Secukinumab (Plaque-Psoriasis)

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1 IQWiG-Berichte Nr. 515 Secukinumab (Plaque-Psoriasis) Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse) Dossierbewertung Auftrag: A17-08 Version: 1.0 Stand:

2 Impressum Herausgeber: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Thema: Secukinumab (Plaque-Psoriasis) Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse) Auftraggeber: Gemeinsamer Bundesausschuss Datum des Auftrags: Interne Auftragsnummer: A17-08 Anschrift des Herausgebers: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im Mediapark Köln Tel.: Fax: berichte@iqwig.de Internet: ISSN: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - i -

3 Medizinisch-fachliche Beratung: Claus Garbe, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen Das IQWiG dankt dem medizinisch-fachlichen Berater für seinen Beitrag zur Dossierbewertung. Der Berater war jedoch nicht in die Erstellung der Dossierbewertung eingebunden. Für die Inhalte der Dossierbewertung ist allein das IQWiG verantwortlich. An der Dossierbewertung beteiligte Mitarbeiter des IQWiG 1 : Javid Ali Catharina Brockhaus Gertrud Egger Judith Gibbert Miriam Luhnen Cornelia Rüdig Dorothea Sow Volker Vervölgyi Schlagwörter: Secukinumab, Psoriasis, Nutzenbewertung Keywords: Secukinumab, Psoriasis, Benefit Assessment 1 Aufgrund gesetzlicher Datenschutzbestimmungen haben Mitarbeiter das Recht, ihrer Namensnennung nicht zuzustimmen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ii -

4 Inhaltsverzeichnis Seite Tabellenverzeichnis... vi Abbildungsverzeichnis... viii Abkürzungsverzeichnis... ix 1 Hintergrund Verlauf des Projekts Verfahren der frühen Nutzenbewertung Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Nutzenbewertung Kurzfassung der Nutzenbewertung Fragestellung Informationsbeschaffung und Studienpool Eingeschlossene Studien Studiencharakteristika Ergebnisse zum Zusatznutzen Eingeschlossene Endpunkte Verzerrungspotenzial Ergebnisse Subgruppen und andere Effektmodifikatoren Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Beurteilung des Zusatznutzens auf Endpunktebene Gesamtaussage zum Zusatznutzen Liste der eingeschlossenen Studien Kommentare zum Dossier des pharmazeutischen Unternehmers Kommentar zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Modul 3 A, Abschnitt 3.1) Kommentar zur Darstellung von Nutzen und Zusatznutzen (Modul 4 A) Fragestellung / Einschlusskriterien Methodik zur Bewertung der Aussagekraft der Nachweise sowie zur Informationssynthese und -analyse Indirekte Vergleiche Methodik und Ergebnisse der Informationsbeschaffung Informationsbeschaffung Studienpool Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iii -

5 Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien mit dem zu bewertenden Arzneimittel Studiendesign und Population Verzerrungspotenzial Ergebnisse Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen indirekte Vergleiche auf Basis randomisierter kontrollierter Studien Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen nicht randomisierte vergleichende Studien Kommentar zu Ergebnissen aus weiteren Unterlagen weitere Untersuchungen Kommentar zur abschließenden Bewertung der Unterlagen zum Nachweis des Zusatznutzens Beurteilung der Aussagekraft der Nachweise Beschreibung des Zusatznutzens einschließlich dessen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß / Angabe der Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht Kommentar zur Begründung für die Vorlage weiterer Unterlagen und Surrogatendpunkte Begründung für die Vorlage indirekter Vergleiche Begründung für die Vorlage nicht randomisierter vergleichender Studien und weiterer Untersuchungen Begründung für die Bewertung auf Grundlage der verfügbaren Evidenz, da valide Daten zu patientenrelevanten Endpunkten noch nicht vorliegen Verwendung von Surrogatendpunkten Kosten der Therapie Kommentar zur Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (Modul 3 A, Abschnitt 3.2) Beschreibung der Erkrankung und Charakterisierung der Zielpopulation Therapeutischer Bedarf GKV-Patienten in der Zielpopulation Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Kommentar zu den Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung (Modul 3 A, Abschnitt 3.3) Behandlungsdauer Verbrauch Kosten Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen Jahrestherapiekosten Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - iv -

6 3.2.6 Versorgungsanteile Konsequenzen für die Bewertung Zusammenfassung der Dossierbewertung Zugelassene Anwendungsgebiete Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Anzahl der Patienten in den für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung Literatur Anhang A Kaplan-Meier-Kurven für die Endpunkte Morbidität (PASI) und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (DLQI) bis Woche Anhang B Ergebnisse zu Nebenwirkungen Anhang C Darlegung potenzieller Interessenkonflikte (externe Sachverständige sowie Betroffene beziehungsweise Patientenorganisationen) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - v -

7 Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments... 2 Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Secukinumab... 4 Tabelle 3: Secukinumab Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens... 9 Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Secukinumab Tabelle 5: Studienpool RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 9: Angaben zum Studienverlauf RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 10: Verzerrungspotenzial auf Studienebene RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 11: Matrix der Endpunkte RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 12: Verzerrungspotenzial auf Studien- und Endpunktebene RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 13: Ergebnisse (Mortalität) RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 14: Ergebnisse (Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität [dichotom], Nebenwirkungen) RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 15: Ergebnisse (gesundheitsbezogene Lebensqualität, stetig) RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 16: Subgruppen (Abbruch wegen UE) RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 17: Ausmaß des Zusatznutzens auf Endpunktebene: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 18: Positive und negative Effekte aus der Bewertung von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester Tabelle 19: Secukinumab Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Tabelle 20: Secukinumab Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Tabelle 21: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation Tabelle 22: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Patient Tabelle 23: Häufige UE (in der SOC und im PT 4 % in mindestens einem Studienarm) RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vi -

