BEHANDLUNGSASSOZIIERT IM PRAXISTEST NEBENWIRKUNGEN KRANKHEITSFREI PRIMÄR PROGRESSION KARZINOM BEHANDLUNGSASSOZIIERT KLINISCHE STUDIEN

Transkript

1 PRIMÄRER ENDPUNKT MUTATION PROGNOSE PROGRESSION WIRKUNG ZEPTOR MULTIZENTRISCH NEOADJUVANT KARZINOM RÜCKFALL IM PRAXISTEST FOLLOW-UP ANZ KTIV SonderHEFT LEBEN REVIEW PHARMAFORSCHUNG PROSPEKTIV ENZ METASTASE KARZINOM BEHANDLUNGSASSOZIIERT NEBENWIRKUNGEN KLINISCHE STUDIEN ÜBERLEBENSVORTEIL RISIKOFAK IOMARKER ONKOLOGIE METASTASE ZYKLEN NOTHERAPIE STABILISIERT LOGIE KRANKHEITSFREI SUBGRUPPENANALYSE EINSCHLUSSKRITERIEN SIGNIFIKANT ADJUVANT HERAPIEREGIME D-3-NEBENWIRKUNG KREBSZELLE WIRKEINTRITT WIRKUNG MUTATION KARZINOM METASTASIERT FIRST-LINE-THERAPIE REFERENZSTANDARD METAANALYSE SUBGRUPPENANALYSE PROGRESSIONSFREIES ÜBERLEBENREZE PERORAL SIGNIFIKANT ONKOLOGIE REMISSION REFERENZSTANDARD LIP. DOXORUBICIN NAB-PACLITAXEL ERIBULIN EVEROLIMUS PERTUZUMAB T-DM1 STABILISIERUNG THERAPIEDAUER OUTCOME REFRAKTÄR LEBENSQUA GESAMTÜBERLEBEN FORTGESCHRITTEN TUMORLAST MUTATI FIRST-LINE-THERAPIE MONOTHER REMISSION REVIEW PROSPEKTIV KOMBINATIONSTHERAPIE PROGNOSE FORTGESCHRITTEN PROGNOSE INTRAV KRANKHEITSFREI PRIMÄR PROGRESSION KARZINOM BEHANDLUNGSASSOZIIERT PROGNOSE WIRKUNG MULTIZENTRISCH REFERENZSTANDARD ALLGEMEINZUSTAND REZEPTOR PROGRESSION SUBGRUPPENANALYSE BEHANDELBAR NEOADJUVANT KLINISCHE STUDIEN ASCO RISIKO ANSPRECHRATE CROSSOVER REZIDIV Mai:2013 ALLGEMEINZUSTAND Experten-Statement zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms Aktuelle Bewertung und Diskussion von fünf zugelassenen Substanzen: liposomales Doxorubicin (Myocet ), nab-paclitaxel (Abraxane ), Eribulin (Halaven ) und Everolimus (Afinitor ), Pertuzumab (Perjeta ) und Ausblick auf eine im Zulassungsprozess befindliche Substanz: Trastuzumab emtansin. Teilnehmer: Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic, Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch, OA Dr. Michael Hubalek, Priv.-Doz. DDr. Michael Knauer, OA Dr. Alois Lang, Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Priv.-Doz. Dr. Brigitte Mlineritsch, Prim. Univ.-Doz. Dr. Walter Neunteufel, Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru, Univ.-Prof. Dr. Christian Singer Unter der Patronanz: VorsitzENDE: Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant Präsident der ABCSG, Universitätsklinik für Chirurgie, CCC Wien Univ.-Prof. Dr. Günther Steger Universitätsklinik für Innere Medizin I, CCC Wien

2 EDITORIAL Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant Liebe Leserinnen und Leser! Die Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group freut sich, Ihnen ein Update zu vier bereits zugelassenen Substanzen und einen Ausblick auf zwei im Zulassungsprozess stehende zu geben, die in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms eine Rolle spielen (werden). So sehr wir begrüßen, dass auf diesem Gebiet so viel geforscht wird und laufend neue Ergebnisse kommen, so sehr erhöht es auf der anderen Seite das Bedürfnis nach Orientierung bezüglich der Einordnung der neuen Erkenntnisse. Dieses in einer Runde zu tun, die interdisziplinär zusammengesetzt ist und in der Spitäler mit unterschiedlichen Trägern aus ganz Österreich vertreten sind, ist eine notwendige, wichtige und spannende Aufgabe. Die Chance dieser Zusammensetzung ist, dass tatsächlich praxisrelevante Aspekte und unterschiedliche Erfahrungen bzw. Einstellungen zur Sprache kommen. Damit besteht eine größere Chance darauf, die wissenschaftlichen Ergebnisse in eine umsetzungsfreundliche Sprache zu übersetzen. Univ.-Prof. Dr. Günther Steger Worüber wir uns im Klaren sind, ist, dass diese Orientierung eine gewisse Reduktion der tatsächlichen Komplexität der Behandlung darstellt. Wir wissen, dass Sie in der Praxis ja nicht nur Subgruppen nach Rezeptorstatus, Histologie, Art bzw. Ort der Metastasierung mitbedenken, sondern auch Gesundheitszustand, Symptome, individuelle Charakteristika und die Erfahrungen in der Vorbehandlung der Patientin in Ihre Entscheidungen miteinbeziehen also sehr individuell vorgehen. Diese jeweils mitzudenkenden Faktoren haben wir in den folgenden Texten explizit nur dann thematisiert, wenn wir uns diese Frage (neu) gestellt haben. Wir hoffen, dass das vorliegende Experten-Statement Sie bei Ihrer Arbeit unterstützen kann! Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant Präsident der ABCSG, Universitätsklinik für Chirurgie, CCC Wien, MedUni Wien Univ.-Prof. Dr. Günther Steger Universitätsklinik für Innere Medizin I, CCC Wien, MedUni Wien Teilnehmer: Schriftliche Teilnahme: Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic, Universitätsklinik für Innere Medizin, MedUni Graz Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch, Universitätsklinik für Innere Medizin I, CCC Wien, MedUni Wien Priv.-Doz. DDr. Michael Michael Knauer, Brustgesundheitszentrum, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz OA Dr. Alois Lang, Innere Medizin, LKH Feldkirch Priv.-Doz. Dr. Brigitte Mlineritsch, III. Medizinische Universitätsklinik, PMU Salzburg Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru, Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, MedUni Graz Univ.-Prof. Dr. Christian Singer, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, CCC Wien, MedUni Wien OA Dr. Michael Hubalek, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck Prim. Univ.-Doz. Dr. Walter Neunteufel, Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, KH Dornbirn Liebe Leserin, lieber Leser! Aus Gründen der besseren Lesbarkeit verzichten wir auf das Binnen-I und auf die gesonderte weibliche und männliche Form. Coverfoto: Karl J. Kuba; Fotos: Archiv (2), privat (10)

3 Liposomales Doxorubicin (Myocet ) 3 Schutz vor Spätkomplikationen, das Herz betreffend Durch die Verlängerung des Überlebens im metastasierten Stadium wird es zunehmend wichtiger, Spätkomplikationen zu vermeiden. Hier ist liposomales Doxorubicin ein Thema, indem es hilft, konventionelle Anthrazykline zu sparen und damit das Herz zu schonen. Ein Problem dabei ist die begrenzte Datenlage zu vielen Fragen. Welche Frauen von einer Therapie mit liposomalem Doxorubicin profitieren? Hier sind sich die Experten einig, dass sich die Substanz im neoadjuvanten Setting bewährt hat. Ein wichtiges Einsatzgebiet sind HER2-positive Karzinome. Die Kombination von konventionellen Anthrazyklinen und Trastuzumab ist hier eine interessante Therapieoption, die jedoch mit einer hohen potenziellen Kardiotoxizität verbunden ist. Vor diesem Hintergrund ist der Einsatz von liposomal verkapseltem Doxorubicin vielversprechend. Steckbrief: Liposomales Doxorubicin... Dreierkombination. Dass sich liposomales Doxorubicin in ein Taxan-/ Trastuzumab-haltiges Regime integrieren lässt und diese Kombination bei tolerabler Toxizität zu guten Ansprechraten führt, weiß man aus einer Studie von Cortés und Mitarbeitern (SABCS 2004). In diese Phase-II-Studie wurden 54 HER2-positive Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen. Die Ansprechraten waren für dieses Patientinnenkollektiv sehr hoch mit einer Gesamtansprechrate von 92,6%. 27 von 54 Patientinnen hatten eine komplette Remission, 23 eine partielle, und bei vier Patientinnen konnte die Erkrankung stabilisiert werden. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 28,5 Monate. Die häufigste Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie, die bei zwölf Patientinnen auftrat. Es kam zu keinem Fall einer symptomatischen Kardiotoxizität und nur bei wenigen Patientinnen zu einem Abfall der LVEF. Insgesamt bezeichneten Cortés et al. die Therapie mit dieser Dreierkombination, insbesondere in Hinsicht auf die kardiale Verträglichkeit, als gut tolerabel bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit. Adjuvante Situation. Weiters wird liposomales Doxorubicin unabhängig vom HER2-Status in der adjuvanten Situation eingesetzt, wenn das Risiko der behandelten Frau für Herzprobleme besonders hoch ist. Das betrifft Frauen mit manifesten oder subklinischen Herzerkrankungen, mit einer Hypertonie, Diabetes oder nach einem Herzinfarkt. Wird es routinemäßig adjuvant eingesetzt? Nein, hier kann das Expertenpanel keine generelle Empfehlung abgeben: Für dieses Einsatzgebiet fehlt es an unterstützenden Daten.... in Kombination mit Cyclophosphamid wurde im Juli 2000 von der EMA für die Firstline-Behandlung von metastasiertem Brustkrebs zugelassen.... wird über einen Zeitraum von einer Stunde als intravenöse Infusion verabreicht.... hat als häufigste Nebenwirkungen Übelkeit/Erbrechen, Leukopenie, Neutropenie, Alopezie und Asthenie/Fatigue.... wird in der Praxis