MAMMACARCINOM UPDATE NIO-KONGRESS H.-J. Lück Gynäkologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis Hannover

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1 MAMMACARCINOM UPDATE NIO-KONGRESS 2017 H.-J. Lück Gynäkologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis Hannover

2 Agenda Primäre Therapie des Mammacarcinoms HER2-positives Carcinom TNBC Adjuvante medikamentöse Therapie erweiterte adjuvante endokrine Therapie Therapie des metastasierten Mammacarcinoma cdk4/6-inhibitoren Ausblick Checkpoint-Inhibitoren Neue Diagnoseoption: cell free DNA

3 Allgemeine Überlegungen zur Systemtherapie in Abhängigkeit von Subtyp AGO e.v. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D AGO Bei bestehender Indikation zur Chemotherapie sollte unbedingt die Möglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie erwogen werden. ++ HR+/HER2- und niedriges Risiko : Endokrine Therapie ohne Chemotherapie ++ HR+/HER2- und hohes Risiko Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + Sequentielle endokrine Therapie ++ HER2+ Trastuzumab plus ++ Sequentiell A/T-basierte Protokolle mit T + H ++ Anthrazyklin-frei, mit Carboplatin + Anthrazyklin-freies, taxan-haltiges Regime bei geringer Tumorlast + Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + TNBC Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ Dosisdicht und dosiseskaliert + Neoadjuvante Platin-haltige Chemotherapie +

4 HER2-positives Mammacarcinom NeoSphere: study design Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-positive BC TH (n=107) docetaxel+ trastuzumab THP (n=107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab S U R G E R Y FECq3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 FECq3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 Chemo-naïve & primary tumors >2cm (N=417) HP (n=107) trastuzumab + pertuzumab docetaxelq3w x 4 FECq3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 TP (n=96) docetaxel + pertuzumab FECq3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 21 Study dosing: q3w x 4 BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide *Locally advanced=t2 3, N2 3, M0 or T4a c, any N, M0; operable=t2 3, N0 1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel 3

5 NeoSphere: study design and pcr results Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting

6 PFS for tpcr and No tpcr by hormone receptor status, ITT population HR negative tumors Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting

7 Trial-level association between effect of CT and CT plus HER2-directed therapies on pcr and EFS Presented By Luca Gianni at 2015 ASCO Annual Meeting

8 Zulassungstext EMA Anwendungsgebiete Metastasierter Brustkrebs Perjeta ist zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die zuvor noch keine anti-her2-therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben. Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs Perjeta ist in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie bei erwachsenen Patienten zur neoadjuvanten Behandlung von HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

9 Neoadjuvante zielgerichtete Therapie bei HER2-positiven Tumoren AGO e.v. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Oxford / AGO LoE / GR Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1b A ++ Lapatinib in Kombination mit Chemotherapie 1a B - Lapatinib + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1a B +/- Pertuzumab + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 2b B + Zwei gegen HER2 gerichtete Substanzen ohne Chemotherapie 2b B +/-

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11 TP+Pac w U. Nitz ASCO 2016

12 GeparSixto screening core biopsy blood collection chemotherapy chemotherapy presurgery surgery N=600 ct 2-4 OR ct 1c if N+ R Triple neg. OR Her2-pos. Treatment 18 weeks(6 cycles) Surgery TNBC: Bevacizumab, 15 mg/kg q3w OR Her2 pos: Trastuzumab 6 mg/kg q3w (for 1y) + Lapatinib mg/daily 18 weeks Paclitaxel 80 mg/ m² weekly NPLD 20 mg/ m² weekly Carboplatin AUC 2 min/ml weekly

13 13 DFS: Effect of Carboplatin in TNBC Proportion disease-free 3 yrs DFS 85.8% 3 yrs DFS 76.1% Logrank p= HR PMCb to PM = 0.56, 95% CI (0.33,0.96), p= PM 36/157 events PMCb 21/158 events PM PMCb DFS, months P = Paclitaxel, M = Non-pegylated liposomal Doxorubicin, Cb = Carboplatin Mod. von Minckwitz G et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-04

14 Mod. Sikov WM et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S CALGB Schema Randomized Phase II Paclitaxel 80 mg/m 2 wkly x12 ddac x 4 ARM A 2x2 R Paclitaxel 80 mg/m 2 wkly x12 ddac x 4 Bevacizumab 10 mg/kg q2wks x 9 Paclitaxel 80 mg/m 2 wkly x 12 ddac x 4 Carboplatin AUC 6 q3wks x 4 B C Surgery & * XRT* No adjuvant systemic treatment planned Research biopsiesfrozen and fixed Paclitaxel 80 mg/m 2 wkly x 12 Carboplatin AUC 6 q3wks x 4 Bevacizumab 10 mg/kg q2wks x 9 ddac x 4 D & Research biopsies if residual tumor; *MD discretion

