entwickelte vollhumane Antikörper Adalomibab (Humira ). Des weiteren bereichert ein gegen das entzündungswirksame Interleukin1 gerichtete Rezeptorprotein Anakinra (Kineret ) die therapeutische Palette an hochwirksamen Biologicals. Für alle vier Biologicals liegen umfangreiche Studien vor, die zum einen die sehr gute Wirksamkeit bei bisherigen Therapieversagern (unter Methotrexat) belegen (verschiedene Studien), zum anderen eine bisher nicht bekannte excellente Wirkung auf den erosiven Verlauf der Rheumatoiden Arthritis zeigen. Dies gilt insbesondere für die TNF-alpha-Inhibitoren. Eine Differentialindikation für den Einsatz der verschiedenen Biologicals besteht derzeit nicht, es scheint jedoch im Mittel eine höhere Wirksamkeit der TNF-alpha-Inhibitoren im Vergleich

4 zum Interleukin1-Rezeptorantagonisten Kineret vorzuliegen, wobei dies am einzelnen Patienten mit Rheumatoider Arthritis nicht von Belang sein muss, es gibt immer wieder Patienten, die auf TNF-alpha-Inhibitoren unzureichend ansprechen, jedoch eine gute Wirksamkeit mit Kineret zeigen. Insgesamt zeigen 30 40% der Patienten mit und unter TNF-alpha-Inhibitoren eine nicht zufrieden stellende Wirksamkeit, d.h. sie erreichen nicht die sog. ACR20-Kriterien für eine Wirksamkeit. Eine Differentialindikation für einen einzelnen TNF-Blocker gibt es nicht, wobei allerdings Infliximab nur in Kombination mit Methotrexat zugelassen ist und zumindest in Europa ebenso Anakinra eine Zulassung nur in Kombination mit Methotrexat hat. Dies gilt nicht für die USA, hier ist eine Monotherapie mit Kineret ebenso wie eine Kombination mit anderen Basistherapien möglich. Infliximab wird per Infusionen verabreicht, in Europa besteht eine Zulassung für eine Dauertherapie mit achtwöchigen Infusionen in einer Dosierung von 3mg pro Kilogramm Körpergewicht, wobei ca % der Patienten für eine ausreichende Wirksamkeit eine höhere Dosierung oder auch kürzere Infusionsintervalle benötigen. Etanercept wird subcutan appliziert im Intervall von zweimal pro Woche á 25mg, Adalomibab ist in einer Dosierung von 40mg alle 14 Tage bei subcutaner Applikation in den USA zugelassen. Der Interleukin1-Antagonist Anakinra wird täglich subcutan injiziert. Bei Unwirksamkeit eines TNF-alpha-Blockers kann durchaus eine Wirksamkeit eines anderen TNF-alpha-Inhibitor s bestehen (Literaturstelle). Die Besonderheiten der Biologicals, insbesondere von den TNF-Inhibitoren, ist im Vergleich zu den bisherigen, konventionellen Basistherapien die sehr rasche und im Einzelfall sehr hohe Wirksamkeit, die nicht selten mit einer kompletten Suppression der systemischen laborchemischen Entzündungsaktivität bereits innerhalb von wenigen Tagen bis max. vier Wochen einhergeht, der deutlichen Verbesserung des Allgemeinzustandes, die Patienten fühlen sich in der Regel nicht mehr krank, haben nicht das übliche Krankheitsgefühl, das sie auch bei einer effektiven anderen Basistherapie häufig begleitet und weisen häufig innerhalb kurzer Zeit eine deutlich gebesserte Funktionskapazität auf. An Nebenwirkungen sind unter Infliximab insbesondere Infusionsreaktionen zu beachten, die immerhin in einem Prozentsatz von 2% einen schweren Verlauf nehmen, der neben dem Abstellen der Infusion den Einsatz von Corticosteroiden, Antihistaminika und ggf. Katecholaminen erforderlich macht. Weltweit ist bisher allerdings kein gesicherter Todesfall in Zusammenhang mit einer Infusionsreaktion bei bisher ca Patienten unter Infliximab beobachtet worden. Lokale Hautreaktionen treten unter Etanercept in ca. 30%, unter Kineret in ca. 70% auf, sind in der Regel harmlos und führen selten zum Abbruch der Behandlung. Unter den TNF-alpha-Inhibitoren, insbesondere unter Infliximab und Adalomibab wurde eine erhöhte Häufigkeit an Tuberculosereaktivierungen mit einem relativ hohen Prozentsatz an miliaren und nicht pulmonalen Verläufen beobachtet (bisher 221 Patienten bei Patienten unter Infliximab), wobei der Prozentsatz an Tuberculosefällen unter TNF-alpha-Inhibitoren deutlich rückläufig ist, seitdem weltweit eine Voruntersuchung mit Röntgen Thorax und Tuberculin- Test sowie ggf. eine INH-Prophylaxe vor Einsatz eines TNF-alpha-Inhibitor propagiert wird. Die sehr effektive Suppression von entzündungswirksamen Zytokinen und damit letztlich auch eine Immunsuppression bedingt, dass unter Biologicals eine etwas erhöhte Rate an schweren Infektionen (2%) zu beobachten ist. Insgesamt erfordern diese Präparate nicht nur bei der Indikation Rheumatoide Arthritis sondern auch bei den neuen Indikationen Morbus Bechterew (Infliximab) und Psoriasisarthritis (Etanercept) eine Indikationsstellung und Überwachung durch einen rheumatologisch erfahrenen Arzt, d. h. in der Regel einen internistischen Rheumatologen. Einem breiteren, an sich der hohen Wirksamkeit adäquaten Einsatz der Biologicals stehen die hohen Kosten dieser Therapien entgegen, die zwischen (Infliximab) und pro Jahr liegen. In Deutschland hat dies unter Druck des im Jahr 2000 noch bestehenden