als herzschonender Kombinationspartner bei HER2-Positivität im neoadjuvanten Setting eingesetzt, bei vorbestehenden Herzproblemen der Brustkrebspatientin auch als adjuvante Therapie und als Monotherapie in der Palliation. Quelle: European Medicines Agency und Experten-Panel (Praxis) Die Frage, ob eine geringere Anzahl kardiologischer Spätkomplikationen den Einsatz von liposomalem Doxorubicin bestärken würde, wird in diesen Ausnahmefällen bejaht. Es gibt ein klares Votum dafür, dass vor allem bei jüngeren Patientinnen mit guter Langzeitprognose Spätkomplikationen, das Herz betreffend, bedacht werden. Liposomales Doxorubicin wird hier adjuvant eingesetzt, um Anthrazykline zu sparen. Aber auch dazu sind keine Studiendaten vorhanden. Einer der Experten formulierte: Wir müssen dazu die Studienergebnisse aus dem palliativen Setting transponieren. Palliative Situation. Ein weiteres Feld, für das gesicherte Daten fehlen, ist der Einsatz als Monotherapeutikum in der Palliation. Zugelassen ist liposomales Doxorubicin ja in Kombination mit Cyclophosphamid, tatsächlich eingesetzt wird es aber vorwiegend als Monotherapie, wie die Experten aus ihrer Praxis berichten. Und zwar meist in späterer Linie. Es ist ein Medikament, an das ich vor allem bei Patientinnen denke, die beispielsweise bereits acht Zyklen FEC in der Vorgeschichte aufweisen, konkretisiert ein Experte. Und die Linie betreffend: Liposomales Doxorubicin käme vor Best Supportive Care. Wobei in dieser Indikation vor allem eine Nebenwirkung von den Patientinnen wenig toleriert wird: die Alopezie, die praktisch immer auftritt. Für Patientinnen, die ja bereits einige Therapien und damit auch Nebenwirkungen erlebt haben, wäre dies oft intolerabel. Neun von zehn Patientinnen entscheiden sich eher für eine Therapiealternative mit einem Nebenwirkungsprofil, in dem Haarausfall nicht enthalten ist. <

4 Nab-Paclitaxel (Abraxane ) 4 Das derzeit wahrscheinlich beste Taxan Höhere Wirksamkeit, bessere Verträglichkeit und leichtere Anwendbarkeit: das sind die Vorteile der nab-technologie für die Therapie mit einem Taxan. Aber kein Licht ohne Schatten: Der Preis dieser Vorteile ist nicht unerheblich. Mit dem durch Nanotechnologie entwickelten nanoparticle albumin-bound (nab) -Paclitaxel steht eine lösungsvermittlerfreie Taxan-Formulierung für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zur Verfügung. Ohne die Lösungsvermittler, die bei den wasserunlöslichen Taxanen eingesetzt werden müssen, ist auch keine Prämedikation erforderlich. Das sorgt für ein wesentlich besseres Nebenwirkungsprofil. Zum anderen sollen die spezifischen Eigenschaften des Transportmoleküls Albumin dazu beitragen, dass das Taxan selektiv(er) im Tumor angereichert wird. Steckbrief: nab-paclitaxel... Indikation. Das ideale Patientenprofil für den Einsatz von nab-paclitaxel sind vorbehandelte Patientinnen in einem guten Allgemeinzustand. Eine Vorbehandlung mit Taxanen ist keine Kontraindikation für nab-paclitaxel, wie das Expertenpanel feststellte, sofern unter dieser keine Neurotoxizität auftrat bzw. zum aktuellen Zeitpunkt keine relevante Neurotoxizität mehr besteht. Auch bei Patientinnen, bei denen höhere Ansprechraten eine bessere Symptomenkontrolle ermöglichen würden, soll nab-paclitaxel in Erwägung gezogen werden. Ein Switch der Therapie von Paclitaxel auf nab-paclitaxel bei manifester Neurotoxizität wird vom Expertenpanel nicht empfohlen. Verträglichkeit. Ein besonderer Vorteil gegenüber konventionellen Taxanen ist die Möglichkeit der hohen Dosierung, ohne dabei mehr Nebenwirkungen zu induzieren. Hinsichtlich einer Nebenwirkung ist der Vorteil besonders augenfällig, bei der Neurotoxizität. Diese ist bei konventionellen Taxanen klinisch relevant, weil häufig dosislimitierend. Neuropathien unter nab-paclitaxel sind zwar auch keine Seltenheit, aber die Symptome bilden sich nach Absetzen der Therapie aufgrund einer linearen Pharmakokinetik des Medikaments schneller zurück. Langzeitschäden sind im Gegensatz zu konventionellen lösungsvermittlerhaltigem Paclitaxel nicht beschrieben worden. Eine Beobachtung, die dafür spricht, nab- Paclitaxel in einer möglichst frühen beispielsweise in der zweiten Behandlungslinie des palliativen Settings einzusetzen, ist die, dass dann auch wesentlich seltener