15 CALGB EFS for Carboplatin vs. not 15 Proportion Event-Free No Cb 3-yr=71% HR=0.84 ( ), p=0.36 Cb 3-yr=76% Number at Risk Years from Study Entry No Cb Cb Mod. Sikov WM et al. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S2-05

16 Mod. DeMichele A. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S How consistent are the results? CALGB GeparSixto 3-year EFS in Control Arm 3-year EFS in Carbo Arm Carbo EFS/DFS Benefit 71.6% 76.1% 76.5% 85.8% 4.9% 9.7% EFS HR (Cl) 0.84 ( ) 0.56 ( ) GeparSixto: Better overall prognosis and larger incremental Carboplatin effect

17 Mod. DeMichele A. SABCS 2015, General Session 2, Abstract No. S Why were outcomes better in GeparSixto? Patient prognostic factors Control therapy CALGB ct1: 11%, cn0: 42% Sequenced GeparSixto ct1: 26%, cn0: 60% Concurrent Anthracycline 240 x 12 wks 360 x 18 wks Taxane 960 x 12 wks 1440 x 18 wks Bevacizumab One arm All patients Carbo dose/schedule AUC6 q3w AUC2 or 1.5 qw Weekly carboplatin therapy -> less time for DNA repair? Concurrent therapy -> pharmacologic synergy?

18 Geparsepto Final Study Design N=60 (HER2 positive) N=1200 Core biopsy* (before study entry) R* Core biopsy* (after anti-her2 treatment / before study entry) Arm A R* Arm B 12 weeks 12 weeks Surgery If HER2 positive: trastuzumab acc. to AGO Guidelines Core biopsy 6 weeks Paclitaxel 80 mg/ m 2 weekly *Centrally confirmed: - Subtypes HER 2/ HR - Ki67 - SPARC nab-paclitaxel 125 mg/ m 2 weekly * Randomizations carried out simultaneously Epirubicin 90 mg/m 2 Cyclophosphamide 600 mg/m 2 Core biopsy optional Core biopsy optional If HER2 positive: Trastuzumab 8 mg/kg (loading dose) followed by 6 mg/kg Pertuzumab (absolute dose per application) 840 mg (loading dose) followed by 420 mg

19 60% 50% 40% Primary endpoint (pcr: ypt0 ypn0) P= % 38% 30% 20% 10% 0% Paclitaxel Nab-paclitaxel This presentation is the intellectual property of GBG and AGO-B. Contact for permission to reprint and/or distribute.

20 Non-hematological Toxicities Paclitaxel N (%) N=598 Nab-paclitaxel N (%) N=606 p-value AE Grade Fatigue any 465 (77.8) 502 (82.8) (4.7) 36 (5.9).369 Diarrhea any 264 (44.1) 310 (51.2) (2.8) 20 (3.3).739 Rash any 138 (23.1) 201 (33.2) < (0.7) 7 (1.2).547 Hand-foot syndrome any 105 (17.6) 168 (27.7) < (1.0) 14 (2.3).112 Peripheral sensory neuropathy any 390 (65.2) 511 (84.3) < (2.7) 62 (10.2) <.001 Myalgia any 145 (24.2) 189 (31.2) (0.0) 3 (0.5).249 This presentation is the intellectual property of GBG and AGO-B. Contact publications@germanbreastgroup.de for permission to reprint and/or distribute.

21 ENDOKRINE THERAPIE

22 MA.17R Trial Schema and Design <br />AI x 5 yrs -Following Prior 5 years of AI -preceded or not by Tamoxifen Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

23 Slide 4 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

24 Slide 5 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

25 Slide 11 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

26 Slide 13 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

27 Slide 14 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

28 Slide 17 Presented By Paul Goss at 2016 ASCO Annual Meeting

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30 THERAPIE DES METASTASIERTEN MAMMACARCINOMS

31 Slide 2 Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

32 Palbociclib Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

33 Slide 6 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

34 PFS: Investigator-Assessed <br />(ITT Population) Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

35 Key Secondary Efficacy Endpoints Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

36 TEAEs Occurring in 15% of Patients All Causality <br /> Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

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38 PALOMA3 Study Design Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

39 Primary Endpoint: PFS (ITT Population) Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

40 AUSBLICK

41 Der Immunzyklus bei Krebs Überblick 4 Migration von T-Zellen zum Tumor (CTLs) 3 Priming und Aktivierung (APZs & T-Zellen) Blutgefäß 5 Infiltration von T-Zellen in den Tumor (CTLs, Endothelzellen) Lymphknoten 2 Präsentation von Antigenen der Krebszelle (dendritische Zellen/APZs) Tumor 6 Erkennung von Krebszellen durch T-Zellen (CTLs, Krebszellen) 1 Freisetzung von tumorassoziierten Antigenen (Tod der Krebszelle) 7 Zerstörung von Krebszellen (Immun- und Krebszellen) Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1 10. An einzelnen Stufen sind Checkpoints eingebaut. 4 1

