Elecsys T HE4. Bei Verdacht auf Ovarialkarzinom und postoperativer Nachsorge: Ein Tumormarker für zwei Indikationen

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1 Elecsys T HE4 Bei Verdacht auf Ovarialkarzinom und postoperativer Nachsorge: Ein Tumormarker für zwei Indikationen

2 Ovarialkarzinom Das Ovarialkarzinom (OvCa) ist weltweit die vierthäufigste Krebstodesursache bei Frauen. Die höchste Inzidenz liegt in wirtschaftlich hochentwickelten Regionen, darunter Nordamerika, Europa, Australien und Neuseeland. Es ist eine gynäkologische Krebserkrankung mit der höchsten Sterblichkeitsrate. Über 9 6 Frauen erkranken in Deutschland jedes Jahr an Eierstockkrebs und ca. 5 6 sterben daran (1). Obwohl sich die medikamentöse und operative Therapie in den letzten Jahren verbessert hat, ist die Prognose weiterhin unbefriedigend. Die Überlebensrate sinkt, je weiter die Erkrankung fortgeschritten ist. Deshalb ist man bestrebt neue Methoden und Biomarker für die Früherkennung zu finden. Der neue Biomarker HE4 lässt hoffen! Humanes Epididymis Protein 4 (HE4) wurde zuerst im Epithel der distalen Epididymis nachgewiesen. Im epithelialen Ovarialkarzinomgewebe (EOC) und im Serum von Patientinnen mit EOC findet man sehr hohe HE4-Konzentrationen. Daher wird von der HE4- Bestimmung eine Unterstützung bei der Risikoabschätzung für epitheliales Ovarialkarzinom (EOC) erwartet. 1. Klinischer Hintergrund Die frühe Diagnose mit anschließender Therapie des epithelialen Ovarialkarzinoms ist weiterhin ein große Herausforderung 5-Jahres-Überlebensrate 1 in % 9 87, Stadium I 7,6 41,6 17,9 Stadium II Stadium III Stadium IV 75 % der Patientinnen mit einem OvCa zeigen erst in den Stadien II IV Symptome wie z.b. Vergrößerung des Abdomens, Schmerzen im Becken, Blähungen, Harndrang. Die Erkrankung ist dann oft bereits weit fortgeschritten, wodurch die Überlebensrate deutlich sinkt (2). Überlebensrate 1,8,6,4,2 gynäkol. Onkologen Gynäkologen Chirurgen Kaplan-Meier Überlebens-Kurve von Frauen mit fortgeschrittenem OvCa nach Operationen durch die angegebenen Arztgruppen. Ergebnis: Behandlung in Zentren mit gynäkologischer Onkologie führt zur höchsten Überlebensrate (3) Überlebenszeit in Tage Nachdruck mit Genehmigung der Wolters Kluwer Health

3 2. Wertigkeit von Biomarkern bei der Früherkennung Vergleich von CA125 und HE4 hinsichtlich Abgrenzung gesunder Frauen von Frauen mit frühen Karzinomstadien In (CA125) Kontrolle Stadium I-II Stadium III IV HE4- und CA125-Messwerte von Patientinnen mit EOC in verschiedenen Stadien wurden logarithmiert und mit einer Kontrollgruppe verglichen (4). Ergebnisse: - CA 125: Gute Abgrenzung zur Kontrollgruppe erst in späteren Stadien - HE4: Gute Abgrenzung zur Kontrollgruppe schon bei frühen Stadien - Mit HE4 kann man EOC bereits in früheren Stadien von einer Kontrollgruppe unterscheiden. 1 In (HE4) Kontrolle Stadium I-II Stadium III IV Unterscheidung benigner und maligner Erkrankungen mit Hilfe von CA125 und HE4 CA125 (U/ml) Kontrolle Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 OvEndo EmCa OvCa n=66 n=16 n=17 n=24 n=45 n=7 n=16 n=14 Endometriose Serum CA125- und HE4-Konzentrationen einer Kontrollgruppe im Vergleich mit Patientinnen mit Endometriose, Endometriumkarzinome und OvCa (5). Der Biomarker CA125 kann auch bei Endometriose erhöht sein. HE4 zeigt bessere Trennung zwischen Krebs und Endometriose. Ergebnis: HE 4 erlaubt eine bessere Differenzierung zwischen benignen und malignen Erkrankungen als CA HE4 (pm) Kontrolle Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 OvEndo EmCa OvCa n=54 n=16 n=17 n=24 n=45 n=7 n=16 n=14 Endometriose