8 Tabelle 24: Häufige SUE RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Tabelle 25: Häufige Abbrüche wegen UE (in der SOC und im PT 2 % in mindestens einem Studienarm) RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - vii -

9 Abbildungsverzeichnis Seite Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt Remission (PASI 100) aus PRIME Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt PASI 90 aus PRIME Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt PASI 75 aus PRIME Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für den Endpunkt DLQI (0 oder 1) aus PRIME Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - viii -

10 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung Bedeutung AM-NutzenV Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung AUC Area under the Curve BMI Body-Mass-Index BSA Body Surface Area (Körperoberfläche) CHMP Committee For Medicinal Products For Humane Use CONSORT Consolidated Standards of Reporting Trials DLQI Dermatology Life Quality Index EMA European Medicines Agency (Europäische Arzneimittel-Agentur) G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss GKV Gesetzliche Krankenversicherung HR Hazard Ratio IQWIG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen KI Konfidenzintervall LOCF Last Observation carried forward MCS Mental Component Summary (psychischer Summenscore) MI Multiple Imputation MID Minimal important Difference NAPSI Nail Psoriasis Severity Index NB-UVB Narrowband ultraviolett B (Schmalband Ultraviolett B-Licht [311nm]) OR Odds Ratio PASI Psoriasis Area and Severity Index PCS Physical Component Summary (körperlicher Summenscore) PT Preferred Term (bevorzugte Bezeichnung) pu pharmazeutischer Unternehmer PUVA Psoralen und Ultraviolett A-Licht RCT Randomized controlled Trial (randomisierte kontrollierte Studie) RR Relatives Risiko SGB Sozialgesetzbuch SF-36 Health Survey Short Form 36 SOC System Organ Class (Systemorganklasse) SUE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis UE unerwünschtes Ereignis ULN Upper Limit of Normal Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - ix -

11 1 Hintergrund 1.1 Verlauf des Projekts Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Secukinumab gemäß 35a Sozialgesetzbuch (SGB) V beauftragt. Der pharmazeutische Unternehmer (pu) hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmals zum ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Der pu hat jetzt für eine Teilpopulation (Teilpopulation A: erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind) eine erneute Nutzenbewertung wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beantragt. Die in der ersten Nutzenbewertung von Secukinumab bewertete Teilpopulation B (erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A-Licht) nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt) ist nicht Gegenstand dieser Bewertung (siehe Bewertung A15-20 [1] und A15-44 [2]). Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pu. Das Dossier wurde dem IQWiG am übermittelt. Die Verantwortung für die vorliegende Bewertung und für das Bewertungsergebnis liegt ausschließlich beim IQWiG. Die Bewertung wird zur Veröffentlichung an den G-BA übermittelt, der die Nutzenbewertung zur Anhörung stellt. Die Beschlussfassung über den Zusatznutzen erfolgt durch den G-BA im Anschluss an die Anhörung. Die vorliegende Bewertung wurde unter Einbindung externer Sachverständiger (einer Beraterin / eines Beraters zu medizinisch-fachlichen Fragen) erstellt. Diese Beratung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Krankheitsbild / Krankheitsfolgen, Therapieziele, Patienten im deutschen Versorgungsalltag, Therapieoptionen, therapeutischer Bedarf und Stand der medizinischen Praxis. Darüber hinaus konnte eine Einbindung im Projektverlauf zu weiteren spezifischen Fragen erfolgen. Die Bewertung wurde zudem unter Einbindung von Betroffenen beziehungsweise Patientenorganisationen erstellt. Diese Einbindung beinhaltete die schriftliche Beantwortung von Fragen zu den Themenbereichen Erfahrungen mit der Erkrankung, Notwendigkeit der Betrachtung spezieller Patientengruppen, Erfahrungen mit den derzeit verfügbaren Therapien für das Anwendungsgebiet, Erwartungen an eine neue Therapie und gegebenenfalls zusätzliche Informationen. Die Beteiligten außerhalb des IQWiG, die in das Projekt eingebunden wurden, erhielten keine Einsicht in das Dossier des pu. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 1 -