Neurotoxizitäten auftreten bzw. durch... ist seit Jänner 2008 als Monotherapie für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bei erwachsenen Patienten zugelassen, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist.... wird über einen Zeitraum von einer halben Stunde als intravenöse Infusion verabreicht.... hat als häufigste Nebenwirkungen Alopezie, Neutro- und Leukopenie und eine sensorische Neuropathie.... wird in der Praxis ab der Zweitlinie eingesetzt, sowohl im drei- als auch im einwöchentlichen Schema. Ein Taxan in einer Vorlinie ist keine Kontraindikation, sofern dieses nicht Probleme hinsichtlich einer Neurotoxizität verursacht hat. Quelle: European Medicines Agency und Experten-Panel (Praxis) sonstige im metastasierten Brusktrebs zur Anwendung kommende Substanzen vorbestehen. Eine Kontraindikation stellt eine bestehende Neurotoxizität dar. Anwendung. Der größte Vorteil gegenüber konventionellen Taxanen wird von den TeilnehmerInnen des Expertenpanels in der Tatsache gesehen, dass keine Prämedikation mit Antihistaminika und Kortikosteroiden notwendig ist. Vor allem das Einsparen der Kortikoide und damit das seltenere Auslösen eines Cushing-Syndroms bei den Behandelten ist ein großer Vorteil. Einige TeilnehmerInnen des Expertenpanels schätzen auch den Vorteil der dreiwöchentlichen Verabreichung, während andere ein wöchentliches Schema bevorzugen. Insbesondere bei der Verwendung ab der Zweitlinie wird eher die wöchentliche Verabreichung favorisiert, da auch aufgrund der Vorbehandlungen hämatologische Toxizitäten eine größere Rolle spielen und so besser steuerbar sind. Kosten. Einen Nachteil diskutiert das Expertenpanel: die Kosten, mit denen man sich die Vorteile dieses Taxans erkauft. Ein wichtiger Faktor in dieser Diskussion ist, dass es hier oft um den Einsatz in einer späteren Linie geht. Anders würde der Fall liegen, gäbe es einen Biomarker, der ein Ansprechen auf das Medikament vorhersagt. Als Anwärter wird derzeit Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (SPARC) untersucht. Nach kleineren Untersuchungen wurde für verschiedene Tumore die Hypothese aufgestellt, dass eine Überexpression erstens ein negativer prognostischer Faktor wäre und dass zweitens nab-paclitaxel in diesem Fall besonders gut wirkt, da SPARC ein Albumin-bindendes Glykoprotein ist und es dadurch zu einer intratumoralen Akkumulation der Substanz kommen könnte. Die Rolle von SPARC ist insbesondere in Brustkrebs kontroversiell. Es liegt unter anderem am methodischen Nachweis von SPARC. Eine Evaluierung der Bedeutung von SPARC als prädiktivem Marker für das Ansprechen auf nab-paclitaxel beim Mammakarzinom ist in der Studie GeparSepto geplant. <

5 1 Eribulin (Halaven ) 5 Ein neues Chemotherapeutikum, das gebraucht wird Die letzten Jahre waren vor allem von der Einführung neuer sogenannter zielgerichteter Medikamente in der Onkologie geprägt. Eribulin, ein neues Chemotherapeutikum, ist damit nicht im Trend, aber eine notwendige Ergänzung in der Therapie, wie das Expertenpanel urteilte. Der Wirkstoff Eribulin gehört zur antineoplastischen Wirkstoffklasse der Halichondrine. Es handelt sich um ein vereinfachtes synthetisches Analogon von Halichondrin B, das als natürliches Produkt aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wird. Die Wirkung besteht in einem Tubulin-basierten antimitotischen Mechanismus, der schlussendlich zum apoptotischen Zelltod führt. Eribulin gehört damit zu einer anderen Klasse von Mikrotubulin-Inhibitoren als beispielsweise Taxane, zu denen keine Kreuzresistenz besteht. Steckbrief: Eribulin... Weitere Option. Ein neues Chemotherapeutikum, ist denn das zeitgemäß, wird das gebraucht? Die Antwort des Expertenpanels ist einstimmig: Ja. Eine weitere Linie der Chemotherapie, eine neue Substanz als Option zu haben, ist in der Praxis von Bedeutung. Bei der Frage, wie oft Eribulin in der Praxis eingesetzt wurde, zeigt sich entsprechend, dass es an allen Zentren, die durch Teilnehmer vertreten waren, eingesetzt wird. Größere Erfahrung mit der Eribulin- Therapie gibt es aber nur an einem Brustzentrum. Das Gros der Experten reiht sich in die Gruppe ein, die etwa fünf bis zehn Patientinnen in den letzten eineinhalb Jahren damit behandelt haben. Das Zentrum mit der größten Erfahrung hat in diesem Zeitraum