4 Die Sensitivitäten der Biomarker zur Erkennung von EOC sind abhängig von den Spezifitäten Sensitivität [%] ,2 77,6 8,7 72,9 76,4 43,3 23,9 64,2 71,6 Sensitivitäten von Tumormarkern bei unterschiedlichen Spezifitäten: Werte von 233 Patientinnen mit 67 invasiven Ovarialkarzinomen und 166 benignen Ovarialneoplasmen (6). Ergebnisse: - Höhere Sensitivität von HE4 im Vergleich zu CA125 - Die Kombination von HE4 mit CA125 immer sensitiver als die Messung von Einzelmarkern 2 1 9% Spez. 95% Spez. 98% Spez. CA125 HE4 CA125 + HE4 Der ROMA-Score: Hoher Stellenwert der Biomarker HE4 und CA125 zur Vorhersage eines EOCs bei Frauen mit Raumforderungen im Becken Sensitivität [%] bei 75% Spezifität ,5 Prämenopausal 92,3 Postmeopausal Präm.: PPV* = 34% NPV* = 95% Postm.: PPV = 74% NPV = 93% *PPV: Positiver prädiktiver Wert *NPV: Negativ prädiktiver Wert Risikoabschätzung mit Hilfe des ROMA-Scores (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm): Der Score berück sichtigt auch den Menopausenstatus der Frau; in der Studie wurden die HE4- und CA125- Werte von 53 Frauen in die Berech nung eingegeben und ein Score berechnet. Dieser Score dient zur Risikoberechnung des Vorliegens eines Karzinoms (EOC) von Frauen, die sich aufgrund einer unklaren Raumforderung im Becken vorstellten. Ergebnis: Der ROMA-Score zeigt eine höhere Sensitivität gegenüber der Aussagekraft der einzelnen Marker. Gerade in frühen Stadien zeigt sich die Stärke der Markerkombination. 94 % der Frauen mit Ovarialkrebs wurden korrekt klassifiziert (7).

5 Prämenopausal LR 76 HR 472 Pelvic Mass Postmenopausal LR 92 HR Risiokoabschätzung mit Hilfe des ROMA-Scores in einer prospektiven Studie: Daten einer prospektiven, verblindeten und multizentrischen Studie (8) von 472 Patientinnen, die sich beim Gynäkologen, Hausarzt, Internisten oder Allgemeinchirurgen mit einer Raumforderung im Becken vorstellten. HE4- und CA125-Werte wurden präoperativ bestimmt, der ROMA-Score berechnet und Patientinnen in Hoch- und Niedrigrisikogruppen eingeteilt. EOC 9 EOC 3 EOC 36 EOC Ergebnis: Alle prämenopausale Frauen mit EOC befinden sich in der HR-Gruppe. Es befanden sich darunter low malignant potential tumor: 19 andere gyn. Krebserkrankungen: 11 metastasierender Krebs: 2 andere Erkrankungen: 7 nicht EOC: 2 Pelvic Mass: Raumforderung im Becken LR: Low Risk/ geringes Risiko HR: High Risk / hohes Risiko EOC: epitheliales Ovarialkarzinom auch 3 Tumore in den frühen Stadien I und II. Bei postmenopausalen Frauen befinden sich lediglich 3 (Stadien I und II) von insgesamt 39 EOC in der LR-Gruppe. Sensitivität Spezitivität PPV NPV % EOC korrekt klassifiziert Prämeno- 1 % 74,2 % 17,8 % 98,3 % 1 % pausal Postmeno- 92,3 % 76 % 56,1 % 95,8 % 92,3 % pausal Total 93,8 % 74,9 % 38,1 % 97,3 % 93,8 % Berechnung von PPV und NPV: EOC + LMPT vs. benigne Erkrankung PPV: positive predictive Value / positiver Vorhersagewert NPV: negative predictive Value / negativer Vorhersagewert LMPT: low malignant potential tumor P.S. Die amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) hat mittlerweile diesen Score für o.g. Indikation zugelassen (September 211). Kommentar: Der Score alleine kann nicht zur Entscheidung einer Operation herangezogen werden. Eine unabhängige klinische und radiologische Einschätzung ist dazu immer notwendig. Die Sensitivität, Spezifität, NPV und PPV wurden errechnet. Dadurch ist es möglich, eine korrekte Klassifizierung der oben vorgestellten Studie zu berechnen. Ergebnis: Die Kombination beider Bio-Marker mit Hilfe des ROMA-Scores lässt eine Einteilung in Hoch- und Niedrigrisikogruppen zu. Dadurch ist es möglich das Risiko eines vorliegenden EOC mit hoher Sicherheit ein- bzw. auszuschließen. Der ROMA-Score kann zum Triagieren der Patientinnen einen wertvollen Beitrag leisten.

