Screening nach neuen Wirkstoffen was kann man von computer- basierten Methoden erwarten?
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- Theresa Baum
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1 Screening nach neuen Wirkstoffen was kann man von computer- basierten Methoden erwarten? Prof. Dr. Wolfgang Sippl Institut für Pharmazie Martin-Luther-Universität alle-wittenberg Wirkstofforschung heute
2 oher Aufwand Steigende Kosten 1000 Mio $ Arzneimittel Entwicklungsphasen Zulassung 2 Klinische Phasen 10 Präklinische Forschung 5 1 Phase III Phase II Phase I 20 > neue Verbindungen Jahre Wie Wirkstoffe effizient finden? Wirkstoffforschung ist Die Suche nach der adel im euhaufen 2
3 Eine Lösung? L Computer-Aided Drug Design Erste Computer-Grafik Systeme (Tektronix, Silico Graphics, ) Eine Lösung? L Computer-Aided Drug Design Erste Computer-Grafik Systeme (Tektronix, Silico Graphics, )
4 Eine Lösung? L Computer-Aided Drug Design euer ype in den 80ern: CADD Expectation Time
5 Fortune 1981: ext industrial revolution Time Einsatz CADD heute
6 Glivec R R it PKC ptimierter it - Leitstruktur Amide ATP Mimic Imatinib (Glivec ) BCR-ABL Tyrosin Kinase Inhibitor (u.a. PDGFR, c-kit,...) Blockiert die Tyrosin Kinase BCR-ABL die in - 90% aller chronischen myeloiden Leukämie Fälle F überaktiv ist (Gendefekt( Gendefekt,, Philadelphia Chromosom) Protein-Ligand Kristallstruktur Die frühzeitige Aufklärung der 3D Struktur der cabl Kinase lieferte inweise für die ptimierung des Wirkstoffes
7 Imatinib Imatinib Wie lassen sich effizient neue Wirkstoffe mit computer-basierten Methoden finden?
8 Virtuelles Screening Substanzdatenbanken Protein 3D Struktur Sortierung Biologische Testung Virtuelles Screening Verwaltung großer Datenbanken mit verfügbaren Verbindungen Filterung Arzneistoff-ähnlicher Verb. Suche nach chemisch ähnlichen Verb. mit hoher Chance auf biol. Aktivität Suche nach Verb. mit ilfe eines Pharmakophormodells Docking von Verb. in 3D Strukturen von Targetproteinen Auswahl von Verb. für biol. Testung
9 Suchmethoden für f r Moleküle Graphen Molekulare Felder D A Ar D 3D Pharmakophore Form Fragmente 3-Punkt Pharmakophore 3 + Atom Pfade 2D- Fingerprints 2D- Fingerprints Pharmakophor Modelle Chemische Features die für die Auslösung des biol. Effekts relevant sind Ligand-basierte Pharmakophormodelle: Vergleich mehrerer Moleküle Struktur-basierte Pharmakophormodelle
10 Strukur-basierter Pharmakophor Anordnung von chemischen Features, die für die biol. Wirkung relevan sind Chemische Features: - Electrostatische WW - -Brücken - ydrophobe WW LigandScout, Inteligand Protein-Ligand Docking/Scoring Ligand Docking und Scoring Score Bindungsstärke? Sampling Problem Scoring Problem
11 Genauigkeit Docking Reproduktion der experimentell bestimmten Ligand-Struktur ,00% ,00% umbers < 2.5 Å RMSD: GLD/ Goldscore 78% ParaDocks 79% GLD/ Chemscore 69% 80,00% 60,00% Cumlative % ,00% 60 20,00% 0 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 10,00 und größer RMSD -bis Maß RMSD für Genauigkeit ~800 Protein-Ligand Komplexe,00% Vorhersage der Bindungsstärke Score
12 Virtuelles Screening als effiziente Methode zur Auffindung erster biologisch aktiver Verbindungen Beispiel: : iston-arginin Methyltransferase PRMT1 iston-methyltransferasen Arg/Lys Methylierung reguliert die Interaktion der istone mit der DA und steuert die epigenetische Regulation istone Arginine Methyltransferases (PRMT) PRMTs sind SAM abhängige Enzyme Methylieren istone und icht-istonproteine 2 C S PRMTs 2 C S 3 + C 3 SAM + Arg---istone SA + -Methyl-Arg---istone So, CW et al. at. Cell. Biol. 10, 1208, 2007
13 hprmt1 mit Kofaktor SAM und Arg iston Substrat Bindungstasche rat PRMT3 rat PRMT1 Virtuelles Screening Substanzdatenbanken Protein 3D Struktur Sortierung Biologische Testung