etwa 20 Patientinnen behandelt, auch im Rahmen einer Studie. Frühere Linie? Der Grund dafür ist die Zulassung, die Eribulin für die Therapie ab der dritten Linie vorsieht. Wäre ein Einsatz in früherer Linie sinnvoll? Eine aktuelle Studie, die auf dem SABCS 2012 vorgestellt wurde, bringt dazu neue Erkenntnisse (NCT ) 1. In dieser Studie, an der Patientinnen teilnahmen, wurde Eribulin gegen Capecitabin geprüft in Erst-, Zweit- und Drittlinie. Die Ergebnisse zeigen keine statistisch signifikante Überlegenheit von Eribulin.... wurde von der EMA im März 2011 zugelassen als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach mindestens zwei Chemotherapien zur Behandlung einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die Vortherapien sollen ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet für den Patienten.... wird über eine Dauer von zwei bis fünf Minuten intravenös verabreicht.... hat als häufigste Nebenwirkungen Neutropenie, Müdigkeit/Asthenie, Übelkeit und periphere Neuropathie.... wird in der Praxis vorwiegend entsprechend der Zulassung ab der dritten Linie eingesetzt, wobei in individuellen Situationen durchaus auch bereits gute Erfahrungen in einer früheren Linie gemacht wurden. Das betrifft sowohl die Effektivität als auch eine Verringerung der Neurotoxizität. Quelle: European Medicines Agency und Experten-Panel (Praxis) Spezielle Subgruppen dieser Studie scheinen aber doch mehr von der Eribulin-Therapie zu profitieren: Das mediane Gesamtüberleben von Frauen mit HER2-negativem Brustkrebs betrug 15,9 Monate unter Eribulin, während es unter Capecitabin 13,5 Monate betrug. Auch bei Frauen mit triple-negativem Brustkrebs zeigte sich ein Vorteil. Das Gesamtüberleben bei dieser Patientinnengruppe betrug 14,4 Monate unter Eribulin, verglichen mit 9,4 Monaten unter Capecitabin. Aufgrund der nur begrenzten Therapieoptionen für diese Subgruppen könnte dies nach Ansicht des Studienautors eine Indikation für Eribulin in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms darstellen. Verträglichkeit. Unerwünschte Ereignisse in der Studie NCT standen im Einklang mit dem bekannten Profil beider Medikamente. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Eribulin und Capecitabin waren Neutropenie (54,2 vs. 15,9%), Hand-Fuß-Syndrom (0,2 vs. 45,1%), Alopezie (34,6 vs. 4,0%), Leukopenie (31,4 vs. 10,4%), Durchfall (14,3 vs. 28,8%) und Übelkeit (22,2 vs. 24,4%). Was die hämatologischen Nebenwirkungen betrifft, so war die Meinung des Expertenpanels, dass diese gut handhabbar sind. Ein in der Erfahrung der Experten häufigeres Problem stellen Polyneuropathien dar. Sie stellte auch in der Zulassungsstudie EMBRACE ein Problem dar als diejenige Nebenwirkung, die am häufigsten zum Therapieabbruch führte. Die Erklärung für die unterschiedliche Häufigkeit der Neuropathie sieht das Expertenpanel darin, dass mit zunehmender Zahl an Vorbehandlungen auch das Risiko der Neurotoxizität steigt. Ein früherer Einsatz reduziert entsprechend das Auftreten von Neuropathien. Empfehlung 2. Dieser frühere Einsatz kann aber keineswegs generell empfohlen werden, er bleibt derzeit auf individuelle Fälle beschränkt. Erst aktuell laufende Studien werden zeigen, ob Eribulin in früherer Linie generell oder bei Subgruppen eingesetzt werden sollte. < Diese Studie enthält Anwendungen die z.t. nicht zugelassen sind. 2 Diese Fälle entstammen der klinischen Praxis und entsprechen der Beschreibung des behandelnden Arztes. Der Einsatz von Eribulin in der angegebenen Form wird von Eisai nicht befürwortet. Für weitergehende Informationen zur Anwendung, Warnhinweisen und Nebenwirkungen siehe Fachinformation. 1+2

