HINTERGRUNDINFORMATIONEN FÜR DIE MEDIEN KRANKHEITSFRÜHERKENNUNG UND PERSONALISIERTE MEDIZIN

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1 HINTERGRUNDINFORMATIONEN FÜR DIE MEDIEN KRANKHEITSFRÜHERKENNUNG UND PERSONALISIERTE MEDIZIN Was uns die Biomarker erzählen Wer ist krank, wer wird erkranken? Welcher Patient soll womit und wann behandelt werden? Wie gut spricht er auf die Therapie an, und wann ist er wieder gesund? Bei unzähligen Erkrankungen liefern die so genannten Biomarker den Ärzten schon heute wertvolle Informationen. Was sind Biomarker? Und wie werden sie uns in Zukunft helfen? Das richtige Medikament richtig dosiert und zum richtigen Zeitpunkt, eine schnelle und kostengünstige Diagnostik, individuelle Krankheitsprognosen und die zielsichere Steuerung der Therapiemaßnahmen: Es ist ein lang gehegter Traum der Medizin, Diagnostik und Therapie auf jeden Patienten individuell anpassen zu können. Wahr werden könnte dieser Traum der personalisierten Medizin mit Hilfe der so genannten Biomarker. Sie sollen die Ärzte in die Lage versetzen, schon vor Beginn einer Therapie Aussagen zu deren Wirksamkeit zu machen. Personen, bei denen bestimmte Medikamente oder eine bestimmte Behandlung weniger wirksam oder gar wirkungslos oder schädlich sind, könnten dann von vornherein anders behandelt werden. Die Therapie ließe sich auf jeden Patienten exakt zuschneiden, und auch die schwierige Balance zwischen gewünschter und schädlicher Wirkung ließe sich schneller und sicherer finden. Dabei sind Biomarker an sich keine Erfindung der letzten zwanzig Jahre. Schon alte arabische, hinduistische und chinesische Berichte etwa beschreiben den süßen Geschmack - 1 -

2 des Urins von Patienten, deren Symptome aus heutiger Sicht deutlich auf eine Diabetes- Erkrankung, also die Zuckerkrankheit, hinweisen. In der moderneren Medizin ist es dann der englische Arzt Thomas Willis ( ), der als erster den Zusammenhang zwischen Diabetes und süßem Urin beschreibt. Willis hatte beobachtet, dass einige der zahlreichen Urinproben, die er von seinen Patienten erhalten hatte und daheim aufbewahrte, von Stubenfliegen eindeutig bevorzugt wurden. 1 Folgerichtig schloss er aus dieser Beobachtung auf einen deutlich erhöhten Zuckergehalt dieser Proben und unterschied fortan per Geschmacksprobe den süßen vom geschmacksfreien Harn. Biomarker als Basis der personalisierten Medizin Biomarker sind charakteristische biologische Merkmale, die objektiv gemessen werden können und auf einen normalen biologischen oder einen krankhaften Prozess im Körper hinweisen. 2 So definiert es das Biomarkers Consortium, ein Zusammenschluss zahlreicher staatlicher Institutionen, Organisationen und Interessengruppen, die sich die Weiterentwicklung etablierter und die Neuentwicklung innovativer Biomarker zum Ziel gesetzt Was sind Biomarker? Biomarker sind charakteristische biologische Merkmale, die sich unter anderem in Blut oder Gewebe nachweisen und messen lassen. Sie können auf einen normalen oder krankhaften Prozess im Körper hinweisen. Bei Biomarkern kann es sich um bestimmte Moleküle handeln, um Gene, Genprodukte, Enzyme oder Hormone. Ebenso können aber auch komplexe Organfunktionen als Biomarker dienen. Auch für die Medikamentenentwicklung haben Biomarker große Bedeutung. haben. Die Körpertemperatur beispielsweise ist ein gut bekannter Biomarker für Fieber. Die Höhe des Blutdrucks wird herangezogen, um das Risiko für einen Schlaganfall fassbar zu machen. Wohlbekannt ist auch der Cholesterinwert als Biomarker und Risikoindikator für Herz- und Gefäßerkrankungen oder das C-reaktive Protein, kurz: CRP, als Entzündungsmarker. Bei einem Biomarker kann es sich um Zellen handeln, um bestimmte Moleküle, um Gene oder Genprodukte, um Enzyme oder Hormone. Als Biomarker gelten aber auch komplexe Organfunktionen oder ganz allgemein charakteristische Veränderungen biologischer Strukturen. Zu unterscheiden ist dabei zwischen den krankheitsbezogenen und den arzneimittelbezogenen Biomarkern. Die krankheitsbezogenen Biomarker geben Auskunft darüber, ob - 2 -