42 Krebszellen nutzen verschiedene Mechanismen, um einer Immunerkennung zu entgehen Herunterregulierung der Antigenpräsentation, wodurch die Erkennung durch T-Zellen beeinträchtigt wird 1 TCR TGF-β IDO CCL21 MHC I B7.1 VEGF IL-10 Tumorzelle oder APC PD-L1 PD-1 Reduzierte Expression von Liganden für kostimulatorische Moleküle wie B7.1 und des induzierbaren ko-stimulatorischen Liganden (ICOSL) auf APCs, die zu fehlerhaften Immunfunktionen führt 2 Bildung eines immunsuppressiven Mikromilieus, wodurch es zur Rekrutierung oder Förderung der Differenzierung oder Expansion suppressiver Immunzellen kommt 2 Expression inhibitorischer Rezeptoren, z. B. PD-L1 und PD-L2, die zur T-Zell-Inhibition führt 3 1. Topfer, et al. 2011; 2. Nurieva, et al Mellman, et al

43 Überblick zielgerichteter Therapien gegen PD-L1 sowie PD-1 in der klinischen Entwicklung Therapeutikum Unternehmen Antikörpertyp Literaturquelle Anti-PDL1 Anti-PD1 Atezolizumab Durvalumab Roche AstraZeneca Gentechnisch hergestelltes IgG1 (keine ADCC) Modifiziertes IgG1 (keine ADCC) Avelumab Merck Serono Rein humaner IgG1 Nivolumab Bristol-Myers Squibb Rein humaner IgG4 Pembrolizumab Merck & Co IgG4 (humanisiert) Pidilizumab CureTech IgG1 (humanisiert) AMP-224 GlaxoSmithKline PD-L2-IgG1 Fc-Fusion Herbst, et al. ASCO 2013 Stewart, et al. Cancer Res 2011 Heery et al. ASCO 2014 Brahmer, et al. J Clin Oncol 2010 Patnaik, et al. J Clin Oncol 2012 McDermott & Atkins Cancer Medicine 2013 Smothers, et al. Ann Oncol 2013

44 Background<br />Phase Ib study of atezolizumab (anti-pdl1) + nab-paclitaxel

45 Results<br />BOR per RECIST v1.1 by line of therapy

46 Results<br />DORa

47 Results<br />Safety summary

48 IMPASSION-130 (WO 29522), Phase III Studiendesign 1L mtnbc* n=350 1:1; double-blinded) Stratifikation: Leber Mets ja/nein PDL-1 Expression (IC 1/2/3) vorher Taxane ja/nein nab-paclitaxel 100mg/m² qw + Atezolizumab 840 mg q2wk nab-paclitaxel 100mg/m² qw + Plazebo q2wk Primärer Endpunkt: PFS Co-primärer Endpunkt: PFS All-comers und der PDL-1 positiven Patienten Sekundäre Endpunkte: OS, ORR, DoR per RECIST v1.1., HRQoL * Vor Einschluß der Pat. muß Tumorgewebe für einen prospektiven PD-L1 IHC Test vorliegen

49 CELL FREE DNA

50 cell free DNA DNA from tumor harvested by biopsy or surgery Circulating DNA or tumor cells harvested by blood drawing Katie Vicari Michael Fleischhacker and Bernd Schmidt volume 14 number 9 september 2008 nature medicine 2008 Nature Publishing Group

51 Östrogenrezeptormutation PFS Gesamtüberleben Exemestan A: ESR1-Mutante B: ESR1-WT

52 Zusammenfassung 1 Die primär systemische Chemotherapie sollten allen Frauen angeboten werden, bei denen eine adjuvante Chemotherapie aufgrund der Tumorbiologie indiziert ist Das Erreichen einer pathologischen CR ist derzeit in bis zu 80% der Fälle möglich. Diese Patientinnen können als geheilt betrachtet werden. Eine erweiterte adjuvante endokrine Therapie ist nur in bestimmten Risikosituationen indiziert. Die Verlängerung einer 5-jährigen Behandlung mit einem Aromatasehemmer ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt

53 Zusammenfassung 2 Die Einführung der cdk4/6 Inhibitoren, zusätzlich zu einer endokrinen Therapie, hat zu einer hochsignifikanten Verbesserung der Überlebensdaten geführt Die Identifikation von immunologischen Subtypen, und deren Behandlung mit Checkpointinhibitoren könnte das Behandlungsspektrum zusätzlich erweitern Die Nutzung zell-freier DNA könnte invasive Diagnostik verringern, und zusätzlich die aktuelle Tumordynamik wiedergeben