12 Für die vorliegende Nutzenbewertung war ergänzend zu den Angaben in den Modulen 1 bis 4 die Verwendung von Informationen aus Modul 5 des Dossiers des pu notwendig. Es handelte sich dabei um Informationen zu Studienmethodik und Studienergebnissen. Die entsprechenden Angaben wurden in den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung aufgenommen. 1.2 Verfahren der frühen Nutzenbewertung Die vorliegende Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung. Sie wird gemeinsam mit dem Dossier des pu (Module 1 bis 4) auf der Website des G-BA veröffentlicht. Im Anschluss daran führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren zu dieser Bewertung durch. Der G-BA trifft seinen Beschluss zur frühen Nutzenbewertung nach Abschluss des Stellungnahmeverfahrens. Durch den Beschluss des G-BA werden gegebenenfalls die in der Dossierbewertung dargestellten Informationen ergänzt. Weitere Informationen zum Stellungnahmeverfahren und zur Beschlussfassung des G-BA sowie das Dossier des pu finden sich auf der Website des G-BA ( 1.3 Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Die vorliegende Dossierbewertung gliedert sich in 5 Kapitel plus Anhänge. In Kapitel 2 bis 3 sind die wesentlichen Inhalte der Dossierbewertung dargestellt. Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt den Aufbau des Dokuments im Detail. Tabelle 1: Erläuterungen zum Aufbau des Dokuments Kapitel 2 Nutzenbewertung Abschnitt 2.1 Zusammenfassung der Ergebnisse der Nutzenbewertung Abschnitte 2.2 bis 2.6 Darstellung des Ergebnisses der Nutzenbewertung im Detail Angabe, ob und inwieweit die vorliegende Bewertung von der Einschätzung des pu im Dossier abweicht Abschnitt 2.7 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pu: Modul 3 A, Abschnitt 3.1 (Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie) Modul 4 A (Medizinischer Nutzen und medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen) Kapitel 3 Kosten der Therapie Abschnitte 3.1 und 3.2 Kommentare zu folgenden Modulen des Dossiers des pu: Modul 3 A, Abschnitt 3.2 (Anzahl der Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen) Modul 3 A, Abschnitt 3.3 (Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung) Abschnitt 3.3 Zusammenfassung der daraus entstehenden Konsequenzen für die Bewertung Kapitel 4 Zusammenfassung der Dossierbewertung Abschnitte 4.1 bis 4.5 Zusammenfassung der wesentlichen Aussagen als Bewertung der Angaben im Dossier des pu nach 4 Absatz 1 AM-NutzenV [3] AM-NutzenV: Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung; pu: pharmazeutischer Unternehmer Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 2 -

13 Die Kommentierung der Angaben im Dossier des pu erfolgte unter Berücksichtigung der Anforderungen, die in den vom G-BA bereitgestellten Dossiervorlagen beschrieben sind (siehe Verfahrensordnung des G-BA [4]). Bei Abschnittsverweisen, die sich auf Abschnitte im Dossier des pu beziehen, ist zusätzlich das betroffene Modul des Dossiers angegeben. Abschnittsverweise ohne Angabe eines Moduls beziehen sich auf den vorliegenden Bericht zur Nutzenbewertung. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 3 -

14 2 Nutzenbewertung 2.1 Kurzfassung der Nutzenbewertung Hintergrund Der G-BA hat das IQWiG mit der Nutzenbewertung des Wirkstoffs Secukinumab gemäß 35a SGB V beauftragt. Der pu hat für den zu bewertenden Wirkstoff erstmals zum ein Dossier zur frühen Nutzenbewertung vorgelegt. Dieses wurde in der Dossierbewertung A15-20 sowie dem zugehörigen Addendum A15-44 bewertet. Der pu hat jetzt für eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebietes eine erneute Nutzenbewertung wegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beantragt. Die Bewertung erfolgte auf Basis eines Dossiers des pu. Das Dossier wurde dem IQWiG am übermittelt. Fragestellung Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Secukinumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind. Aus dem zugelassenen Anwendungsgebiet von Secukinumab ergeben sich aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie 2 Teilpopulationen. Für die vorliegende Bewertung ist lediglich die Teilpopulation der Patienten, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind, relevant. Für diese hat der G-BA die in Tabelle 2 dargestellte zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Tabelle 2: Fragestellung der Nutzenbewertung von Secukinumab Indikation Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind c Zweckmäßige Vergleichstherapie a,b Fumarsäureester oder Ciclosporin oder Methotrexat oder Phototherapie (Balneotherapie, orale PUVA, NB- UVB) a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pu aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pu fett markiert. b: Die Dosierung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sollte den Empfehlungen der maßgeblichen Fachinformationen entsprechen. Es soll ein dosisfairer Vergleich unter Ausreizung der zulassungskonformen Dosierung (sofern verträglich) vorgenommen werden. c: Diese Population ist lediglich eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebietes. Sie umfasst alle Patienten des zugelassenen Anwendungsgebietes abzüglich der erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt. G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NB-UVB: Schmalband Ultraviolett B-Licht; PUVA: Psoralen Ultraviolett A-Licht; pu: pharmazeutischer Unternehmer Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 4 -

15 Der pu folgt der Festlegung des G-BA und benennt aus den genannten Optionen Fumarsäureester. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pu im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden RCT mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Ergebnisse In die Nutzenbewertung wird die Studie CAIN457ADE06 (im Folgenden PRIME genannt) eingeschlossen. Bei der Studie PRIME handelt es sich um eine randomisierte, offene Parallelgruppenstudie, in der Secukinumab mit Fumarsäureester verglichen wurde. In die Studie PRIME wurden erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die bisher keine systemische Therapie erhalten hatten, eingeschlossen. Die Patienten sollten seit mindestens 6 Monaten erkrankt sein und durch vorhergehende Behandlungen mit topischen Therapien nur unzureichend therapiert worden sein. Der Schweregrad der Psoriasis war in der Studie definiert über einen Psoriasis Area and Severity Index (PASI) > 10, eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area [BSA]) von > 10 % sowie einen Dermatology Life Quality Index (DLQI) von > 10. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung zu Secukinumab oder Fumarsäureester zugeteilt. Die Gesamtpopulation der Studie umfasste 202 Patienten (105 Patienten im Secukinumab-Arm und 97 Patienten im Fumarsäureester-Arm). Die Gabe von Secukinumab entsprach den Anforderungen der Fachinformation. Die Patienten im Fumarsäureester-Arm erhielten nach festgelegtem Titrationsschema täglich oral Fumarsäureester, beginnend mit einer niedrigen Dosis und einer Steigerung der Dosis bis zum Erreichen eines vorab definierten Therapieziels. Das Titrationsschema entsprach den Anforderungen der Fachinformation. Die Behandlung mit Secukinumab oder Fumarsäureester sollte in beiden Studienarmen über 24 Wochen erfolgen. Folgetherapien bei Abbruch der Therapie oder Beendigung der Studienteilnahme waren nicht eingeschränkt. Das Verzerrungspotenzial auf Studienebene wird als niedrig eingestuft. Auf Endpunktebene wird das Verzerrungspotenzial für alle Endpunkte als hoch eingeschätzt. Ergebnisse Aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials auf Endpunktebene und aufgrund des gleichzeitigen Vorliegens nur einer Studie, lassen sich für alle Endpunkte zunächst maximal Anhaltspunkte, beispielsweise für einen Zusatznutzen, ableiten. Aufgrund der sehr großen Effekte bei den Endpunkten Remission (PASI 100), Abbruch wegen UE, Erkrankungen des Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 5 -