3 eine Erkrankung droht (Risikoindikator oder prädiktiver Biomarker), ob eine Krankheit bereits besteht (diagnostischer Biomarker) oder wie sich eine Erkrankung im individuellen Fall wahrscheinlich entwickeln wird (prognostischer Biomarker). Die arzneimittelbezogenen Biomarker dagegen zeigen an, ob und wie ein Medikament bei einem ganz bestimmten Patienten wirken und wie dessen Organismus es umsetzen wird. Neben lange bekannten Parametern, wie sie zum Beispiel in einem Blutbild erfasst und objektiv gemessen werden, gibt es in den verschiedenen medizinischen Fachdisziplinen eine Vielzahl neuartiger Biomarker. Derzeit wird intensiv an der Entdeckung und Entwicklung innovativer und leistungsstärkerer Biomarker gearbeitet. Denn mittlerweile gelten diese neuen Biomarker als die Basis der präventiven Medizin, womit eine Medizin bemeint ist, die Erkrankungen oder ein Erkrankungsrisiko frühzeitig erkennt und dem Entstehen von Krankheiten gezielt gegensteuert. Und man sieht in den Biomarkern den Schlüssel zur personalisierten Therapie, einer Therapie, die individuell an den einzelnen Patienten angepasst wird und hoch effizient in ein Krankheitsgeschehen eingreift. Häufig zeigen solche Biomarker krankhafte Veränderungen von Stoffwechselprozessen an. So steigt zum Beispiel bei einer Diabeteserkrankung der so genannte HbA 1c -Wert, Der HbA 1c -Wert, das Blutzuckergedächtnis : Der Glykohämoglobinwert, auch HbA 1c -Wert, ist ein wichtiger Parameter zur Verlaufskontrolle der Blutzuckereinstellung bei Typ-1- und insbesondere Typ-2-Diabetikern. Treffend wird er auch als Blutzuckergedächtnis des Patienten bezeichnet. In Abhängigkeit der Blutzuckerkonzentration verbindet sich ein Teil der von den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) aufgenommenen Glukose mit dem roten Blutfarbstoff Hämoglobin. Es entsteht das Glykohämoglobin HbA 1c. Bei Diabetikern kann der HbA 1c -Wert deutlich ansteigen und spiegelt dann den durchschnittlichen Blutzuckerspiegel der letzten Wochen wider. Wird die Blutzuckereinstellung verbessert, fallen die erhöhten Werte allmählich wieder ab. der Wert für das Blutzuckergedächtnis, deutlich an ( Infokasten). Er sinkt dagegen, wenn bei einem Diabetiker der Blutzucker gut eingestellt ist. Der HbA 1c -Wert dient damit als Biomarker für die Therapiekontrolle und gibt Auskunft über die Qualität der Blutzuckereinstellung. 3 Das biochemische Orakel Der klassische Biomarker ist ein Laborparameter, der dem Arzt als Entscheidungshilfe bei Diagnosestellung und Therapieentscheidung dient. So ist etwa der Nachweis bestimmter Autoantikörper im Patientenblut ein zuverlässiger Biomarker für eine Autoimmunerkrankung

4 Biologika biotechnologisch hergestellte Medikamente Bei den Biologika handelt es sich um Substanzen, die mit modernster Biotechnologie unter hohem technologischen Aufwand und aufwändigen Entwicklungs- und Fertigungsmethoden hergestellt werden. Biologika (engl.: biologicals) greifen gezielt in die Vorgänge des Körpers ein. Bei der rheumatoiden Arthritis etwa wird durch eine solche biologische Therapie das Immunsystem so beeinflusst, dass die schmerzhafte und zerstörerische Entzündung gebremst oder gar blockiert wird. Auch die wohl bekannten Rheumafaktoren sind nichts anderes als Autoantikörper, also Antikörper, die als Folge einer fehlgeleiteten Immunantwort vom Immunsystem gebildet werden und gegen den eigenen Körper gerichtet sind. Seit über 50 Jahren gilt zum Beispiel der Rheumafaktornachweis als wichtiger diagnostischer Marker für eine rheumatoide Arthritis (RA). 4 5 Für die Diagnostik der rheumatoiden Arthritis (RA), auch chronische Polyarthritis oder echtes Gelenkrheuma genannt, sind neben den Rheumafaktoren die Antikörper gegen körpereigene citrullinierte Proteine besonders interessant. Diese so genannten ACPAs (ACPA steht für Antikörper gegen citrullinierte Protein- und Peptid-Antigene) lassen sich bereits vor dem Auftreten erster Symptome einer RA im Blut nachweisen. Sie sind somit wertvolle und sehr aussagekräftige Biomarker für die Frühdiagnostik dieser Autoimmunerkrankung. 6 Zudem weisen sie auf einen drohenden schweren Verlauf der Krankheit mit schwerwiegender Knochen- und Gelenkzerstörung hin, 7 8 was sie für den behandelnden Arzt zu einem wichtigen Werkzeug bei der Diagnosestellung und der schnellen Therapieentscheidung macht. Auch gibt es mehr und mehr Hinweise darauf, dass bestimmte ACPAs von großem Nutzen für die Erfolgskontrolle bei der Rheumatherapie sein können. So berichtete eine französische Forschergruppe, dass sich mit Hilfe des Rheumamarkers Anti-MCV ein Therapieerfolg bei der Rheumatherapie direkt messen lasse 9. Das würde den zielgenauen Einsatz gerade der teuren modernen Therapien mit Biologika ( siehe Infokasten) ermöglichen. Die Hoffnung der Ärzte ist, die Rheumatherapie bald individuell auf den einzelnen Patienten zuschneiden zu können. Biomarker in der zielgerichteten Therapie Zunehmend verwirklicht wird das Konzept der personalisierten Medizin in der Diagnostik und der Therapie von Krebserkrankungen. So lässt sich heute zum Beispiel anhand bestimmter Biomarker abschätzen, welcher Krebspatient nach einer Tumoroperation einer zusätzlichen Chemo- oder Strahlentherapie bedarf, und bei welchen Patienten man auf - 4 -