6 Everolimus (Afinitor ) 6 Zwischenstellung zwischen Hormon- und Chemotherapie Die Bedeutung für die Praxis wird vom Expertenpanel hoch eingeschätzt, weil mit Everolimus/Exemestan eine weitere Therapiemöglichkeit besteht, auch bei endokriner Resistenz eine Chemotherapie hinauszuschieben. Worauf man achten muss: auf die Aufklärung der Patientin über die Nebenwirkungen. Schon die Ergebnisse des Fragebogens vor dem Expertenpanel zeigte, dass Everolimus nicht nur eine hohe Bedeutung zugesprochen wird, sondern dass es auch einen entsprechenden Bedarf gibt. Alle Antwortenden hatten Erfahrung mit dieser doch relativ neuen Therapieoption, die meisten sogar größere. Indikation. Worin besteht nun der Bedarf? Er besteht darin, bei Frauen mit initial hormonsensiblem Mammakarzinom so lange wie möglich mit einer antihormonellen Therapie auszukommen und dadurch den Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie aufzuschieben. Ein Prinzip, das nicht zuletzt durch österreichische Studien mitentwickelt wurde und sich in internationalen Therapieempfehlungen zum metastasierten Brustkrebs niederschlägt. Mit der Zugabe des mtor-inhibitors Everolimus gelingt es, eine Resistenz auf Hormontherapie, wie sie im Verlauf der Erkrankung entsteht, zu durchbrechen. Diese Resistenz Steckbrief: Everolimus erhielt im Juli 2012 von der EMA die Zulassung für die Kombinationstherapie mit Exemestan in der Therapie des Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.... steht als täglich einzunehmende orale Medikation (Tablette) zur Verfügung.... verursacht als häufigste Nebenwirkungen Stomatitis, Infektionen, Hautausschlag, Müdigkeit, Durchfall und verminderten Appetit.... wird in der Praxis entsprechend der Zulassung eingesetzt als weitere Therapiemöglichkeit vor einer Chemotherapie. Viszerale Metastasen stellen keine Kontraindikation dar, erst eine visceral crisis erfordert ein Verlassen der Hormonstrategie. Worauf großer Wert gelegt wird, ist die Patientenaufklärung über die möglichen Nebenwirkungen und prophylaktische Maßnahmen. Quelle: European Medicines Agency und Experten-Panel (Praxis) wird über einen Signaltransduktionsweg vermittelt, der erst durch den vorhergehenden therapeutischen Hormonentzug aktiviert wird (PI3K/AKT/mTOR-Signalweg). Folglich stellt die Blockade von mtor einen vielversprechenden Behandlungsansatz dar. Die Grundlage für die Zulassung bildete die multizentrische Phase-III-Studie BOLE- RO-2 (Breast cancer trials of OraL EveROlimus-2). In dieser Studie wurden 724 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptorpositivem, fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, deren Erkrankung nach einer Therapie mit Letrozol oder Anastrozol rezidiviert oder progredient geworden war. Die Behandlung mit Everolimus plus Exemestan erzielte ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 7,8 Monaten gegenüber 3,2 Monaten mit Exemestan alleine (HR=0,45; p<0,0001). Eine zusätzlich von einem unabhängigen zentralen radiologischen Prüfungsausschuss durchgeführte Analyse ergab, dass Everolimus das PFS gegenüber Exemestan alleine von 4,1 auf 11,0 Monate steigerte (HR=0,38; p<0,0001). Spekulationen. Keine ausreichende Information (oder nur Phase-II-Daten) liegt derzeit zur Kombination von Everolimus mit anderen endokrinen Therapieoptionen vor. Tamoxifen plus Everolimus hat sich in einer randomisierten Phase-II- Studie (TAMRAD) als wirksam erwiesen, ein Vergleich mit Everolimus/Exemestan existiert jedoch nicht. Fulvestrant ist auch ein möglicher Kombinationspartner, der in einer Studie mit dem Kürzel PrECOG geprüft werden wird. Eine weitere Option, Letrozol, wird im Rahmen der BOLERO- Studienserie untersucht werden. Zu den Fragen, die in dieser Serie geprüft werden, gehört eine weitere, die das Expertenpanel in der Diskussion beschäftigte: der randomisierte Vergleich mit der in der Therapiesequenz typischen nächsten Option, Capecitabin (BOLERO-6). Dieser direkte Vergleich zu einer Chemotherapie ist vor allem in Hinblick auf die Nebenwirkungsrate beider Behandlungsoptionen relevant. Nebenwirkungsmanagement. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in BOLERO-2 (mit einer Inzidenz von über 30%) waren Stomatitis, Infektionen, Hautausschlag, Müdigkeit, Durchfall und verminderter Appetit. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 4 (mit einer Inzidenz von über 2%) waren Stomatitis, Infektionen, Hyperglykämie, Müdigkeit, Dyspnoe, Pneumonitis und Durchfall. Prinzipiell sind diese Nebenwirkungen beherrschbar, sind sich die Experten einig. Sie können zum einen durch prophylaktische Maßnahmen reduziert werden (wie die Stomatitis), zum anderen können sie aber lebensgefährlich werden (wie die nicht infektiöse Pneumonitis). Deshalb braucht der Einsatz von Everolimus hinsichtlich der Patientenaufklärung ähnlich intensive Gespräche wie ein Chemotherapeutikum. Not an easy drug so die Einschätzung der Experten. Ihr Tipp ist, besonders in Hinblick auf die Compliance, die Patientinnenaufklärung ernst zu nehmen. <

