Bedeutung prädiktiver Biomarker in der onkologischen Chirurgie. Fortbildung des Tumorzentrum Berlin Buch, Dr. med.

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1 Bedeutung prädiktiver Biomarker in der onkologischen Chirurgie Fortbildung des Tumorzentrum Berlin Buch, Dr. med. Marcus Steinbach

2 Einleitung Familienanamnese Biomarker in der onkologischen Individuelle Risikoprofil Chirurgie?

3 Einleitung Vizeralchirurgisch relevante Tumorlokalisationen (Neuerkrankungen/ Jahr) Magen (16.000) Pankreas (16.000) Kolon/ Rektum (62.500) Krebs in Deutschland 2009/ Ausgabe, 2013

4 Magen - HDGC Magenkarzinom (GC) 10% mit familiärer Häufung ohne Ursachenklärung ca. 3% der Neuerkrankungen als hereditäres diffuses Magenkarzinom (HDGC) Stone J et al., Br J Cancer, 1999 Bei 30% der HDGC mit positiven Nachweis einer Mutation des CDH-1-Gens Oliveira C et al., Hum Mol Genet, 2009

5 Magen - HDGC Kriterien für Diagnose HDGC nach IGCLC1: 1. Zwei oder mehr dokumentierte Fälle eines diffusen Magenkarzinoms (DGC) bei erst- oder zweitgradigen Verwandten mit mindestens einem Betroffenen jünger Drei oder mehr dokumentierte Fälle eines DGC bei erst- oder zweitgradigen Verwandten unabhängig vom Alter 3. Familien mit Häufung von Magenkarzinomen und einem Indexfall mit Nachweis eines DGC, welche nicht die Kriterien (1. & 2.) erfüllen, werden als Familiärer Diffuser Magenkrebs (FDGC) klassifiziert. 1 International Gastric Cancer Linkage Consortium

6 Magen HDGC CDH-1 Autosomal vererbte Mutation mit 70% Penetranz Verlust von E-Cadherin Fähigkeit zur Infiltration & Migration Die Wahrscheinlichkeit ein DGC bei einer CDH-1+ Keimbahnmutation zu entwickeln liegt geschlechtsunabhängig bis zum 80. LJ bei > 80% CDH-1+ Frauen weisen zusätzlich eine Wahrscheinlichkeit von 60% zur Entwicklung eines Lobulären Mammakarzinoms auf Wolf et al. Pathologe, 2010

7 Magen - HDGC Prophylaktische Gastrektomie Endoskopische Kontrolle - Ab dem 20 LJ (Abschluss Wachstum, Familienplanung bei Frauen) - CDH-1+ & Ablehnung der Gastrektomie; Pat. mit einem HDGC (CDH-1- ) oder FDGC - 5 Jahre vor ED eines erkrankten & CDH-1+ betroffenen Angehörigen - jährliche hochauflösende Gastroskopie - Gastrektomie ohne Lymphadenektomie mit Rekonstruktion nach Roux-Y - mind. 30 Biopsien, jeweils 6 aus Antrum, Angulus, Korpus, Fundus & Kardia - CAVE: Nachweis vorhandener Siegelringzellkarzinome im Gastrektomiepräparat bei negativen praeoperativen Biopsien, Hebbard et al. Ann Sug Oncol, 2009

8 Magen Tumorsyndrome mit Risiko zur Ausbildung eines GC: - Lynch-Syndrom - Peutz-Jeghers- Syndrom - Li-Fraumeni-Syndrom - Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom - FAP Endoskopische Überwachung - MUTYH assoziierte Polyposis - Juvenile Polyposis - Cowden-Syndrom

9 Magen HER2 HER2 - Humanes epidermal growth factor receptor 2 Überexpression bei 10 30% aller gastroösophagealer Adenokarzinome Intestinaler Typ 31,8%, diffuser Typ 6,1% Ösophagus 32,2% Magen 21,4% Van Cutsem et al., Gastric Cancer, 2014 The HER2 signaling pathway, Lin et al., Clin Cancer Res, 2007

10 Magen HER2 Prognosis of metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by HER2 status: A European and USA International collaborative analysis. Janjigian et al., Ann Oncol, Pat. HER2 positiv aus 6 klinischen Studien zur 1st line CTX (ohne Trastuzumab) Längeres OS im Vergleich zu den HER2 negativen Patienten Dennoch in der Multivarianz-Analyse kein unabhängiger prognostischer Faktor

11 Magen HER2 Rviera F et al., NeoHx study: Perioperative treatment with trastuzumab in combination with XELOX in patients with HER2 resectable stomach or esophagogastric junction (EGJ) ASCO Annual Meeting Multizentrische Phase II Studie: T1-2N+M0 oder T3-4NxM0, HER2+ operablen Adenokarzinom des Magens oder EGJ. Perioperativ 3 Zyklen XELOX-T (Capecitabine, Oxaliplatin, Trastuzumab) gefolgt von 12 Zyklen Trastuzumab mono. Primäre Endpunkt: 18 Monate DFS; sekundäre Endpunkte sind pcr, R0-Rate und Toxizität der praeoperativen Therapie 36 Patienten (06/2010 bis 03/2012), Lokalisation: Magen 21,EGJ 15, Praeoperativ XELOX-T: Response: PR: 14 (39%), SD: 18 (50%), PD: 0, NE: 4 (11%). Toxizität: Grad 3-4 ( 5% der Pat). Chirurgie erfolgte bei 31: R0: 28 (78%, 95% CI: 61-90%), R1: 1, R2: 2 (1 Pat. PER); pcr bei 7 Pat. (19 %; 95% CI: 8-36%); 22 Pat. (61%) waren pn0. Zwei Pat. verstarben wegen chirurgischen Komplikationen. Endgültige Daten über die perioperative Anwendung von XELOX-T insbesondere DFS & OS liegen nicht vor