16 Gastrointestinaltrakts und Hitzegefühl werden im Folgenden für diese Endpunkte Hinweise abgeleitet. Mortalität Gesamtmortalität Bis zur Behandlungswoche 24 trat in der Studie PRIME kein Todesfall auf. Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Morbidität Remission (PASI 100) Für den Endpunkt Remission, erhoben mit dem PASI 100, zeigt sich ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Für diesen Endpunkt liegt zwar ein endpunktbezogen hohes Verzerrungspotenzial vor. Unter Berücksichtigung der Größe des beobachteten Effekts wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass der Effekt, auch in seinem Ausmaß, allein auf eine systematische Verzerrung zurückzuführen ist. Insgesamt ergibt sich deshalb ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester für den Endpunkt Remission (PASI 100). Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) 100 Für den Endpunkt NAPSI 100 lagen keine verwertbaren Daten vor. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Gesundheitsbezogene Lebensqualität DLQI (0 oder 1) Für den Endpunkt DLQI (0 oder 1) zeigt sich ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Daraus ergibt sich unter Berücksichtigung des endpunktbezogen hohen Verzerrungspotenzials ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Health Survey Short Form 36 (SF-36) Für den SF-36 wurde jeweils der körperliche Summenscore (Physical Component Summary, PCS) und der psychische Summenscore (Mental Component Summary, MCS) einzeln betrachtet. Berücksichtigt wurde jeweils die Mittelwertdifferenz der Änderung von Studienbeginn bis Woche 24. Bei Betrachtung der Mittelwertdifferenzen zeigt sich weder für den PCS noch für den MCS ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester, ein Zusatznutzen ist damit für den Endpunkt SF-36 nicht belegt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 6 -

17 Nebenwirkungen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) Für den Endpunkt SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Secukinumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE) Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigt sich ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Zusätzlich zeigt sich für diesen Endpunkt ein Hinweis auf eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter. Für Patienten < 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Secukinumab. Für diesen Endpunkt liegt zwar ein endpunktbezogen hohes Verzerrungspotenzial vor. Unter Berücksichtigung der Größe des beobachteten Effekts wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass der Effekt, auch in seinem Ausmaß, allein auf eine systematische Verzerrung zurückzuführen ist. Insgesamt ergibt sich deshalb ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Für Patienten 65 Jahre zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Das Ergebnis für die Gesamtpopulation ist statistisch signifikant. Da nur ein Hinweis auf und kein Beleg für eine Effektmodifikation vorliegt, ist der Zusatznutzen von Secukinumab für Patienten 65 Jahre nicht grundsätzlich infrage zu stellen, jedoch mit größerer Unsicherheit behaftet. Deswegen wird die Aussagesicherheit von Hinweis auf Anhaltspunkt herabgestuft. In der vorliegenden Datensituation kann das Ausmaß für Patienten 65 Jahre weder anhand des Effektschätzers der Studie noch anhand des Effektschätzers der Subgruppe bestimmt werden. Somit ergibt sich für Patienten 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden nicht quantifizierbaren Ausmaßes. Spezifische UE Für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Secukinumab, ein höherer oder geringerer Schaden ist damit nicht belegt. Für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Daraus ergibt sich unter Berücksichtigung des Verzerrungspotenzials ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Für die Endpunkte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Hitzegefühl zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Für diese Endpunkte liegen zwar ein endpunktbezogen hohes Verzerrungspotenzial vor. Unter Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 7 -

18 Berücksichtigung der Größe der beobachteten Effekte wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass die Effekte, auch in ihrem Ausmaß, allein auf eine systematische Verzerrung zurückzuführen ist. Insgesamt ergibt sich deshalb jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens, Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen Auf Basis der dargestellten Ergebnisse werden die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß des Zusatznutzens des Wirkstoffs Secukinumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt bewertet: In der Gesamtschau verbleiben ausschließlich positive Effekte für Secukinumab im Vergleich zu Fumarsäureester. Unter den positiven Effekten ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen in der Kategorie Morbidität für den Endpunkt Remission (PASI 100). Darüber hinaus zeigt sich in der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität für den Endpunkt DLQI (0 oder 1) ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen. In der Kategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen ergeben sich weitere positive Effekte. Für den Endpunkt Abbruch wegen UE ergibt sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden beträchtlichen Ausmaßes für Patienten < 65 Jahre, für Patienten 65 Jahre ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden nicht quantifizierbaren Ausmaßes. Für die Endpunkte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Hitzegefühl ergibt sich jeweils ein Hinweis auf einen geringeren Schaden beträchtlichen Ausmaßes. Für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems liegt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden beträchtlichen Ausmaßes vor. Zusammenfassend gibt es für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie und /oder Phototherapie geeignet sind, einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Secukinumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Fumarsäureester. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung von Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens von Secukinumab. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 8 -