7 Pertuzumab (Perjeta )/Trastuzumab emtansin (T-DM1) 7 Der neue Standard Objektivität ist das erklärte Ziel dieser Experten. Das tut der Begeisterungsfähigkeit keinen Abbruch: Die Daten der CLEOPATRA-Studie sorgen dafür. Pertuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Dimerisierung (also Verbindung) des HER2-Rezeptors mit anderen Rezeptoren der HER-Familie verhindern soll. Pertuzumab ist damit ein sogenannter HER2- Dimerisierungshemmer (HDI). Das Besondere am Konzept ist, dass gleichzeitig mit der HER2-Blockade auch eine gewisse HER3- und EGFR-Blockade erfolgt. Zulassung. Pertuzumab ist von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA bereits im Juni 2012 zugelassen worden. In Europa ist sie erst nach dem Expertentreffen erfolgt, Anfang März 2013, aber die positive Beurteilung des beratenden Gremiums, des Committee for Medicinal Products for Human Use, lag bereits vor. Die Zulassung beruht auf den Resultaten der internationalen Phase-III-Studie CLEOPA- TRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab), an der 808 Patientinnen mit nicht vorbehandeltem (Ausnahme: Hormontherapie) HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs teilgenommen haben. SABCS Die aktuellsten Daten zu dieser Studie wurden auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium im Dezember 2012 vorgestellt. Sie zeigen, dass das Sterberisiko für Patientinnen, die Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel erhielten, um 34% verringert wurde, verglichen mit den Patientinnen unter Trastuzumab plus Chemotherapie (HR=0,66; p=0,0008). Aufgrund dieser Daten wurde Pertuzumab in dieser Kombination von der EMA zugelassen. Die positiven Effekte wurden für alle untersuchten Subgruppen bestätigt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei der Kombination mit Pertuzumab beobachtet wurden, waren Durchfall, Haarausfall, (febrile) Neutropenie, Magenverstimmung, Müdigkeit, Hautausschlag und periphere Neuropathie. Die Nebenwirkungen der Schweregrade 3/4 waren überschaubar, wobei ein Aspekt besonders hervorzuheben ist: Die Kardiotoxizität steigt gegenüber der Zweierkombination nicht an. Einsatz. Ist das der neue Standard?, diskutierten die Experten. Ja, unter der Einschränkung, dass die Therapieentscheidung immer auf individuelle Aspekte eingehen muss. Für die normale Patientin ist das der neue Therapiestandard. < Der Feind des Guten In den letzten Jahren wurden viele Substanzen entwickelt, die nur als Zusatz gegeben werden. Mit T-DM1 ist das anders, es ist ein Anstatt -Medikament. Das Prinzip eines Chemotherapeutikums, das durch Kopplung an einen Antikörper gezielt vorgeht, ist bestechend und funktioniert auch in der Praxis. Bisher jedoch nur im Bereich der Hämatoonkologie. Mit dem an Trastuzumab gekoppelten hochtoxischen Maytansin-Analog DM1 liegt nun erstmals ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für die Therapie des HER2-positiven metastasierenden Brustkrebs vor. Auf Klinikanforderung. T-DM1 wurde am 22. Februar 2013 von der amerikanischen Zulassungsbehörde nach einem Schnellverfahren zugelassen für die Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs, die zuvor mit Trastuzumab und einer Taxan-Chemotherapie behandelt wurden. Das innovative Mittel ist nach Swissmedic- Zulassung in der Schweiz, die im Herbst erwartet wird, über Klinikanfor derung erhältlich. ESMO. Die FDA-Zulassung von T-DM1 stützt sich auf die Resultate der Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977), einer internationalen randomisierten, offenen Phase-III-Studie zum Vergleich von T-DM1 mit Lapatinib und Capecitabin bei 991 Patientinnen mit HER2-positivem, vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs. Die Patientinnen, die T-DM1 erhielten, überlebten im Median 5,8 Monate länger als die der Standardbehandlung in dieser klinischen Situation (medianes Gesamtüberleben: 30,9 vs. 25,1 Monate). Die gute Verträglichkeit des Konjugats zeigt sich in der hohen Rate, in der die geplante Dosis verabreicht werden konnte (99,9%). Unter T-DM1 traten auch weniger Nebenwirkungen des Schweregrades 3 oder höher auf als unter Lapatinib/Capecitabin (43,1 vs. 59,2%). Einsatz. Über die Frage, ob T-DM1 der neue Standard in der Zweitlinientherapie des HER2-positiven metastasierenden Brustkrebs ist, waren sich die Experten schnell einig: Ja. Was die Erstlinientherapie betrifft, in der eine Studie namens MA- RIANNE T-DM1 prüft, so müsse man deren Ergebnisse abwarten. Was aber jetzt schon absehbar ist: Ein Erfolg würde für alle Patientinnen eine ganz neue Situation bedingen. Denn für die Zweitlinie nach T-DM1 wäre man im absolut datenfreien Raum. Die Lösung? Was gibt es Schöneres, als ein Expertenpapier unter der Patronanz der ABCSG mit diesem Schlusswort zu beenden: eine Studie. <

