ACR Up-Date Rheumatoide Arthritis

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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I ACR 2007 Up-Date Rheumatoide Arthritis Peter Härle

2 Anti-CCP Antikörper

3 Neues über die anti-cyclisch citrullinierten Peptid Antikörper Die Citrullierung von Proteinen ist ein physiologischer Prozess. Pepdidylarginin deiminase (PAD) Ca 2+ L-Arginin (+ geladen) L-Arginin (neutral) Fillagrin (Differenzierung von Keratinozyten) Vimentin (Zytoskelettprotein) Fibrinogen Enolase

4 Interaktion zwischen Genotyp und Nikotindosis bei anti-ccp positiver RA kein HLA DRB1 einfaches Alleel HLA DRB1 doppeltes Alleel HLA DRB1 25 Risiko <10 >10<20 >20 30 pack years Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):377

5 Zwei unterschiedliche RA-Typen - anti-ccp+ und anti-ccp- Synovitis Einheiten anti-ccp positiv anti-ccp negativ Lymphos Fibrose Lining layer Dicke Destruktions Score Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):390

6 Tight Control Remission Prognose

7 Tight-control als Prinzip der effektiven Therapie % Remission nach 2 Jahren Visiten-Intervall: Tight control konventionell 12 TICORA FinRACo CAMERA BesT 1 Monat 3 Monate 20 Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):340

8 Remission innerhalb von 3 Monaten ist ein Prediktor für das Langzeitergebnis Hoch aktiv Mittel aktiv Niedrig aktiv Remission Monate Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):355 Aletaha A&R 2007

9 Das MRI-Knochenödem ist der stärkste Prediktor für einen progredient-erosiven Verlauf bei der frühen RA Abstract Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):2180

10 Prediktoren für eine Remission 4 Jahresdaten der BesT-Studie Baseline Prediktoren für Meds freie Remission Männl. Geschlecht Lange Symptomdauer Hoher VAS Schmerz Hoher DAS28 Anti-CCP positiv Odds ratio 2,311 0,985 0,983 0,588 0,280 95% Konfidenz Interval 1,271-4,203 0,974-0,997 0,969-0,996 0,395-0,876 0,152-0,516 Prediktoren für DMARD Wiederbeginn Lange Symptomdauer Hoher DAS28 1,026 1,771 1,007-1,045 0,937-3,349 Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):300

11 Pharmakoökonomie

12 Pharmakoökonomie Je höher das Brutto-Inlandsprodukt, desto geringer der DAS28 Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):1246

13 Therapie

14 Entwicklung der Therapieoptionen bei RA Aspirin Gold Cortisol Methotrexat Biological / Neue Galeniken Ungezielte Therapie Gezielte Therapie -Zytokine -B-Zelle -T-Zelle - Knochenstoffwechsel - Signaltransduktionswege Neue Galeniken - Methotrexat - Prednisolon

15 Entzündungsmediatoren und Cortisol verhalten sich anti-zyklisch IL6 TNF Cortisol Zeit

16 Die nächtliche Gabe von Prednisolon verhindert den morgendlichen Zytokinanstieg Prednisolon Gabe IL6 TNF Prednisolon Zeit

17 Modified-Release (MR) Prednisolon 1 hr 2 hr 3 hr 4 hr 5 hr Nitec Pharma AG, Rheinach, Schweiz

18 Phase III Studie mit MR-Prednisolon versus Immediate-Release Prednisolon J Rheumatol 2007; in press

19 Relative Änderung der Morgensteifigkeit (%) Reduzierte Morgensteifigkeit mit MR-Prednisolon Doppel-blind Offene Phase Monate J Rheumatol 2007; in press

20 Studiendesign Vergleich MTX p.o. versus s.c. bei der frühen RA Woche M T X - n a ϊ v R A N D O M ACR 20 Non-Responder ACR 20 Non-Responder MTX s.c. 15 mg MTX oral 15 mg (Metex Tabletten + Dummy Fertigspritze) MTX s.c. 15 mg (Metex Fertigspritze + Dummy Tabletten) MTX s.c. 20 mg J Rheumatol 2007; in press

21 Vergleich ACR-Ansprechen von MTX p.o. versus s.c. nach 24 Wochen % MTX oral n = 187 MTX s.c. n = ACR 20* ACR 50 ACR 70* *p < 0,05 J Rheumatol 2007; in press

22 ACR20 Ansprechen der Non-responder in Woche 16 nach Applikationswechsel - Effekt nach 24 Wochen - % % % 10 0 Metex 15 mg s.c. Metex 15 mg oral 20 mg s.c. 15 mg s.c. n = 22 n = 30 J Rheumatol 2007; in press

23 MTX als Monotherapie stoppt die Röntgen- Progression nur bei Erreichen einer Remission Sharp-Score Änderung MTX mono 12 Monate MTX mono 24 Monate Adalimumab+MTX 12 Monate Adalimumab+MTX 24 Monate Remission Niedrig Mittel Hoch Erkrankungsaktivität Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):2153

24 Was tun bei MTX - Versagen? ACR Anti-TNFs % Abatacept % Rituximab % Differenz Biologic-Placebo % Alle reduzieren die Röntgenprogression signifikant besser gegenüber MTX-Mono.