19 Tabelle 3: Secukinumab Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Indikation Zweckmäßige Vergleichstherapie a,b Wahrscheinlichkeit und Ausmaß des Zusatznutzens Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind c Fumarsäureester oder Ciclosporin oder Methotrexat oder Phototherapie (Balneotherapie, orale PUVA, NB- UVB) Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pu aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pu fett markiert. b: Die Dosierung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sollte den Empfehlungen der maßgeblichen Fachinformationen entsprechen. Es soll ein dosisfairer Vergleich unter Ausreizung der zulassungskonformen Dosierung (sofern verträglich) vorgenommen werden. c: Diese Population ist lediglich eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebietes. Sie umfasst alle Patienten des zugelassenen Anwendungsgebietes abzüglich der erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt. G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NB-UVB: Schmalband Ultraviolett B-Licht; PUVA: Psoralen Ultraviolett A-Licht; pu: pharmazeutischer Unternehmer Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G-BA. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) - 9 -

20 2.2 Fragestellung Das Ziel des vorliegenden Berichts ist die Bewertung des Zusatznutzens von Secukinumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind. Aus dem zugelassenen Anwendungsgebiet von Secukinumab ergeben sich aus der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie 2 Teilpopulationen (siehe Abschnitt 1.1 und die Bewertungen A15-20 und A15-44 [1,2]). Für die vorliegende Bewertung ist lediglich die Teilpopulation der Patienten, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind, relevant. Für diese hat der G-BA die in Tabelle 4 dargestellte zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Tabelle 4: Fragestellung der Nutzenbewertung von Secukinumab Indikation Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind c Zweckmäßige Vergleichstherapie a,b Fumarsäureester oder Ciclosporin oder Methotrexat oder Phototherapie (Balneotherapie, orale PUVA, NB- UVB) a: Dargestellt ist jeweils die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. In den Fällen, in denen der pu aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen eine Vergleichstherapie auswählen kann, ist die entsprechende Auswahl des pu fett markiert. b: Die Dosierung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sollte den Empfehlungen der maßgeblichen Fachinformationen entsprechen. Es soll ein dosisfairer Vergleich unter Ausreizung der zulassungskonformen Dosierung (sofern verträglich) vorgenommen werden. c: Diese Population ist lediglich eine Teilpopulation des zugelassenen Anwendungsgebietes. Sie umfasst alle Patienten des zugelassenen Anwendungsgebietes abzüglich der erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA nur unzureichend angesprochen haben, oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien vorliegt. G-BA: Gemeinsamer Bundesausschuss; NB-UVB: Schmalband Ultraviolett B-Licht; PUVA: Psoralen Ultraviolett A-Licht; pu: pharmazeutischer Unternehmer Der pu benennt Fumarsäureester als zweckmäßige Vergleichstherapie für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie und / oder Phototherapie geeignet sind. Er folgt damit der Festlegung des G-BA, der für diese Fragestellung neben Fumarsäureester mit Ciclosporin oder Methotrexat oder Phototherapie (Balneotherapie, orale PUVA, NB-UVB) weitere Therapieoptionen als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt hat. Die Bewertung wird anhand patientenrelevanter Endpunkte auf Basis der vom pu im Dossier vorgelegten Daten vorgenommen. Für die Ableitung des Zusatznutzens werden RCT mit einer Mindestdauer von 24 Wochen herangezogen. Dies entspricht den Einschlusskriterien des pu. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

21 2.3 Informationsbeschaffung und Studienpool Der Studienpool der Bewertung wurde anhand der folgenden Angaben zusammengestellt: Quellen des pu im Dossier: Studienliste zu Secukinumab (Stand zum ) bibliografische Recherche zu Secukinumab (letzte Suche am ) Suche in Studienregistern zu Secukinumab (letzte Suche am ) Überprüfung der Vollständigkeit des Studienpools durch: Suche in Studienregistern zu Secukinumab (letzte Suche am ) Durch die Überprüfung wurde keine zusätzliche relevante Studie identifiziert Eingeschlossene Studien In die Nutzenbewertung wird die in der folgenden Tabelle 5 aufgeführte Studie eingeschlossen. Tabelle 5: Studienpool RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Studie CAIN457ADE06 (PRIME b ) Studie zur Zulassung des zu bewertenden Arzneimittels (ja / nein) Studienkategorie Gesponserte Studie a Studie Dritter (ja / nein) (ja / nein) nein ja nein a: Studie, für die der Unternehmer Sponsor war. b: Die Studie wird in den folgenden Tabellen mit dieser Kurzbezeichnung genannt. RCT: randomisierte kontrollierte Studie; vs.: versus Der Studienpool für die Nutzenbewertung von Secukinumab stimmt mit demjenigen des pu überein. In der eingeschlossenen Studie CAIN457ADE06 (nachfolgend nur noch PRIME genannt) wurde Secukinumab direkt mit Fumarsäureester verglichen. Abschnitt 2.6 enthält eine Liste der Quellen für die eingeschlossenen Studien Studiencharakteristika Tabelle 6 und Tabelle 7 beschreiben die Studien zur Nutzenbewertung. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