8 Erklärung möglicher Interessenkonflikte: Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz: keine. Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch, Universitätsklinik für Innere Medizin I, CCC Wien: Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Novartis und Roche, Forschungsförderungen von Novartis und Roche. Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Präsident der ABCSG, Universitätsklinik für Chirurgie, CCC Wien: Beraterhonorare von Novartis, Roche, Vortrags- oder Schulungshonorare von Eisai, Ratiopharm und Roche, Forschungsförderungen von Novartis und Roche. OA Dr. Michael Hubalek, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck: Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Novartis und Roche. Priv.-Doz. DDr. Michael Knauer, Brustgesundheitszentrum, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz: Vortrags- oder Schulungshonorare von Novartis und Roche. OA Dr. Alois Lang, Innere Medizin, LKH Feldkirch: Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Eisai, Novartis und Roche. Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck: Vortrags- oder Schulungshonorare von Roche, Eisai, Amgen. Priv.-Doz. Dr. Brigitte Mlineritsch, III. Medizinische Universitätsklinik, PMU Salzburg: Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Novartis, Ratiopharm und Roche. Prim. Univ.-Doz. Dr. Walter Neunteufel, Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, KH Dornbirn: keine. Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru, Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz: Beraterhonorare von Celgene, Eisai, Roche, Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Eisai, Novartis, Ratiopharm und Roche, Forschungsförderungen von Celgene, Novartis und Roche. Univ.-Prof. Dr. Christian Singer, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, CCC Wien: Vortrags- oder Schulungshonorare von Eisai und Ratiopharm, Forschungsförderung von Roche. Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Universitätsklinik für Innere Medizin I, CCC Wien: Vortrags- oder Schulungshonorare von Celgene, Eisai, Novartis und Ratiopharm, Forschungsförderung von Roche. Impressum: Verleger: Medizin Medien Austria GmbH DVR Nr.: Verlags- und Redaktions adresse: Grünberg straße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/ , Fax: DW , medizin-medien.at Unternehmensgegenstand: Herausgabe, Verlag, Druck und Vertrieb von Zeitungen und Zeitschriften sowie sonstigen periodischen Druckschriften Grundsätze und Ziele: Die krebs:hilfe! informiert Kliniker und niedergelassene Ärzte kompetent über neue Erkenntnisse aus der klinischen Forschung und den aktuellen State of the Art bei Diagnostik und Therapie von Krebspatienten. Geschäftsführung: Thomas Zembacher Beteiligung: Alleinige Gesellschafterin der Medizin Medien Austria GmbH ist die Süddeutscher Verlag Hüthig GmbH. Gesellschafter der Süddeutscher Verlag Hüthig GmbH sind die Süddeutscher Verlag GmbH mit 91,98%, Herr Holger Hüthig mit 7,02%, Frau Ruth Hüthig mit 0,45%, Frau Beatrice Hüthig mit 0,28% und Herr Sebastian Hüthig mit 0,28%. Projektverantwortung: Mag. Andrea Budin, Martina Osterbauer, Medical Writer: Dr. Birgit Beermann, Lektorat: Karl Heinz Javorsky Art Direction: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Bernadette Brandl, Johannes Spandl, Druck: Fried rich VDV, 4020 Linz. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit ausdrücklicher, schriftlicher Genehmigung von Medizin medien Austria GmbH. Die Fachkurzinformation finden Sie im Austria-Codex. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, ver arbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Mit freundlicher Unterstützung der Firmen Celgene, Eisai, Novartis, Ratiopharm und Roche. AT