14 Virtuelles Screening Verwendete Datenbanken CI Diversity Datenbank ~2 000 Verbindungen Chembridge Datenbank ~ Verbindungen Verwendung von 3D Strukturen Stereoisomere, Tautomere, Protonierung, Konformationen Arzneistoff-Filter Drug-likeness, ADME Filter Ligand Docking 3D Struktur der Substratbindungstasche PRMT1 Visuelle Auswertung Bindungsmodus Auswahl von 36 Verbindungen In vitro Testung humane PRMT1 7 Inhibitoren mit IC µm Spannhoff A, et al., J Med Chem 50, 2319, 2007 PRMT1 Inhibitoren SC S (1) 2 (2) 1.7 µm IC 50 hprmt1 (3) 55 µm (2) 2 Spannhoff A, et al., J Med Chem. 50, 2319, 2007
15 Zelluläre Aktivitität / Selektivität Selektivität für iston 4R3 ypomethylierung in epg2 Zellen Methylation level (%) Methylation level (%) AMI R µm 3K4 (SET7/9) c(µm) 150 µm 2 2 (2) Substratkompetitiv SC igh-throughput Throughput-Screening igh-throughput Screening Biol. Testung von strukturell diversen Verbindungen (Chembridge Diversity) lieferte 9 aktive Inhibitoren meist SAM Analoge (it Rate ~0.1 %) ur eine icht-sam Verbindung mit Selektivität gegenüber PRMT1 identifiziert a + a S S 3 AMI-1 Bedford et al. J Biol Chem 279, 23892, 2004
16 Suche nach Wirkstoffen wenn keine 3D Struktur des Targetproteins verfügbar ist Beispiel: Suche nach neuartigen istamin 3 -Antagonisten 3 Rezeptor Keine 3D Struktur des 3 Rezeptors verfügbar GPCR Membranprotein Wichtiger Auto/etero Rezeptor im ZS Antagonisten zur Steigerung kognitiver Funktionen omologiemodell des 3 Rezeptors
17 Datensatz mit aktiven 3 Antagonisten Pharmakophor Modellierung 3 Pharmakophor Modell Pharmakophor Modell Validierung anhand aktiver Antagonisten (~400) Diskriminierung aktiver und inaktiver Verbindungen CATALYST
18 Wie sensitiv ist der Pharmakophor? Datenbank mit Verb. versus 3 Antagonisten Virtuelles Screening Datenbank Maybridge Database ~ Verbindungen 3D Strukturen (~13000) Stereoisomere, Auswahl von basischen Verbindungen Pharmakophor Modell - CATALYST Validiert an 418 aktiven Liganden Ligand Docking GLD (~1700) Visuelle Analyse des Bindungsmodus Auswahl von 7 Verbindungen für die biologische Testung Schlegel, B. et al. JCAMD 2007
19 Getestete Verbindungen Cl S Cl TS PD RJC S CF 3 CF 3 CF 3 CF 3 CF 3 CF 3 BTB CD CD S Cl Cl BTB Alle 7 aktive Antagonisten mit Ki zwischen 79 nm 6 µm - 2 Potente Antagonisten (nm) mit neuem Chemotyp BTB K I 79 nm h3
20 Ähnlichkeit zu bekannten Antagonisten Chemische Ähnlichkeit Compound K i (nm) GoldScore Tanimoto Coefficient TS PD RJC BTB CD CD BTB Wie lassen sich Wirkstoffe mit ilfe von computer-basierten Methoden optimieren? Beispiel: Berechnung der freien Bindungsenergie von Protein-Ligand Komplexen mit Moleküldynamik ldynamik Simulationen
21 Freie Bindungsenergie Ligand-protein Komplex Wassermoleküle S int DR, S hydr, S inserted water Wee1 Kinase
22 Moleküldynamik ldynamik Simulation Betrachtung der Protein-Ligand Interaktion mittels Moleküldynamik Simulation MM-PBSA 144 Wee1 Kinase Inhibitoren
23 Vorhersage 30 neue Inhibitoren Ziel: Selektivititätsplots tsplots für r Kinasen Selektivitätsplots für verschiedene Inhibitoren an verwandten Kinasen
24 Zusammenfassung Computer-basierte Methoden als essentieller Bestandteil der präklinischen Wirkstoffforschung Wichtig als Ideengenerator für die Synthese und Testung Virtuelles Screening liefert oft komplementäre Treffer zum TS Ziel: Schnelle Vorhersage der Profile von Wirkstoffen (Selektivitäten, Anti-Target Effekte, ADME) Acknowledgements Martin-Luther-Universität alle-wittenberg Dr. Sonja Schlimme Dr. Rene Meier Urszula Uciechowska German Erlenkamp Martin Pippel Kanin Wichapong - Suhaib Shekfeh - Luca Carlino - Ralf einke Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Prof. Manfred Jung Dr. Astrid Spannhoff Jörg Schemies Martin Schmitt Dr. Robert eugebauer einrich-eine-universität Düsseldorf Prof..-D. öltje Dr. Birgit Schlegel Leopold- Franzens Universität Innsbruck Prof. Thierry Langer Dr. Gerhard Wolber Dr. Christian Laggner Universität Regensburg Johann-Wolfgang-Goethe Universität Frankfurt Prof. R. Seifert David Schnell Prof.. Stark Funding: EU FP7, DFG, Krebshilfe, Sander Stiftung, Land Sachsen-Anhalt
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