12 Pankreas Pankreaskarzinom (PC) Ca. 1,9-2,7% aller Pankreaskarzinome auf Grund einer vererbten Prädisposition Ca. 70% als Ursache eines Familiären Pankreaskarzinom-Syndrom (FPC), wobei hier 2 oder mehr erstgradige Verwandte betroffen sein müssen, ohne dass die Kriterien eines anderen Tumorsyndroms erfüllt sind Führende relevante Keimbahnmutation konnten nicht identifiziert werden, bei ca. 6% der Familien mit einem FPC liegt eine Mutation mit BRCA2-Gen vor

13 Pankreas Hochrisikopersonen für die Entwicklung eines PC (Risiko >= 10 fach): Individuen mit mind. nachweislich 2 am PC betroffenen Verwandten ersten Grades Individuen mit mind. nachweislich 3 am PC betroffenen Verwandten unabhängig vom Verwandtschaftsgrad BRCA2 Mutationsträger mit mind. einem erst- oder zweitgradig am PC betroffenen Verwandten Familien mit Melanom-PC-Syndrom Patienten mit Peutz-Jeghers-Syndrom Patienten mit Hereditärer Pankreatitis FaPaCa, Bartsch et al.

14 Pankreas Algorithmus zur Verlaufskontrolle und Operation bei Hochrisikopatienten

15 Pankreas Stadienabhängige Prognose : Stadium I (T1 N0 M0, Tumore < 2cm) 5 JÜR 58% Stadium IIb (T1-3 N1 M0) 5 JÜR 17% Egawa er al. Pancreas 2012 Resektabilität des Tumors, Agarwal et al. Pancreas 2008 Tumorgröße (mm) 20 < > 30 p PFS (M) 17,2 12,3 8,5 7, (7%) Resektabilität n (%) 10 (83) 8 (67%) 5 (36)

16 Pankreas Serummarker Ist eine Prädiktion eines Pankreaskarzinom durch Serummarker möglich? CA19-9, CA125, CEA, CEACAM1, MUC1, OPN/SPP1, MIC1/GDF15, REG3A/PAP1, PKM2 CA19-9 Verlaufsparameter bei bekanntem Pankreaskarzinom MIC-1 macrophage inhibitory cytokine-1 - Signifikant erhöht bei PC und ampullären & cholangiocellulären Karzinomen gegenüber benignen Erkrankungen (Koopmann et. al, Clin Cancer Res, 2004) Die Kombination beider Marker erhöht signifikant die Diagnose eines PC sowie Abgrenzung zur chronischen Pankreatitis (Kaur S et al. PLoS One, 2013). Eine prädiktive Aussage ist nicht möglich.

17 Kolon / Rektum 15-20% der Patienten mit kolorektalen Karzinomen (KRK) mit familiärer Häufung ohne erklärbare genetische Ursache (familiärer Darmkrebs) 2-5% weisen eine erbliche Form auf (hereditärer Darmkrebs) Häufigste Form des hereditären Darmkrebs ist die HNPCC, über 80% unterliegen einer Mutation in den Mismatch-Repair-Genen (MMR) MLH1 & MSH2 Das kumulative Lebenszeitrisiko ein kolorektales Karzinom bei HNPCC zu entwickeln liegt bei 80% bis zum 80LJ

18 Kolon / Rektum Francis MG et al. Guidelines on Genetic Evaluation and Management of Lynch Syndrome: A Consensus Statement by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, Am J Gastroenterol 2014

19 Kolon / Rektum Amsterdam-II-Kriterien alle Kriterien müssen erfüllt sein Revidierte Bethesda-Kriterien (2004) mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein 1. Mindestens drei Familienangehörige mit 1. Person mit KRK, diagnostiziert vor dem Alter von 50 histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom Jahren oder HNPCC-assoziiertem Karzinom 2. Person mit synchronen oder metachronen HNPCC(Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter). assoziierten Tumoren 2. Einer davon ist Verwandter ersten Grades der 3. Person mit KRK mit MSI-H Histologie, diagnostiziert beiden anderen. vor dem Alter von 60 Jahren. 3. Erkrankungen in mindestens zwei 4. Person mit KRK (unabhängig vom Alter), die einen aufeinanderfolgenden Generationen. Verwandten 1. Grades mit HNPCC-assoziiertem 4. Mindestens ein Patient mit der Diagnose des Tumor hat, diagnostiziert vor dem Alter von 50. kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr. 5. Person mit KRK (unabhängig vom Alter), die mind. 5. Ausschluss einer Familiären adenomatösen zwei Verwandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein Polyposis (FAP). HNPCC-assoziierter Tumor diagnostiziert wurde (unabhängig vom Alter).

20 Kolon / Rektum Testalgorithmus Immunhistochemie / MSI zur Abklärung MMR Defekt, DKG

21 Kolon / Rektum Algorithmus: Genetische Diagnostik und Vorsorge, DKG

22 Kolon / Rektum

23 Kolon / Rektum Francis MG et al. Am J Gastroenterol 2014

24 Fazit Prädiktiver Marker: Familienanamnese Genetische Beratung und Mutationsanalyse Engmaschige Vorsorgeuntersuchung Prophylaktische Chirurgie in ausgewählten Fällen