22 Tabelle 6: Charakterisierung der eingeschlossenen Studie RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Studie Studiendesign Population Interventionen (Zahl der randomisierten Patienten) PRIME RCT, offen, parallel Erwachsene ( 18 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PASI-Score > 10, BSA > 10 % und DLQI > 10) zu Studienbeginn Diagnose der Erkrankung mindestens 6 Monate vor Randomisierung alleinige topische Behandlung nicht mehr ausreichend ohne bisherige systemische Therapie Secukinumab (N = 105) Fumarsäureester (N = 97) Studiendauer Screening: 1 4 Wochen Behandlung: 24 Wochen Ort und Zeitraum der Durchführung 33 Studienzentren in Deutschland 04/ /2016 Primärer Endpunkt; sekundäre Endpunkte a primär: PASI 75 Response zu Woche 24 sekundär: Remission (PASI 100 Response), Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität, UE a: Primäre Endpunkte beinhalten Angaben ohne Berücksichtigung der Relevanz für diese Nutzenbewertung. Sekundäre Endpunkte beinhalten ausschließlich Angaben zu relevanten verfügbaren Endpunkten. BSA: Körperoberfläche; DLQI: Dermatology Life Quality Index; N: Anzahl randomisierter Patienten; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; UE: unerwünschtes Ereignis; vs.: versus Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

23 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Studie Intervention Vergleich PRIME Secukinumab 300 mg, 2 x 150 mg Tägliche Dosis nach Titrationsschema a s. c. in den Wochen 0, 1, 2, 3, 4, 8, Fumarsäureester INITIAL b : 12, 16 und 20 Woche 0: eine Tablette abends Woche 1: je eine Tablette morgens und abends keine Dosisanpassungen erlaubt Woche 2: je eine Tablette morgens, mittags und abends (bis die letzte Tablette eines 40-Tabletten-Blisters konsumiert wurde) Fumarsäureester c : Woche 2 3: eine Tablette abends Woche 4: je eine Tablette morgens und abends Woche 5: je eine Tablette morgens, mittags und abends Woche 6: je eine Tablette morgens und mittags und zwei Tabletten abends Woche 7: zwei Tabletten morgens, eine Tablette mittags, zwei Tabletten abends Woche 8 24: je zwei Tabletten morgens, mittags und abends Vorbehandlung: erlaubte Vorbehandlung: topische Psoriasis Behandlung bis maximal 2 Wochen vor Randomisierung systemische Kortikosteroide (oral, i. v., intramuskulär, s. c., intraartikulär, transdermal) für weniger als 8 Wochen angewendet, mindestens 4 Wochen vor Randomisierung abgesetzt Phototherapie (z. B. UVA, UVB, Balneophototherapie ohne Psoralen oder andere UVverstärkende Badezusätze) bis maximal 2 Wochen vor Randomisierung nicht erlaubte Vorbehandlung: Biologika, die IL-17A oder IL-17RA als Target haben immunmodulierende Wirkstoffe (z. B. Alefacept, Efalizumab, Adalimumab, Infliximab, Ustekinumab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab, Methotrexat, Ciclosporin, Cyclophosphamid) systemische Kortikosteroide (oral, i. v., intramuskulär, s. c., intraartikulär, transdermal) für mehr als 8 Wochen angewendet Fumarsäureester systemische Psoriasis Behandlung (z. B. Retinoide) Photochemotherapie (z. B. PUVA oder Balneophototherapie mit Psoralen oder anderen UVverstärkenden Badezusätzen) Begleitbehandlung: erlaubte Begleitbehandlung: Medikamente, die zur Verschlechterung der Psoriasis führen können (z. B. Betablocker, Lithium) mindestens 4 Wochen vor Randomisierung in stabiler Dosis Emollentien gegen Schuppung und / oder Juckreiz ohne pharmakologisch wirksame Bestandteile nicht erlaubte Begleitbehandlung: Lebendimpfstoffe topische Behandlung mit schwach bis stark wirksamen Kortikosteroiden d zytostatische Wirkstoffe, Wirkstoffe mit nephrotoxischem Potenzial (Fortsetzung) Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