5 Kollektivregresses und nachfolgend den Individualbudgets dazu geführt, dass insbesondere bei den GKV-Patienten diese Präparate nur in vergleichsweise geringem Umfang, d. h. bei etwa 1% der Patienten mit rheumatoider Arthritis angewandt wurden. Deutschland bildet damit gemeinsam mit Portugal das Schlusslicht innerhalb der Europäischen Union und in keinem anderen Land Europas besteht eine persönliche Arzthaftung für die Verschreibung von Arzneimitteln. Nur so ist erklärbar, dass im viertreichsten Industriestaat der Welt, im zweitteuersten Gesundheitssystem der Welt innovative Therapien kaum mehr Anwendung finden. Patienten mit Rheumatoider Arthritis gehören zu den teuersten Patienten in allen Gesundheitssystemen der Welt. Die Kosten sind hierbei in Deutschland ähnlich wie in Schweden und in den Vereinigten Staaten und liegen bei ca pro Patient und Jahr direkte Krankheitskosten (stationärer Krankenhausaufenthalt, Arztkosten, Medikamentenkosten, etc.) und bei ca indirekte Krankheitskosten (Arbeitslosengeld, Frühberentung, etc.). Durch eine effektive Basistherapie, sei es mit Methotrexat, mit Leflunomid oder anderen Basistherapeutika oder auch den Biologicals, verbessert sich die Funktionskapazität, die Fähigkeit eines Patienten mit Rheumatoider Arthritis die täglichen Anforderungen des Alltags zu bewältigen z. T. sehr deutlich und innerhalb von wenigen Wochen. Es wurde in verschiedenen Studien nachgewiesen, dass die Kosten der Rheumatoiden Arthritis mit einer schlechter werdenden Funktionskapazität steigen. Eine Verbesserung der Funktionskapazität, bzw. optimalerweise der Erhalt einer guten Gelenkfunktion spart damit massiv Kosten und verbessert vor allem die Lebensqualität und erhält die Arbeitsfähigkeit von jungen Patienten mit Rheumatoider Arthritis. Für die 70% der Patienten mit Rheumatoider Arthritis, die noch nicht das 60. Lebensjahr erreicht haben und damit noch nicht in der Nähe des üblichen Berentungsalters sind, hat eine möglichst effektive und wirksame Therapie der Rheumatoiden Arthritis einen enorm hohen Stellenwert für den Verbleib am Arbeitsplatz, für den Erhalt des bisherigen Lebensstandards. Die Rheumatoide Arthritis ist eine Erkrankung, die sich in jedem Lebensalter manifestieren kann und überwiegend vor dem 60. Lebensjahr beginnt. Entgegen einer früher und z. T. auch noch heute verbreiteten Ansicht, dass man bei Rheuma ohnehin nichts tun könne, bestehen inzwischen eine Vielfalt von hoch wirsamen therapeutischen Möglichkeiten, insbesondere mit den neuen Biologicals, den Krankheitsprozess bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten zu kontrollieren, eine Progredienz zu verhindern oder zumindest so deutlich zu verlangsamen, dass spürbare Beeinträchtigungen der Gelenkfunktionen und im Alltag nicht eintreten. Den hervorragenden therapeutischen Möglichkeiten stehen die unverändert sektorale Betrachtungsweise an Kosten und die persönliche Haftung des Arztes für die Verordnung von Arzneimitteln in Deutschland ebenso entgegen, wie die in den letzten Jahren abnehmende Zahl von internistischen Rheumatologen im fachärztlichen Versorgungsbereich (Wechsel in die hausärztliche Versorgung). Ein Großteil der Patienten mit Rheumatoider Arthritis, von Seiten des Deutschen Rheumaforschungszentrums in Berlin wird geschätzt, dass dies ca. 70% der RA-Patienten sind, werden ausschließlich durch Hausärzte versorgt. Erhebungen des DRFZ zeigen, dass diese Patienten nur in etwa 30% der Fälle mit Basistherapien versorgt werden, d. h. ein Großteil dieser Patienten werden unzureichend behandelt. Für eine Verbesserung der o. g. Defizite ist für die Zukunft eine strukturierte Zusammenarbeit zwischen Hausärzten und Rheumatologen z. B. im Rahmen eines Dissease-management- Programmes anzustreben, die Rahmenbedingungen für die ambulant tätigen Rheumatologen sind zu verbessern, nur so wird es möglich sein, die Zahl der Rheumatologen in Deutschland zu erhöhen. Das Damoklesschwert von Arzneimittelregressen wird auch weiterhin in Deutschland ein Hemmschuh sein, wenn es gilt, teure Innovationen in die ambulante

6 Versorgung einzuführen. In den Bundesempfehlungen für Arzneimittelrichtgrößen werden zwar die TNF-alpha-Inhibitoren unter Anlage 3 als Ausnahmeregelung aufgeführt, nicht in allen KV en werden jedoch diese Bundesempfehlungen regional übernommen. Ziel sollte ein System sein, in dem wie in anderen Ländern das Kostenrisiko für die Arzneimitteltherapie von den Krankenkassen getragen wird, allerdings unter der Maßgabe, dass vor Einführung von Innovationen Preisverhandlungen geführt werden und nicht die Preisgestaltung allein der jeweiligen Arzneimittelfirma überlassen wird. Artikel Dr. Edelmann für eine medizinische Zeitschrift 2003