6 Ermittlung der ROMA-CutOffs mit Elecsys T HE 4 und Elecsys T CA125 II Prämenopausale Frauen Postmenopausale Frauen ROMA[%] 11,4 11,4 29,9 29,9 EOC-Risiko Niedrig Hoch Niedrig Hoch In einer retrospektiven Studie wurden die Blutproben von 384 Patientinnen mit unklarer Raumforderung im Becken mit Elecsys T HE4 und Elecsys T CA125 II gemessen. Die Werte wurden in den Rechenalgorithmus zur Ermittlung des ROMA Scores eingegeben und sowohl die prognostische Wahrscheinlichkeit als auch die Einteilung in Risikogruppen evaluiert. Die Tabelle zeigt die ROMA- Grenzwerte bei einer Spezifität von 75 % (9). 3. Wertigkeit von HE4 bei der Nachsorge Indications for Use 51(k) Number (if known): K72939 Device Name: HE4 EIA Indications for Use: The HE4 EIA is an enzyme immunometric assay for the quantitative determination of HE4 in human serum. The assay is to be used as an aid in monitoring recurrence or progressive disease in patients with epithelial ovarian cancer. Serial testing for patient HE4 assay values should be used in conjunction with other clinical methods used for monitoring ovarian cance HE4 ist in den USA als EIA-Test zum Monitoring für Patientinnen mit Ovarialkarzinom zugelassen. Er wird unterstützend zur Überwachung von Rezidiven und Krankheitsverlauf bei epithelialem Ovarialkarzinom verwendet (1). Änderung des Krankheitszustands pro sequenzielles Probenpaar HE4-Anstieg Progression Keine Progression 2 % 29 (58 %) % (84 %) 294 Gesamt Gesamt Verlaufskontrolle des Krankheitszustandes bei Patientinnen mit diagnostiziertem Ovarialkarzinom. Es wurden 375 sequenzielle Messungen mit mindestens 3 Blutentnahmen / Patientin durchgeführt und mit Elecsys HE4 gemessen. Ergebnisse: - 58 % der Patientinnen mit einer positiven Änderung über 2 % korrelierten mit einer Progression, während 84 % ohne signifikante Änderung (< 2 %) kein Fortschreiten der Erkrankung zeigten. - Die Gesamtübereinstimmung lag bei 8,5 % (9). 1) GEKID 21; 2) Salani R, Backes FJ, Copeland LJ (29) Expert Rev. Obstet. Gynecol. 4: ) Paulsen T. Int. J. Gynecol. Canc. 26, 16(S1): ) Montagnana M et al. J Clin Lab Anal, 29, 23: ) Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 29, 1, , Modified, with permission 6) Moore RG et al. Gynecol Oncol, 28, 18: 42-48; 7) Moore RG et al., 29, Gynecologic Oncology 112: ) Moore RG et al., Obstetrics and Gynecology 118 No.2 Part 1, August 211: ) Daten aus der Packungsbeilage von Elecsys HE4 1) Food & Drug Administration USA, 211

7 S Einstecktasche für Inlays Stanze

8 Roche Diagnostics Deutschland GmbH Sandhofer Straße Mannheim COBAS, ELECSYS und LIFE NEEDS ANSWERS sind Marken von Roche. 211 Roche Diagnostics. Alle Rechte vorbehalten ➀ Roche Diagnostics GmbH Engelhorngasse 3 A-121 Wien Österreich Roche Diagnostics (Schweiz) AG Industriestrasse 7 CH-6343 Rotkreuz