Lebensstil-Umweltfaktoren-Gene: Vom Wesen der Epigenetik

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1 Lebensstil-Umweltfaktoren-Gene: Vom Wesen der Epigenetik Karl Heinimann, MD PhD Medizinische Genetik Universitätskinderspital beider Basel 14. Internationales Seminar DESO St. Gallen, 25. August 2011

2 Epigenetik in den Schlagzeilen

3 Genetik-Dimensionen Erde Zelle Land Chromosom Kanton/ Region Chrom.bande Stadt Gen Leute Basenpaare ACGT

4 Anzahl entschlüsselter Genome Entschlüsselung des Erbguts: Revolution des Wissens...

5 Das 1000 Dollar-Genom - und die 1000 Genome

6 Was macht ein Genetiker?

7 Der Organismus: Wechselspiel Genetik - Umwelt Epi- Genetik Umwelt Exogene Faktoren Phänotyp Karzinogene Tumorviren UV Zufall

8 Entstehung von Krebs: Wechselspiel Genetik-Umwelt Beispiele: Lungenkrebs Gebärmutterhalskrebs Hautkrebs Vererbung Keimbahn-Mutation Umwelt Karzinogene Tumorviren UV Beispiele: Erblicher Brustkrebs Erblicher Dickdarmkrebs

9 Entstehung von Dickdarmkrebs Normale Darmschleimhaut Adenom / Polyp Karzinom / Krebs Nature Reviews Cancer 10 (-20?) Jahre

10 Entstehung von Dickdarmkrebs Normal Adenom Karzinom 10 (-20) Jahre (?) N Engl J Med 361;125;2009 Anhäufung von Mutationen in Tumorsuppressor- und Onkogenen Krebs ist eine genetische Krankheit!

11 Analogie Gen Kochrezept Gen Kochrezept Gen Rezept Nukleotid/Basenpaare Zutaten Basenpaare / Nukleotide R A H M Zutaten Eiweiss / Protein Kuchen Eiweiss / Protein Gericht

12 Mutation Schreibfehler Gen Kochrezept Gen Rezept Mutation Nukleotid/Basenpaare Zutaten Basenpaare / Nukleotide R U H M Zutaten Kein Rahm Eiweiss / Protein Kuchen Eiweiss / Protein Gericht

13 Das zentrale Dogma der Molekularbiologie

14 Erkenntnisse vom Human Genome Project Ca. 1% der ca. 3 Mia Basenpaare kodieren für Proteine ca Gene Zum Vergleich: - Hefe: ~ Gene - Fliege: ~ Gene - Pflanzen: ~ Maus: ~ Trichomonas vaginalis: ca Gene Ca. 50% des Genoms bestehen aus repetitiven Elementen

15 Erkenntnisse vom Human Genome Project

16 Das zentrale Dogma der Molekularbiologie...wird komplexer

17 Epigenetik (epi: griech. auf, darauf ) The structural adaptation of chromosomal regions so as to register, signal or perpetuate altered [gene] activity states. Adrian Bird, Nature Vol.:447, 24 May 2007 Mechanismen und Konsequenzen vererbbarer Chromosomen- Modifikationen auf die Genfunktion, die nicht auf Veränderungen der DNA- Sequenz beruhen

18 Epigenetische Gen-Regulation 1 Terese Winslow, Spektrum der Wissenschaft ) Chromatin-Remodeling/Nukleosom-Positionierung 2) Histon(schwanz)-Modifikation 3) DNA-Methylierung 2 3

19 Epigenetik & Entwicklung durch Chromatin-remodellierende Komplexe Nature, Vol January 2010

20 Epigenetik & Entwicklung durch (De- und Re-) Methylierung

21 Inaktivierung des X-Chromosoms durch DNA-Methylierung Bei Frauen (XX) ist in jeder Zelle nur ein X-Chromosom aktiv. Das zweite X-Chromosom wird durch DNA-Methylierung inaktiviert (Dosiskompensation). Calico-Katze

22 Epigenetische Genregulation als Schutzmechanismus - Schutz vor hüpfenden Genen (Transposons) Terese Winslow, Spektrum der Wissenschaft 2010

23 Epigenetik & Ernährung (Neo-) Lamarckismus im 21. Jhdt... Marche de la nature : Im Laufe des Lebens erworbene Eigenschaften der Eltern können an die Nachkommen vererbt werden. (Vorläufer und eigtl. Antithese zu Darwins Evolutionstheorie (Mutation und Selektion)) Jean-Baptiste de Lamarck ( )

24 Epigenetik & Ernährung Ein Experiment - Leere Kreise: unmethylierte CpG-Region - Volle Kreise: methylierte CpG-Region - Auf dem a-allel ist das Agouti-Gen mutiert (keine Phäomelanin-Produktion) Mol. Cell. Biol. 23, (2003)

25 Lamarckismus im 21. Jhdt: Nahrung, Phänotyp und Epigenotyp Gabe von Methyl-Donoren (Folsäure, Vit. B12,...) 2 Wochen vor der Paarung Mol. Cell. Biol. 23, (2003)

26 Effekt von Methyl-Donoren in der Nahrung auf Phänotyp und Epigenotyp mehrheitlich gelbes Fell mehrheitlich braunes Fell Mol. Cell. Biol. 23, (2003)

27 Effekt von Folsäure/Vit.B12-Diät auf Phänotyp und Epigenotyp FAZIT: Methyl-Donor-Supplementation vor und während der Schwangerschaft kann den Phänotyp der Nachkommen durch Methylierung des Epigenoms ändern. Mol. Cell. Biol. 23, (2003)

28 Epigenetik & chronischer Stress Gestörte Zellerneuerung?

29 Epigenetik & chronischer Stress: Vielfältige Folgen denkbar

30 Genetik Epigenetik & Krebs: Von Mutationen und Epimutationen Epigenetik

31 Epigenetik & Krebs Epigenetische Biomarker

32 Epigenetik & Krebs: Neue Therapieansätze

33 Epigenetik & weitere Krankheiten

34 Wechselspiel Genotyp - Epigenotyp Altern Genotyp Epi- Genotyp Umwelt Phänotyp in Gesundheit und Krankheit Elterlicher Epigenotyp

35 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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