5 diese belastende und strapaziöse Behandlung, die zudem das Risiko eines späteren Zweittumors erhöhen kann, besser verzichtet. Besondere Bedeutung haben die Biomarker bei der zielgerichteten Krebstherapie, der so genannten Targeted Therapy. Dieser Begriff bezeichnet die Behandlung des Patienten mit Antitumormedikamenten, die sich ganz gezielt gegen spezifische molekulare Merkmale der jeweiligen Krebsform richten. 10 Grundlage dieses Therapiekonzepts ist das Wissen um die unterschiedlichen Signalwege und Wachstumsfaktoren, über die Tumoren zu ihrem unkontrollierten Zellwachstum angetrieben werden. Bei der Targeted Therapy werden nun gezielt Wirkstoffe und Medikamente entwickelt, die ganz spezifisch in diese verschiedenen Signalwege eingreifen, den unheilvollen Prozess unterbrechen und so das Tumorwachstum bremsen oder gar komplett blockieren. Voraussetzung hierfür ist das detaillierte Wissen über entsprechende Biomarker, also über die molekularen Strukturen, an denen die Krebsmedikamente ansetzen können. Dabei kann es sich um die Wachstumsfaktoren selbst handeln, aber auch um Rezeptormoleküle auf den entarteten Krebszellen. Es können auch ganz andere Strukturen auf der Ebene der Moleküle sein, etwa Bestandteile der Zellmembranen, über die die Signalvermittlung in die Zelle hinein erfolgt. Was einen guten Biomarker ausmacht Was sind nun die Anforderungen, die Mediziner, Biochemiker und Biotechnologen an einen guten Biomarker für die Diagnostik stellen? Gerade bei chronischen Erkrankungen, zu deren Behandlung der Patient möglicherweise jahrelang Medikamente einnehmen muss, ist eine sichere Diagnostik von entscheidender Bedeutung. Besonders dann, wenn infolge der Therapie starke Nebenwirkungen zu erwarten sind. Hier gewinnen Biomarker mehr und mehr an Bedeutung, denn sie können eine schwierige Diagnose absichern oder sie sogar erst ermöglichen. 13 Einer Reihe von Erkrankungen wie zum Beispiel der Alzheimer-Erkrankung oder der rheumatoiden Arthritis geht häufig ein frühes, symptomloses Krankheitsstadium voraus. Bei solchen beschwerdefreien Patienten besteht immer die mehr oder weniger große Wahrscheinlichkeit, tatsächlich Symptome und Beschwerden zu entwickeln. Hier helfen Biomarker, Risikopersonen rechtzeitig und zuverlässig zu identifizieren, damit sie entwe