25 Wechsel von einem anti-tnf auf anderes anti-tnf Medikament ca. 30 Studien die sich mit dieser Thematik auseinander setzen (Intl J Adv in Rheum 2006;4) Studien sind nicht verblindet, kleine Fallzahlen, kurze Beobachtungsdauern Kein RCT Die Definition von Therapieversagen ist unterschiedlich Unterschiedliche Einschlußkritierien Der Wechsel scheint effektiv zu sein (?!) Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):297/299/303

26 Abatacept nach anti-tnf Versagen -ATTAIN Placebo Abatacept Patienten (%) ,5 10 ACR20 ACR50 ACR70 NEJM 2005;353:1114

27 Abatacept nach anti-tnf Versagen -ATTAIN - Prozent RCT Open-label 6 Monate 2 Jahre 3 Jahre ACR20 ACR50 ACR70 Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):699

28 Rituximab nach anti-tnf Versagen -Reflex - Arthritis Rheum 2006; 54:2793 Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):272

29 Wirkung von Rituximab bleibt auch nach wiederholter Gabe erhalten Zyklus 2. Zyklus 3. Zyklus Patienten (%) ACR20 ACR50 ACR70 Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):266

30 ACR 2007 Empfehlungen DMARDs 1. Hydroxychloroquin 2. Leflunomid 3. Methotrexat 4. Minocyclin 5. Sulfasalazin Biologics 1. Anti-TNF - Adalimumab -Etanercept -Infliximab 2. Abatacept 3. Rituximab Glukokortikoid-Empfehlung wird an anderer Stelle erfolgen (Osteoporose, Infektionen)

31 ACR 2007 Empfehlungen Wichtig für die Therapieentscheidung bei RA ist Erkrankungsdauer (< 6 Monate, > 6 Monate) Erkrankungsaktivität (DAS, SDAS, CDAI, Hauptsache Dokumentation der Krankheitsaktivität) Prognoseparameter (CRP, BSG, viele geschwollenen Gelenke, anti-ccp und RF positiv, frühe Erosionen)

32 ACR 2007 Empfehlungen DMARD naiv und Erkrankungsdauer < 6 Monaten Niedrige Aktivität Hohe Aktivität Gute Prognose Schlechte Prognose Gute Prognose Methotrexat Leflunomid Sulfasalazin Hydroxychloroquin Kein anti-tnf Methotrexat Leflunomid Sulfasalazin MTX + anti-tnf Methotrexat Leflunomid Sulfasalazin MTX+SSZ MTX+HCQ MTX+SSZ+HCQ 3 (6) Monate 3 Monate MTX + anti-tnf

33 ACR 2007 Empfehlungen DMARD naiv und Erkrankungsdauer > 6 Monaten Moderat Hohe Aktivität Gute Prognose Schlechte Prognose Methotrexat Leflunomid Sulfasalazin Kombinationen 3 Monate MTX + anti-tnf MTX + anti-tnf

34 Impfungen

35 Impfungen sind während einer anti-tnf oder Abatacept Therapie wahrscheinlich effektiv Anti-TNF Abatacept Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):1025 Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):943

36 Co-Morbidität Kardiovaskuläre Problematik

37 Erhöhte Rate an vaskulären Komplikationen bei Patienten mit RA Alter Rauchen Diabetes mel. Schlaganfall Prediktor RA Rheumaknoten Prednisolon alleine DMARDS Risiko für Apoplex 1,7 1,9 1,3 0,8 Männl. Geschlecht Niereninsuffizienz Art. Hypertonie Hyperlipidämie BMI Arthritis Rheum 2007; 54 (Suppl):684, 1006, 2185

38 Das 10-Jahres Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis bei RA Prozent Myokardinfarkt Ko RA Ko RA Jahre Arthritis Rheum 2007; 54 (Suppl): 2185

39 Serumkonzentration von CRP korreliert mit dem kardiovaskulären Risiko hs CRP Circulation. 2004;109:

40 Serumkonzentration von TNF korreliert mit dem kardiovaskulären Risiko 2,5 4,6 Relatives kardiovaskuläres Risiko 2,0 1,5 1,0 0 2,5 2,5-3 3,1 4,1 >4,1 TNF Konzentration [pg/ml) Circulation. 2000;101:

41 Herzinfarktrate ist bei Ansprechen auf anti-tnf deutlich reduziert 10 Rate an Myokardinfarkten pro 1000 Pat.-Jahre Arthritis Rheum 2007; 54 (Suppl): 1339 Arthritis Rheum 2007; 54 (Suppl): 1340 Arthritis Rheum 2007; 56: Nicht-ansprechen Ansprechen

42 Gefäßelastizität normalisiert sich unter einer anti-tnf Therapie 5 Elastizität Ko RA RA 0 Keine Therapie Anti-TNF Therapie Arthritis Rheum 2007; 54 (Suppl): 217

43 Tbc - Screening

44 Welcher Test auf Tbc vor Inititierung einer anti-tnf Therapie? PPD-Test erfaßt auch die in der Jugend mit Tbc immunisierten Patienten (78%) Quantiferon positive Pat. Könnten eine latente Tbc aufweisen (38%) in der Türkei (Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):1027). The T-SPOT Tbc-test may be useful as adjunct evaluation in PPD+ people, especially those with a history of BCG vaccination (Arthritis Rheum 2007; 56 (Suppl):1028).

45 Screening auf Tbc vor anti-tnf Therapie Screening vor Einleitung einer anti-tnf Therapie Sicher in der Kindheit BCG-Immunisiert Unklarer Impfstatus T-Zell Ag-Stimulation Quantiferon PPD Hauttest Rö-Thorax Rö-Thorax Falls Hochrisiko Quantiferon

46 Danke für Ihre Aufmerksamkeit