24 Tabelle 7: Charakterisierung der Intervention RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester (Fortsetzung) a: Dosiserhöhung war möglich aufgrund der Entscheidung des Prüfarztes aus folgenden Gründen: bei Nichterreichen des Therapieziels einer mittleren Verbesserung des PASI-Scores im Vergleich zu Studienbeginn von 75 %, nach Dosisreduktion und Nichterreichen des Therapieziels oder nach bereits erreichtem Therapieziel, wenn der Vorteil der Dosiserhöhung höher einzuschätzen ist als das Risiko für UE. b: setzt sich zusammen aus: 30 mg Dimethylfumarat, 67 mg Ethylhydrogenfumarat Calciumsalz, 5 mg Ethylhydrogenfumarat Magnesiumsalz, 3 mg Ethylhydrogenfumarat Zinksalz c: setzt sich zusammen aus: 120 mg Dimethylfumarat, 87 mg Ethylhydrogenfumarat Calciumsalz, 5 mg Ethylhydrogenfumarat Magnesiumsalz, 3 mg Ethylhydrogenfumarat Zinksalz d: je nach Wirkstärke und Körperregion 2 Wochen bis 1 Tag vor Randomisierung abgesetzt DLQI: Dermatology Life Quality Index; IL-17A: Interleukin-17A; IL-17RA: Interleukin-17 Rezeptor A; i. v.: intravenös; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; PUVA: Psoralen und Ultraviolett A-Licht; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; s. c.: subkutan; UE: unerwünschtes Ereignis; UVA: Ultraviolett A-Licht; UVB: Ultraviolett B-Licht; vs.: versus Bei der Studie PRIME handelt es sich um eine randomisierte, offene Parallelgruppenstudie, in der Secukinumab mit Fumarsäureester verglichen wurde. Die Studie wurde in 33 Studienzentren in Deutschland durchgeführt. In die Studie wurden erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die bisher keine systemische Therapie erhalten hatten, eingeschlossen. Die Patienten sollten seit mindestens 6 Monaten erkrankt sein und durch vorhergehende Behandlungen mit topischen Therapien nur unzureichend therapiert worden sein. Der Schweregrad der Psoriasis war in der Studie definiert über einen Psoriasis Area and Severity Index (PASI) > 10, eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area [BSA]) von > 10 % sowie einen Dermatology Life Quality Index (DLQI) von > 10. Die in der Studie untersuchte Population entspricht der für die Fragestellung relevanten Population. Die eingeschlossenen Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung zu Secukinumab oder Fumarsäureester zugeteilt. Die Gesamtpopulation in der Studie umfasste 202 Patienten (105 Patienten im Secukinumab-Arm und 97 Patienten im Fumarsäureester-Arm). Die Patienten im Secukinumab-Arm erhielten subkutan 300 mg Secukinumab zu den Wochen 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16 und 20. Dosisanpassungen waren nicht erlaubt. Dies entspricht den Anforderungen der Fachinformation [5]. Die Patienten im Fumarsäureester-Arm erhielten nach festgelegtem Titrationsschema (siehe Tabelle 7) täglich oral Fumarsäureester, beginnend mit einer niedrigen Dosis und einer Steigerung der Dosis bis zum Erreichen des Therapieziels. Das Titrationsschema entspricht den Anforderungen der Fachinformation [6]. Das Therapieziel war dabei definiert als eine Verbesserung des PASI um 75 % (PASI 75 Response). Wurde das Therapieziel erreicht, sollte die Dosis auf die minimal nötige Dosis zur Erhaltung des Therapieziels reduziert werden. Es lag aber im Ermessen des Prüfarztes, die Dosis zu erhalten oder weiter zu steigern, wenn der Vorteil für den Patienten größer war als das Risiko unerwünschter Ereignisse. Sofern das Therapieziel nicht erreicht werden konnte, lag es im Ermessen des Prüfarztes, eine Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

25 Verbesserung des PASI um 50 % bei einem gleichzeitigen DLQI von 5 als Therapieziel festzulegen. Da das Therapieziel als Verbesserung des PASI um 75 % definiert war, ist es möglich, dass nicht bei allen Patienten die Fumarsäureester-Dosis bis zum individuell bestmöglichen Therapieerfolg auftitriert wurde und damit eine Benachteiligung in der Erreichung der Remission in diesem Behandlungsarm vorlag. Dies führt zu einer Unsicherheit in der Interpretation der Endpunkte, die über eine PASI 75 Response hinausgehen, z. B. PASI 100 und DLQI (0 oder 1) (siehe auch Abschnitte und ). Gemäß der Fachinformation [6] musste die Fumarsäureester-Dosis bei Patienten, deren Lymphozytenzahl auf < 700/µl sank sofort halbiert werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatininanstieg über den Normwert (> 1-mal Upper Limit of Normal [ULN]) sollte die Therapie sofort abgebrochen werden, es sei denn der Prüfarzt sah diesen Anstieg als klinisch irrelevant an. Die Fachinformation sieht dagegen bei jedem Kreatininanstieg über die Norm einen Therapieabbruch vor. Jedoch sind die Referenzwerte nicht einheitlich definiert, sodass diese Abweichung für die vorliegende Nutzenbewertung ohne Konsequenz bleibt. Vorherige Medikation, die für die Gesundheit der Patienten als notwendig erachtet wurde und nicht Bestandteil der Psoriasis-Behandlung waren, konnte weitergeführt werden. Darüber hinaus waren Emollentien ohne pharmakologisch wirksame Bestandteile als Begleitmedikation erlaubt. Gegen die Plaque-Psoriasis gerichtete systemische Therapien waren weder als Vor- noch als Begleitbehandlung erlaubt. Photo- bzw. Photochemotherapie (z. B. PUVA oder Balneophototherapie) und topische Behandlungen mit pharmakologisch wirksamen Bestandteilen waren in der Begleittherapie nicht erlaubt. Die Behandlung mit Secukinumab oder Fumarsäureester sollte in beiden Studienarmen über 24 Wochen erfolgen. Folgetherapien bei Abbruch der Therapie oder Beendigung der Studienteilnahme waren nicht eingeschränkt. Primärer Endpunkt der Studie war die PASI 75 Response, d. h. eine Verbesserung des Psoriasis-Scores um mindestens 75 % zu Woche 24 gegenüber dem Ausgangsbefund. Relevante sekundäre Endpunkte waren Remission (PASI 100 Response), Symptomatik, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen. Die eingeschlossenen Endpunkte wurden mit Ausnahme der Endpunkte zu Nebenwirkungen bis zu 24 Wochen erfasst. Die Nebenwirkungen wurden bis 30 Tage nach der letzten Studienmedikation oder der letzten Studienvisite erfasst. Tabelle 8 zeigt die Charakteristika der Patienten in den eingeschlossenen Studien. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