6 der schon vor Ausbruch der Erkrankung behandelt werden können oder aber so früh wie möglich danach. Um einen Biomarker für die Diagnostik nutzen zu können, muss das Probenmaterial möglichst leicht zugänglich sein. Das kann etwa über eine Blutentnahme durch den Arzt geschehen, eine Urin- oder Speichelprobe, oder über einen Tropfen Blut, wie ihn sich jeder Diabetiker für die regelmäßige Blutzucker-Selbstmessung selbst aus der Fingerkuppe entnimmt. Für den zügigen Therapiebeginn ist von Bedeutung, wie schnell das Resultat aus dem Biomarkernachweis vorliegt. Optimal ist hier ein Schnelltest, der schon nach wenigen Minuten das Ergebnis liefert. Das ermöglicht es dem behandelnden Arzt, unmittelbar nach dem Test das weitere Vorgehen mit dem Patienten zu besprechen und nötigenfalls sofort mit einer Therapie zu starten. Selbstverständlich muss das Nachweisverfahren für den neuen Biomarker genau und möglichst einfach durchzuführen sein. Die Ergebnisse der verschiedenen Labore dürfen nicht oder nur wenig voneinander abweichen, und selbstverständlich muss der neue Biomarker seine Bedeutung für Diagnostik, Prognose und Risikoeinschätzung der betreffenden Erkrankung in unabhängigen Studien unter Beweis gestellt haben. Biomarker liefern immer direkte oder indirekte Hinweise auf die Ursache der Erkrankung. Mit ihrer Hilfe lassen sich die Wirksamkeit von Therapien ermitteln und exakt messen und neue Therapiekonzepte entwickeln. Besondere Bedeutung werden Biomarker künftig in der Krankheitsprävention haben. Indem sie Informationen über das Krankheitsrisiko liefern, eine frühzeitige Diagnose ermöglichen und schon sehr früh auf das Entstehen einer Erkrankung hinweisen, werden sie bestimmte Krankheiten künftig besser beherrschbar machen. Rheumatische Erkrankungen, Krebs und Diabetes, aber auch Schlaganfall oder Demenzerkrankungen wie Alzheimer: Für viele Krankheitsbilder und in vielen medizinischen Disziplinen wird die Biomarkerforschung heute massiv vorangetrieben In dem Maße, wie die Biomarker über ihre Rolle als reines Diagnosehilfsmittel hinauswachsen, werden sie in der modernen Medizin künftig weiter an Bedeutung gewinnen. In den kommenden Jahren dürften sie das Therapieverständnis für zahlreiche Krankheiten nachhaltig verändern und - 6 -

7 formen und eine zentrale Position in der pharmazeutisch-medizinischen Forschung einnehmen. Für die Redaktionen: Verwendung und Adruck dieser Medieninformation frei! Bitte schicken Sie uns einen Beleg! Sie benötigen weitere Informationen zum Thema Biomarker? Bitte nehmen Sie mit uns Kontakt auf: Tobias Stolzenberg (Dipl.-Biol.) Dr. Friederike Hammar c/o ORGENTEC Diagnostika GmbH Public Relations Tel. +49 (0) 6131 / Fax +49 (0) 6131 / Referenzen: 1 Molnár Z. Thomas Willis ( ), the founder of clinical neuroscience. Nat Rev Neurosci Apr;5(4): Waaler E. On the occurrence of a factor in human serum activating the specific agglutintion of sheep blood corpuscles APMIS 2007 (May) 115 (5): Rose HM, Ragan E, Pearce E, Lipman MO. Differential agglutination of normal and sensitized sheep erythrocytes by sera of patients with rheumatoid arthritis. Proc Soc Exp Biol Med May;68(1): Bang H, Egerer K, Gauliard A, Lüthke K, Rudolph PE, Fredenhagen G et al. Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56(8): Mathsson L, Mullazehi M, Wick MC, Sjöberg O, van Vollenhoven R, Klareskog L, Rönnelid J. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthritis Rheum Jan;58(1): Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, Gyetvai A, Lakos G, Szántó S, Szücs G, Szekanecz Z.. Anticitrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev May 6. [Epub ahead of print] 9 Nicaise Roland P, Grootenboer Mignot S, Bruns A, Hurtado M, Palazzo E, Hayem G, Dieudé P, Meyer O, Chollet Martin S. Antibodies to mutated citrullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti- CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy. Arthritis Res Ther. 2008;10(6):R142. [Epub 2008 Dec 10]. 10 National Cancer Institute: Targeted Cancer Therapies: Questions and Answers ( 11 Green MR. Targeting Targeted Therapy. N Engl J Med 2004, 350; 21: Zhukov NV, Tjulandin SA. Targeted therapy in the treatment of solid tumors: practice contradicts theory. Biochemistry Mosc. 2008; 73 (5):

8 13 Pharma Matters White Paper: Establishing the standards in biomarker research (2008). Thomson Reuters. 14 Craig-Schapiro R, Fagan AM, Holtzman DM. Biomarkers of Alzheimer's disease. Neurobiol Dis Oct 28. [Epub ahead of print] 15 Egerer K, Feist E, Burmester G. Serologische Diagnostik der rheumatoiden Arthritis: Antikörper gegen citrullinierte Antigene [The Serological Diagnosis of Rheumatoid Arthritis Antibodies to citrullinated Antigens]. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(10): Pharma Matters White Paper: Biomarkers An indispensable addition to the drug development toolkit (March 2009). Thomson Reuters. 17 Feist E, Egerer K, Burmester GR. Autoantikörperprofile bei der rheumatoiden Arthritis. Z Rheumatol May;66(3):212-4, Review