26 Tabelle 8: Charakterisierung der Studienpopulation RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Studie Secukinumab Fumarsäureester Charakteristika Kategorie PRIME N a = 105 N a = 97 Alter [Jahre], MW (SD) 43 (14) 42 (13) Geschlecht [w / m], % 38 / / 62 BMI [kg/m 2 ], MW (SD) 29,3 (6,7) 29,6 (7,6) Ethnie, n (%) kaukasisch 102 (97,1) 97 (100,0) schwarz 1 (1,0) 0 (0) asiatisch 2 (1,9) 0 (0) andere 0 (0) 0 (0) Raucherstatus, n (%) niemals 32 (30,5) 30 (30,9) aktuell 55 (52,4) 56 (57,7) ehemalig 18 (17,1) 11 (11,3) Zeit seit der ersten Diagnose [Jahre], 16,2 (12,7) 16,4 (13,2) MW (SD) bekannte Psoriasis-Arthritis, n (%) 4 (3,8) 8 (8,2) vorherige topische Medikation, n (%) 105 (100.0) 97 (100.0) Befall von Fingernägeln, n (%) 56 (53,3) 49 (51,6) Befall von Fußnägeln, n (%) 50 (47,6) 42 (44,2) Therapieabbruch b, n (%) 6 (5,7) 54 (55,7) a: Anzahl randomisierter Patienten. Werte, die auf anderen Patientenzahlen basieren, werden in der entsprechenden Zeile gekennzeichnet, wenn die Abweichung relevant ist. b:ein Therapieabbruch wurde in der Studie als ein Studienabbruch angesehen. Patienten, die die Therapie abbrachen, sollten jedoch zu Woche 24 zu einer letzten Visite erscheinen. Den Studienunterlagen nach, sollten bei dieser Visite Daten zu allen relevanten Endpunkten erhoben werden. Von den Patienten, die die Therapie abbrachen, erschienen 5 Patienten zur Visite zu Woche 24. Der Hauptgrund für einen Therapieabbruch im Fumarsäureester-Arm waren unerwünschte Ereignisse (32 von 54 Patienten, 59 %). BMI: Body-Mass-Index; MW: Mittelwert; m: männlich; n: Anzahl Patienten in der Kategorie; N: Anzahl randomisierter (bzw. eingeschlossener) Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; vs.: versus; w: weiblich Die Patientencharakteristika sind zwischen den beiden Studienarmen hinreichend vergleichbar. Die Patienten in der Studie PRIME waren im Mittel knapp über 40 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten war männlich und kaukasisch. Der Body-Mass-Index (BMI) lag im Mittel bei knapp 30 kg/m 2 in beiden Studienarmen. Die Hälfte der Patienten waren aktuelle Raucher. Bei den Patienten wurde die Plaque-Psoriasis im Mittel vor ungefähr 16 Jahren das erste Mal festgestellt und bei wenigen Patienten ist zusätzlich eine Psoriasis- Arthritis bekannt. Bei jeweils der Hälfte der Patienten lag ein Befall der Plaque-Psoriasis an Fingernägeln bzw. an Fußnägeln vor. Alle Patienten wurden vor Einschluss in die Studie mit topischer Medikation behandelt. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

27 Im Verlauf der Studie brachen mehr als die Hälfte der Patienten im Fumarsäureester-Arm die Behandlung und damit die Studie ab. Der Hauptgrund für einen Therapieabbruch waren dabei unerwünschte Ereignisse. Im Vergleich dazu brachen im Secukinumab-Arm insgesamt lediglich etwa 6 % der Patienten die Behandlung und die Studie ab. Tabelle 9 zeigt die mittlere / mediane Behandlungsdauer der Patienten. Tabelle 9: Angaben zum Studienverlauf RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Studie Secukinumab Fumarsäureester Dauer Studienphase Endpunktkategorie PRIME N a = 105 N a = 95 Behandlungsdauer [Tage] Median [Min; Max] 168 [44; 193] 120 [1; 180] Mittelwert (SD) 165 (23) 113 (59) a: Angaben beziehen sich auf die Patientenzahlen der Sicherheitsanalyse. Max: Maximum; Min: Minimum; N: Anzahl ausgewerteter Patienten; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; SD: Standardabweichung; vs.: versus Aufgrund der großen Unterschiede in den Therapie- bzw. Studienabbruchraten zwischen den Behandlungsarmen, war die mediane Behandlungsdauer im Secukinumab-Arm mit 168 Tagen deutlich länger als die im Fumarsäureester-Arm (120 Tage). Daraus ergeben sich unterschiedliche Beobachtungsdauern für die Endpunkte. Tabelle 10 zeigt das Verzerrungspotenzial auf Studienebene. Tabelle 10: Verzerrungspotenzial auf Studienebene RCT, direkter Vergleich: Secukinumab vs. Fumarsäureester Studie Adäquate Erzeugung der Randomisierungssequenz Verdeckung der Gruppenzuteilung Patient Verblindung Behandelnde Personen Ergebnisunabhängige Berichterstattung Keine sonstigen Aspekte Verzerrungspotenzial auf Studienebene CAIN457ADE06 ja ja nein nein a ja nein b niedrig (PRIME) a: verblindete Endpunkterhebung für PASI und NAPSI b: Bei einem Großteil der Patienten im Fumarsäureester-Arm (70,1 %) ergab sich in der Studie eine Protokollverletzung durch eine nicht protokollgemäße Anwendung des Präparats. Weitere Informationen dazu sind den Studienunterlagen nicht zu entnehmen. RCT: randomisierte kontrollierte Studie; vs.: versus Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)